JPS6339875A - ピリミジン誘導体 - Google Patents
ピリミジン誘導体Info
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- JPS6339875A JPS6339875A JP61184484A JP18448486A JPS6339875A JP S6339875 A JPS6339875 A JP S6339875A JP 61184484 A JP61184484 A JP 61184484A JP 18448486 A JP18448486 A JP 18448486A JP S6339875 A JPS6339875 A JP S6339875A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- pyrazolyl
- pyrimidine
- formula
- imidazolyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野コ
この発明は抗潰瘍作用を有する新規なピリミジン誘導体
およびそれを含有する抗潰瘍剤に関ｒるものであり、医
療の分野で利用される。
およびそれを含有する抗潰瘍剤に関ｒるものであり、医
療の分野で利用される。
［従来の技術］
この発明のピリミジン誘導体に類似の化学構造を有する
化合物は例えば特公昭４２−１９５９３号公報に記載さ
れている。
化合物は例えば特公昭４２−１９５９３号公報に記載さ
れている。
［発明が解決しようとする問題点コ
上記の公報に記載きれているピリミジン誘導体は優れた
鎮痛作用を有するが、抗潰瘍作用については報告されて
いない。
鎮痛作用を有するが、抗潰瘍作用については報告されて
いない。
この発明の発明者らは、ピリミジン骨格に結合している
ピラゾリル基、イミダゾリル基あるいはトリアゾリル基
土に置換基がないと抗潰瘍作用の発現することを見出し
、この発明を完成した。
ピラゾリル基、イミダゾリル基あるいはトリアゾリル基
土に置換基がないと抗潰瘍作用の発現することを見出し
、この発明を完成した。
［問題点を解決するための手段］
この発明のピリミジン誘導体（１）は次の一般式で表わ
される。
される。
（式中、Ｒ１はピラゾリル基、イミダゾリル基またはト
リアゾリル基、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基、
Ｒ３はハロゲン原子、アミン基、低級アルコキシ基、ピ
ラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピペリ
ジル基またはアリールオキシ基、ＸおよびＹは一方がＮ
で他方がＣＨをそれぞれ意味する） Ｒ２の低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソプロピノ呟 イソブチル、ペンチルオ
キシル等が、Ｒ３のハロゲン原子としてはフルオル、ク
ロノ呟 ブロム、ヨード等が、低級アルコキシ基として
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が、アリ
ールオキジ基としてはフェノキシ、トリルオキン、キシ
リルオキシ、ナフトキシ等が例示される。
リアゾリル基、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基、
Ｒ３はハロゲン原子、アミン基、低級アルコキシ基、ピ
ラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピペリ
ジル基またはアリールオキシ基、ＸおよびＹは一方がＮ
で他方がＣＨをそれぞれ意味する） Ｒ２の低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソプロピノ呟 イソブチル、ペンチルオ
キシル等が、Ｒ３のハロゲン原子としてはフルオル、ク
ロノ呟 ブロム、ヨード等が、低級アルコキシ基として
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が、アリ
ールオキジ基としてはフェノキシ、トリルオキン、キシ
リルオキシ、ナフトキシ等が例示される。
ピリミジン誘導体（Ｉ）の塩類としては、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、ぎ酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機酸塩が例示される。
水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、ぎ酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機酸塩が例示される。
ピリミジン誘導体（Ｉ）は以下に示す方法によって製造
することができる。
することができる。
製法１：
（ＩＩ） （Ｉａ）製
法２： ｚ ｌ Ｒ１ （Ｉ１１＋ （Ｉ ｂ）製法３： ＲＩ Ｒ１ （ＩＶ） （Ｉｃ） 製法４： ＲＩ Ｒ１ （式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹはそれぞれ前と同じ意
