JPS6340196B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、デオキシストレプタミンから誘導さ
れる新規なアミノグリコシド及びその塩、これら
の製