味であり、Ｚ およびｚ２は酸残基、ＲはＲと同じ、Ｒ
ｂはハロゲン原子、Ｒｃは低級アルコキシ基またはアリ
ールオキン基、Ｒｄはアミン基、ピラゾリル基、イミダ
ゾリル基、トリアゾリル基またはピペリジル基をそれぞ
れ意味する） 上記の式中、Ｚ およびＺ２で示される酸残基としては
、クロル、ブロム等のハロゲン、トシルオキシ基等が例
示きれる。
法２： ｚ ｌ Ｒ１ （Ｉ１１＋ （Ｉ ｂ）製法３： ＲＩ Ｒ１ （ＩＶ） （Ｉｃ） 製法４： ＲＩ Ｒ１ （式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹはそれぞれ前と同じ意
味であり、Ｚ およびｚ２は酸残基、ＲはＲと同じ、Ｒ
ｂはハロゲン原子、Ｒｃは低級アルコキシ基またはアリ
ールオキン基、Ｒｄはアミン基、ピラゾリル基、イミダ
ゾリル基、トリアゾリル基またはピペリジル基をそれぞ
れ意味する） 上記の式中、Ｚ およびＺ２で示される酸残基としては
、クロル、ブロム等のハロゲン、トシルオキシ基等が例
示きれる。
上記の各製法について以下に説明する。
１抹ユニ
目的化合物（１ａ）およびその塩は化合物（ＩＩ）また
はその塩にピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾー
ルを作用させることにより製造される。
はその塩にピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾー
ルを作用させることにより製造される。
この製法は目的化合物（Ｉ）においてＲ１で示される基
と同じ基をＲ３として有する化合物を製造するのに適し
ており、したがって化合物（工１）またはその塩１モル
に対し、ビラシーツ呟イミダソールまたはｌ・リアゾー
ルを２モル使用するのが好ましい。
と同じ基をＲ３として有する化合物を製造するのに適し
ており、したがって化合物（工１）またはその塩１モル
に対し、ビラシーツ呟イミダソールまたはｌ・リアゾー
ルを２モル使用するのが好ましい。
この反応は通常、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
金属ナトリウム、金属カリウム、ｎ−ブチルリチウム等
の塩基の存在下、無水テトラヒドロフラン、無水エーテ
ル、無水しオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ピリジン等の溶媒中、冷却下ないし加温下に行なわれる
。
金属ナトリウム、金属カリウム、ｎ−ブチルリチウム等
の塩基の存在下、無水テトラヒドロフラン、無水エーテ
ル、無水しオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ピリジン等の溶媒中、冷却下ないし加温下に行なわれる
。
製送１：
目的化合物（１ｂ）およびその塩は、化合物（ＩＩＩ）
またはその塩にピラゾール、イミダゾールまたはトリア
ゾールを作用させることにより行なわれる。
またはその塩にピラゾール、イミダゾールまたはトリア
ゾールを作用させることにより行なわれる。
この製法は目的化合物り１）においてＲ３としてハロゲ
ン原子を有する化合物を製造するのに適しており、した
がってジハロゲノピリミジンを原料として用い、これと
等モルのピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール
を使用するのが好ましい。この反応は前記の製法１と実
質的に同様にして行なわれる。
ン原子を有する化合物を製造するのに適しており、した
がってジハロゲノピリミジンを原料として用い、これと
等モルのピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール
を使用するのが好ましい。この反応は前記の製法１と実
質的に同様にして行なわれる。
１逗ユニ
目的化合物（１ｃ）およびその塩類は化合物（１ｖ）ま
たはその塩に低級アルコールまたはアリールアルコール
を塩基の存在下に作用きせることにより行なわれる。
たはその塩に低級アルコールまたはアリールアルコール
を塩基の存在下に作用きせることにより行なわれる。
この反応は化合物（ＩＶ）またはその塩にアルカリ金属
アルコラードを作用きせることによっても行なわれる。
アルコラードを作用きせることによっても行なわれる。
この反応を塩基の存在下に行なう場合の塩基としては、
１．５−ジアザビシクロ［５，４，０１−５−ウンデセ
ン、１．５−ジアザビシクロ［３，４，０コー５−ノネ
ン等が例示される。この反応は、通常、溶媒中、室温な
いし加熱下に行なわれ、溶媒としてはベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、ピリジン等が例示きれるが、アルコール
類を溶媒として用いてもよい。
１．５−ジアザビシクロ［５，４，０１−５−ウンデセ
ン、１．５−ジアザビシクロ［３，４，０コー５−ノネ
ン等が例示される。この反応は、通常、溶媒中、室温な
いし加熱下に行なわれ、溶媒としてはベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、ピリジン等が例示きれるが、アルコール
類を溶媒として用いてもよい。
なお、目的化合物（Ｉｃ）およびその塩類は、前記の化
合物（ＩＩＩ）を原料として用い前記の製法２に次いで
この製法３を行なうことにより製造されるが、原料化合
物（ＩＩＩ ）を用いてこの製法３の反応を行ない、次
いでその反応生成物に１盲記の製法２の反応を行なって
も製造することかでさる。
合物（ＩＩＩ）を原料として用い前記の製法２に次いで
この製法３を行なうことにより製造されるが、原料化合
物（ＩＩＩ ）を用いてこの製法３の反応を行ない、次
いでその反応生成物に１盲記の製法２の反応を行なって
も製造することかでさる。
級因Ａ：
化合物（Ｉｄ）およびその塩は、化合物（１ｖ）または
その塩にアンモニア、ピラゾール、イミダシーツ呟トリ
アゾールまたはピペリジンを作用させることにより行な
われる。
その塩にアンモニア、ピラゾール、イミダシーツ呟トリ
アゾールまたはピペリジンを作用させることにより行な
われる。
この反応は無溶媒、加熱下で進行するが、溶媒中、塩基
の存在下、室温ないし刀口熱下に行なってもよい。
の存在下、室温ないし刀口熱下に行なってもよい。
この反応を溶媒中、塩基の存在下に行なう場合の溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール
、ピリジン、水等が例示され、また塩基としては水素化
ナト１ノウム、ナトリウムアミド等が例示される。なお
、アンモニアまたはアミン類を過剰に用いれば他の塩基
は必要でない。
しては、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール
、ピリジン、水等が例示され、また塩基としては水素化
ナト１ノウム、ナトリウムアミド等が例示される。なお
、アンモニアまたはアミン類を過剰に用いれば他の塩基
は必要でない。
上記の製法における原料化合物〈工１）〜（ＩＶ）の塩
としては、目的物（１）の塩と同様のものが例示され、
生成する目的物（１ａ）〜（１ｄ）は常法により反応混
合物から単離され、精製きれる。
としては、目的物（１）の塩と同様のものが例示され、
生成する目的物（１ａ）〜（１ｄ）は常法により反応混
合物から単離され、精製きれる。
この発明のピリミジン誘導体（１）およびその塩類は、
通常、経口又は非経口投与に適した常用の剤形で、１０
〜１０００ｍｇ／日の割合で投与される。
通常、経口又は非経口投与に適した常用の剤形で、１０
〜１０００ｍｇ／日の割合で投与される。
〔効果コ
この発明のピリミジン誘導体（Ｉ）およびその塩類は以
下の試験例からも明らかなように抗潰瘍作用を有し、医
薬として有用である。
下の試験例からも明らかなように抗潰瘍作用を有し、医
薬として有用である。
試験例１
試験方法：
雄性Ｓｐｒａｇｕａ−Ｄａｗｌａｙ系ラット（７週令、
２２０−２４０ｇ、一群３匹）を２４時間絶食後使用し
た。 ＨＣＩ・エタノール（６０％エタノールに１５０
ｍＭ ＨＣＩを含む）を１ ｍｌ／ｒａ＋−の容量で経
口投与する。１時間後にニーデル致死せしめ胃を摘出し
、２％ホルマリン液１０ｍ１を胃内に注入後、さらに同
液中に１０分間浸し、軽度に固定する。胃を欠場に沿っ
て切開し腺胃部に発生している個々の損傷の長さくｍｍ
＞を１０倍率解剖顕微鏡下にてぼす定し、１匹当りの損
傷の長さを合計した。試験化合物はＨＣＩ・エタノール
投与３０分前に経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ） ｕ、対照
群には溶媒（１％カルボキシメチルセルロース水溶液）
のみを投与した。試験結果を次の表１に示す。
２２０−２４０ｇ、一群３匹）を２４時間絶食後使用し
た。 ＨＣＩ・エタノール（６０％エタノールに１５０
ｍＭ ＨＣＩを含む）を１ ｍｌ／ｒａ＋−の容量で経
口投与する。１時間後にニーデル致死せしめ胃を摘出し
、２％ホルマリン液１０ｍ１を胃内に注入後、さらに同
液中に１０分間浸し、軽度に固定する。胃を欠場に沿っ
て切開し腺胃部に発生している個々の損傷の長さくｍｍ
＞を１０倍率解剖顕微鏡下にてぼす定し、１匹当りの損
傷の長さを合計した。試験化合物はＨＣＩ・エタノール
投与３０分前に経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ） ｕ、対照
群には溶媒（１％カルボキシメチルセルロース水溶液）
のみを投与した。試験結果を次の表１に示す。
表 １
試験例２
試験方法：
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌａｙ系ラット（体重２３
０〜２８０ｇ、一群５匹）を使用した。１５時間絶食後
、う／トをストレスケージに入れ、２２°Ｃの水槽内に
剣状突起の高さまで浸し、ストレス負荷した。
０〜２８０ｇ、一群５匹）を使用した。１５時間絶食後
、う／トをストレスケージに入れ、２２°Ｃの水槽内に
剣状突起の高さまで浸し、ストレス負荷した。
７時間後、水槽から引き上げ、エーテル致死せしめ、胃
を摘出し、ホルマリン処理後、腺胃部に発生している損
傷の面積（ｍｍ”）を測定し、−匹当りの損傷の総和を
損傷係数とした。被験薬物はストレス負荷の５分前に経
口投与した（３２ｍｇ／ ｋｇ ）。対照群には溶媒（
０，１％メチルセルロース水溶液）のみを投与した。結
果を次の表２に示す。
を摘出し、ホルマリン処理後、腺胃部に発生している損
傷の面積（ｍｍ”）を測定し、−匹当りの損傷の総和を
損傷係数とした。被験薬物はストレス負荷の５分前に経
口投与した（３２ｍｇ／ ｋｇ ）。対照群には溶媒（
０，１％メチルセルロース水溶液）のみを投与した。結
果を次の表２に示す。
表２
［実施例コ
以下、この発明を実施例により説明する。
夾凰勿ユ
４．６−ビス（１−ピラゾリル）ピリミジン：水素化す
）・リウム（６ｏｚ油性、１６０ｍｇ、予めｎ−ペンタ
ンで油を除く）を無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に
懸Ｍし、これに窒素気流中、水冷下にピラゾール（２７
２ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶かし
た溶液を加え、室温で水素ガスが発生しなくなり、液層
が均一になるまで攪拌する（約２０分）。
）・リウム（６ｏｚ油性、１６０ｍｇ、予めｎ−ペンタ
ンで油を除く）を無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に
懸Ｍし、これに窒素気流中、水冷下にピラゾール（２７
２ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶かし
た溶液を加え、室温で水素ガスが発生しなくなり、液層
が均一になるまで攪拌する（約２０分）。
この溶液に水冷下、４．６−ジクロロピリミジ’、−（
２９８ｍｇ＞を無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶
かした溶液を加え、室温で１２時間攪拌する。溶媒を減
圧留去した後、塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、この
溶液を飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄する。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をフラッンユ力
ラムクロマト（′ンリカゲル；クロロホルムーメタノー
ル−３０：１）で精製した後、ｎ−ヘキサンから再結晶
して、上点１３３〜１３３．５°Ｃの目的物の針状晶（
３３４ｍｇ）を得た。
２９８ｍｇ＞を無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶
かした溶液を加え、室温で１２時間攪拌する。溶媒を減
圧留去した後、塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、この
溶液を飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄する。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をフラッンユ力
ラムクロマト（′ンリカゲル；クロロホルムーメタノー
ル−３０：１）で精製した後、ｎ−ヘキサンから再結晶
して、上点１３３〜１３３．５°Ｃの目的物の針状晶（
３３４ｍｇ）を得た。
実施例２
４．６−ビス（１−イミダゾリル）ピリミジン：イミダ
ゾール（２７２ｍｇ）および４，６−ジクロロピリミジ
ン（２９８ｍｇ）を用い、実施例１と同様に処理し、イ
ソプロピルアルコールとメタノールの混液から再結晶し
て、融点２４３〜２４４’Ｃの目的物＜２９４ｍｇ）を
得た。
ゾール（２７２ｍｇ）および４，６−ジクロロピリミジ
ン（２９８ｍｇ）を用い、実施例１と同様に処理し、イ
ソプロピルアルコールとメタノールの混液から再結晶し
て、融点２４３〜２４４’Ｃの目的物＜２９４ｍｇ）を
得た。
犬五±１
２．４−ビス（１−ピラゾリル）ピリミジン：ピラゾー
ル（１３６ｍｇ）および２．４−ジクロロピリミジン（
１４９ｍｇ）を用い、実施例１と同様に処理し、ｎ−ヘ
キサンから再結晶して、融点１５２〜１５３°Ｃの目的
物（１７９ｍｇ）を得た。
ル（１３６ｍｇ）および２．４−ジクロロピリミジン（
１４９ｍｇ）を用い、実施例１と同様に処理し、ｎ−ヘ
キサンから再結晶して、融点１５２〜１５３°Ｃの目的
物（１７９ｍｇ）を得た。
衷皇勿１
２．４−ビス（１−イミダゾリル）ピリミジン：イミダ
ゾール（１３６ｍｇ）および２．４〜ジクロロピリミジ
ン（１４９ｍｇ）を用い、実施例１と同様に処理し、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、融点１３１〜
１３２＠Ｃの目的物（１６３ｍｇ）を得た。
ゾール（１３６ｍｇ）および２．４〜ジクロロピリミジ
ン（１４９ｍｇ）を用い、実施例１と同様に処理し、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、融点１３１〜
１３２＠Ｃの目的物（１６３ｍｇ）を得た。
衷及堡１
６−クロロ−４−（１−ピラゾリル）ピリミジン；水素
化すトリウム（６ｏｚ油性、８０ｍｇ、予めｎ−ペンタ
ンで油を除く）を無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に
懸濁し、これに窒素気流中、水冷下にピラゾール（１３
６ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし
た溶液を加え、室温で水素ガスが発生しなくなり、液層
が均一になるまで攪拌する（約２０分）。この溶液に水
冷下、４．６−ジクロロピリミジン（２９８ｍｇ ）を
無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かした溶液を加
え、室温で１２時間攪拌する。溶媒を減圧留去した後、
塩化メチレン（２０ｍ１ ）を加え、飽和食塩水で洗浄
する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残
留物をフラッシュカラムクロマト（シリカゲル；クロロ
ホルム−メタノール＝３０：１）で分離し、得られる結
晶をｎ−ヘキサンから再結晶して、融点１２８〜１２９
’Ｃの目的物（２９６ｍｇ ）を針状晶として得た。
化すトリウム（６ｏｚ油性、８０ｍｇ、予めｎ−ペンタ
ンで油を除く）を無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に
懸濁し、これに窒素気流中、水冷下にピラゾール（１３
６ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし
た溶液を加え、室温で水素ガスが発生しなくなり、液層
が均一になるまで攪拌する（約２０分）。この溶液に水
冷下、４．６−ジクロロピリミジン（２９８ｍｇ ）を
無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かした溶液を加
え、室温で１２時間攪拌する。溶媒を減圧留去した後、
塩化メチレン（２０ｍ１ ）を加え、飽和食塩水で洗浄
する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残
留物をフラッシュカラムクロマト（シリカゲル；クロロ
ホルム−メタノール＝３０：１）で分離し、得られる結
晶をｎ−ヘキサンから再結晶して、融点１２８〜１２９
’Ｃの目的物（２９６ｍｇ ）を針状晶として得た。
衷嵐竺亙
４−メトキシ−６−メチル−２−（１−ピラゾリル）ピ
リミジン： ピラゾール（６８ｍｇ）および２−クロロ−４−メトキ
シ−６−メチルピリミジン（１５９ｍｇ）を用い、実施
例５と同様に処理し、ｎ−ヘキサンから再結晶して、融
点５２．５〜５３°Ｃの目的物（１０３ｍｇ）を得た。
リミジン： ピラゾール（６８ｍｇ）および２−クロロ−４−メトキ
シ−６−メチルピリミジン（１５９ｍｇ）を用い、実施
例５と同様に処理し、ｎ−ヘキサンから再結晶して、融
点５２．５〜５３°Ｃの目的物（１０３ｍｇ）を得た。
実施例７
２−（１−イミダゾリル）−４−メトキシ−６−メテル
ビリミジン： イミダゾール（６８ｍｇ）および２−クロロ−４−メト
キシ−６−メチルピリミジン（１５９ｍｇ）を用い、実
施例５と同様に処理し、ｎ−ヘキサンから再結晶して、
融点５３〜５４°Ｃの目的物（９７ｍｇ）を得た。
ビリミジン： イミダゾール（６８ｍｇ）および２−クロロ−４−メト
キシ−６−メチルピリミジン（１５９ｍｇ）を用い、実
施例５と同様に処理し、ｎ−ヘキサンから再結晶して、
融点５３〜５４°Ｃの目的物（９７ｍｇ）を得た。
実施例８
４−メトキシ−６−メチル−２−（１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ピリミジン： １．２．４−トリアゾール（６９ｍｇ）および２−クロ
ロ−４＝メトキシ−６−メチルピリミジン（ｔｓ９＋ｎ
ｇ）を用い実施例５と同様に処理し、ｎ−ヘキサンから
再結晶して、融点１４２．５〜１４３°Ｃの目的物（９
２ｍｇ）を得た。
ゾール−１−イル）ピリミジン： １．２．４−トリアゾール（６９ｍｇ）および２−クロ
ロ−４＝メトキシ−６−メチルピリミジン（ｔｓ９＋ｎ
ｇ）を用い実施例５と同様に処理し、ｎ−ヘキサンから
再結晶して、融点１４２．５〜１４３°Ｃの目的物（９
２ｍｇ）を得た。
衷ｉ輿旦
２−メトキシ−６−メチル−４−＜１．２．４− トリ
アゾール−１−イル）ピリミジン： １．２．４−トリアゾール（６９ｍｇ）および４−クロ
ロ−２−メトキシ−６−メチルピリミジン（１５９ｍｇ
）を用い実施例５と同様に処理し、ｎ−ヘキサンから
再結晶して、融点９８〜９ｇ、５°Ｃの目的物（４３ｍ
ｇ）を得た。
アゾール−１−イル）ピリミジン： １．２．４−トリアゾール（６９ｍｇ）および４−クロ
ロ−２−メトキシ−６−メチルピリミジン（１５９ｍｇ
）を用い実施例５と同様に処理し、ｎ−ヘキサンから
再結晶して、融点９８〜９ｇ、５°Ｃの目的物（４３ｍ
ｇ）を得た。
実施例１０
４−エトキシ−２−（１−イミダゾリル）−６−メチル
ピリミジン： イミダゾール（６８ｍｇ）および２−クロロ−４−エト
キシ−６−メチルピリミジン（１７３ｍｇ）を用い、実
施例５と同様に処理し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混
液から再結晶して、融点１１５．５〜１１６°Ｃの目的
物（１０３ｎｇ）を得た。
ピリミジン： イミダゾール（６８ｍｇ）および２−クロロ−４−エト
キシ−６−メチルピリミジン（１７３ｍｇ）を用い、実
施例５と同様に処理し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混
液から再結晶して、融点１１５．５〜１１６°Ｃの目的
物（１０３ｎｇ）を得た。
実施例１１
４−エトキシ−６−メチル−２−（１−ピラゾリル）ピ
リミジン： ピラゾール（６８ｍｇ ）および２−クロロ−４−エト
キシ−６−メチルピリミジン（Ｌ７３ｒｎｇ ）を用い
、実施例５と同様に処理して、油状の目的物（１１０ｍ
ｇ）を得た。
リミジン： ピラゾール（６８ｍｇ ）および２−クロロ−４−エト
キシ−６−メチルピリミジン（Ｌ７３ｒｎｇ ）を用い
、実施例５と同様に処理して、油状の目的物（１１０ｍ
ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＣＤ ＣＩ ３＞
１．４０（３Ｈ，ｔ、Ｃ７）、 ２．４０（３Ｈ，ｓ）
、 ４．５０（２Ｈ，ｑ、Ｊニア） 。
、 ４．５０（２Ｈ，ｑ、Ｊニア） 。
６、３−６．６（２）１． ｍ）、 ７．８１（ＩＨ，
ｂｓ）、 ８．２８（ｂｄ、 Ｊ＝３）衷】超Ｒ１ｌ主 ６−クロロ−４−（１−イミダゾリル）ピリミジン：イ
ミダゾール（１３６ｍｇ）および４，６−ジクロロピリ
ミジン（２９８ｍｇ ）を用い、実施例５と同様に処理
し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液から再結晶して
、融点１３１．５〜１３２°Ｃの目的物（２８３ｍｇ）
を得た。
ｂｓ）、 ８．２８（ｂｄ、 Ｊ＝３）衷】超Ｒ１ｌ主 ６−クロロ−４−（１−イミダゾリル）ピリミジン：イ
ミダゾール（１３６ｍｇ）および４，６−ジクロロピリ
ミジン（２９８ｍｇ ）を用い、実施例５と同様に処理
し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液から再結晶して
、融点１３１．５〜１３２°Ｃの目的物（２８３ｍｇ）
を得た。
東裏蚤上１
２−クロロ−４−（１−イミダゾリル）ピリミジン：イ
ミダゾール（６８０ｍｇ）および２．４−ジクロロピリ
ミジン（６８０ｍｇ）を用い、実施例５と同様に処理し
、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液から再結晶して、
融点１２７．５〜１２８°Ｃの目的物（３４０ｍｇ）を
得た。
ミダゾール（６８０ｍｇ）および２．４−ジクロロピリ
ミジン（６８０ｍｇ）を用い、実施例５と同様に処理し
、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液から再結晶して、
融点１２７．５〜１２８°Ｃの目的物（３４０ｍｇ）を
得た。
衷五±１１
４−クロロ−２−（１−イミダゾリル）ビ１）ミジン：
イミダゾール（６８０ｍｇ）および２．４−ジクロロピ
リミジン（１５００ｍｇ）を用い、実施例５と同様に処
理し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液から再結晶し
て、融点１３８〜１３９°Ｃの目的物（４ｏｔｍｇ）を
得た。
イミダゾール（６８０ｍｇ）および２．４−ジクロロピ
リミジン（１５００ｍｇ）を用い、実施例５と同様に処
理し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液から再結晶し
て、融点１３８〜１３９°Ｃの目的物（４ｏｔｍｇ）を
得た。
実施例１５
６−メドキシー４−（１−ピラゾリル）ピリミジン：６
−クロロ−４−（１−ピラゾリル）ピリミジン（１８０
ｍｇ）をメータノール（２ｍｌ）に溶かした溶液を、ナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液（無水メタノール
（３ｍｌ）中に金属ナトリウム（２３ｍｇ）を加えて調
製）に加え、窒素気流中、室温で一夜攪拌する。溶媒を
留去し、残留物を塩化メチレン（２０ｍ１ ）に溶かし
、飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をフランシュカ
ラムクロマト（シリカゲル；クロロホルム）で精製した
後、ｎ−ヘキサンから再結晶して、融点１０８゜５〜１
０９°Ｃの目的物の板状晶（１３２ｍｇ）を得た。
−クロロ−４−（１−ピラゾリル）ピリミジン（１８０
ｍｇ）をメータノール（２ｍｌ）に溶かした溶液を、ナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液（無水メタノール
（３ｍｌ）中に金属ナトリウム（２３ｍｇ）を加えて調
製）に加え、窒素気流中、室温で一夜攪拌する。溶媒を
留去し、残留物を塩化メチレン（２０ｍ１ ）に溶かし
、飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をフランシュカ
ラムクロマト（シリカゲル；クロロホルム）で精製した
後、ｎ−ヘキサンから再結晶して、融点１０８゜５〜１
０９°Ｃの目的物の板状晶（１３２ｍｇ）を得た。
夫廠輿１旦
４−（１−イミダゾリル）−６−メドキシビリミジンコ
６−クロロー４−（１−ピラゾリル）ピリミジンの代わ
りに６−クロロ−４−（１−イミダゾリル）ピリミジン
（１８０ｍｇ）を用い、実施例１５と同様に処理し、ｎ
−ヘキサンと酢酸エチルとの混液から再結晶して、融点
１０８〜１０ｇ、 ５°Ｃの目的物（１３６＋ｍｇ）を
得た。
６−クロロー４−（１−ピラゾリル）ピリミジンの代わ
りに６−クロロ−４−（１−イミダゾリル）ピリミジン
（１８０ｍｇ）を用い、実施例１５と同様に処理し、ｎ
−ヘキサンと酢酸エチルとの混液から再結晶して、融点
１０８〜１０ｇ、 ５°Ｃの目的物（１３６＋ｍｇ）を
得た。
実施例１７
ローイソプロポキシー４−（１−ピラゾリル）ピリミジ
ン：６−クロロ−４−（１−ピラゾリル）ピリミジン（
１８０ｍｇ）、無水イソプロピルアルコール（３ｍｌ）
および金属ナトリウム（２３ｍｇ）を用い、実施例１５
と同様に処理して、油状の目的物（１２７ｍｇ）を得た
。
ン：６−クロロ−４−（１−ピラゾリル）ピリミジン（
１８０ｍｇ）、無水イソプロピルアルコール（３ｍｌ）
および金属ナトリウム（２３ｍｇ）を用い、実施例１５
と同様に処理して、油状の目的物（１２７ｍｇ）を得た
。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
１、３２（３８，ｓ）、 １．４３（３）１． ｓ）、
５．４０（１）１．５ｅｐｔ、 、 Ｊ＝６）。
５．４０（１）１．５ｅｐｔ、 、 Ｊ＝６）。
６、３〜６．６（ＩＬ ｍ）、 ７．２０（ＩＨ，ｓ）
、 ７．７３（ＩＨ，ｂｓ）。
、 ７．７３（ＩＨ，ｂｓ）。
８．５１（ＩＨ，ｂｄＪ＝３＞、８．５５（ＬＨ，ｓ）
夾五輿ユ１ ２−（１−イミダゾリル）−４−メトキシピリミジン＝
６−クロロ−４−（１−ピラゾリル）ピリミジンの代わ
りに４−クロロ−２−（１−イミダゾリル）ピリミジン
（１８０ｍｇ ）を用い、実施例１５と同様に処理し、
ｎ−・＼キサンと酢酸エチルとの混液から再結晶して、
融点７８〜７９°Ｃの目的物（１３４ｍｇ）を得た。
夾五輿ユ１ ２−（１−イミダゾリル）−４−メトキシピリミジン＝
６−クロロ−４−（１−ピラゾリル）ピリミジンの代わ
りに４−クロロ−２−（１−イミダゾリル）ピリミジン
（１８０ｍｇ ）を用い、実施例１５と同様に処理し、
ｎ−・＼キサンと酢酸エチルとの混液から再結晶して、
融点７８〜７９°Ｃの目的物（１３４ｍｇ）を得た。
火履±１上
６−ピベリジノー４−（１−ピラゾリル）ピリミジン：
６−クロロ−４−（１−ピラゾリル）ピリミジン（１８
０ｍｇ）とピペリジン（２，５ｍ１）を封管中、１４０
°Ｃ（浴温）で３０時間加熱する。これに塩化メチレン
を加え、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を留去する。残渣をカラムクロマト（アルミナ：ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル−８：１）で精製して、油状の目
的物（２１８ｍｇ）を得た。
６−クロロ−４−（１−ピラゾリル）ピリミジン（１８
０ｍｇ）とピペリジン（２，５ｍ１）を封管中、１４０
°Ｃ（浴温）で３０時間加熱する。これに塩化メチレン
を加え、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を留去する。残渣をカラムクロマト（アルミナ：ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル−８：１）で精製して、油状の目
的物（２１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
１．５９（６）１．ｂｓ）、３．６３（４１，ｂｓ）、
６．２〜６．５（ＩＨ，ｍ）。
６．２〜６．５（ＩＨ，ｍ）。
７、０２（ＩＨ，ｓ）、 ７．６７（ＬＨ，ｂｓ）、
８．３８（ＩＨ，ｓ）。
８．３８（ＩＨ，ｓ）。
８、４９（ＩＨ，ｂｄ、 Ｊ＝３ ＞
Ｘ産輿１ユ
６−アミノ−４−（１−ピラゾリル）ピリミジン：６−
クロロ−４−（１−ピラゾリル）ピリミジン（１８０ｍ
ｇ）と濃アンモニア水を封管中、１４０°Ｃ（浴温）で
３０時間力０熱した後、結晶を濾取し、メタノールから
再結晶して、融点２３６．５〜２３７°Ｃの目的物の鱗
片状晶（１４８ｍ ｇ ）を得た。
クロロ−４−（１−ピラゾリル）ピリミジン（１８０ｍ
ｇ）と濃アンモニア水を封管中、１４０°Ｃ（浴温）で
３０時間力０熱した後、結晶を濾取し、メタノールから
再結晶して、融点２３６．５〜２３７°Ｃの目的物の鱗
片状晶（１４８ｍ ｇ ）を得た。
実施例２１
６−フニノキシー４−（１−ピラゾリル）ピリミジン＝
６−クロロ−４−（１−ピラゾリル）ピリミジン（１８
０ｍｇ）、フェノール（１７５ｍｇ）および１．８−ジ
アザビシクロ［５，４，Ｏコー７−ウンデセン（Ｄ Ｂ
Ｕ 、 １５２ｍｇ）をベンゼン（１０ｍｌ）に溶か
し、７時間還流する。反応液を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去する。残渣をカラムクロ
マト（アルミナ；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−２＝１）
で精製した後、ｎ−ヘキサンから再結晶して、融点９２
．５〜９３．５°Ｃの目的物の針状晶（１７５ｍｇ）を
得た。
６−クロロ−４−（１−ピラゾリル）ピリミジン（１８
０ｍｇ）、フェノール（１７５ｍｇ）および１．８−ジ
アザビシクロ［５，４，Ｏコー７−ウンデセン（Ｄ Ｂ
Ｕ 、 １５２ｍｇ）をベンゼン（１０ｍｌ）に溶か
し、７時間還流する。反応液を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去する。残渣をカラムクロ
マト（アルミナ；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−２＝１）
で精製した後、ｎ−ヘキサンから再結晶して、融点９２
．５〜９３．５°Ｃの目的物の針状晶（１７５ｍｇ）を
得た。
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はピラゾリル基、イミダゾリル基または
トリアゾリル基、Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル
基、Ｒ＾３はハロゲン原子、アミノ基、低級アルコキシ
基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、
ピペリジル基またはアリールオキシ基、ＸおよびＹは一
方がＮで他方がＣＨをそれぞれ意味する） で示される化合物およびその塩類。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はピラゾリル基、イミダゾリル基または
トリアゾリル基、Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル
基、Ｒ＾３はハロゲン原子、アミノ基、低級アルコキシ
基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、
ピペリジル基またはアリールオキシ基、ＸおよびＹは一
方がＮで他方がＣＨをそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類を含有することを特徴
とする抗潰瘍剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61184484A JPS6339875A (ja) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | ピリミジン誘導体 |
| EP87306868A EP0257850B1 (en) | 1986-08-05 | 1987-08-03 | Pyrimidine derivatives |
| DE87306868T DE3788385T2 (de) | 1986-08-05 | 1987-08-03 | Pyrimidin-Derivate. |
| US07/082,056 US4849424A (en) | 1986-08-05 | 1987-08-05 | Pyrimidine derivatives |
| CA000543812A CA1291757C (en) | 1986-08-05 | 1987-08-05 | Pyrimidine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61184484A JPS6339875A (ja) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | ピリミジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6339875A true JPS6339875A (ja) | 1988-02-20 |
| JPH0524917B2 JPH0524917B2 (ja) | 1993-04-09 |
Family
ID=16153982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61184484A Granted JPS6339875A (ja) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | ピリミジン誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4849424A (ja) |
| EP (1) | EP0257850B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6339875A (ja) |
| CA (1) | CA1291757C (ja) |
| DE (1) | DE3788385T2 (ja) |
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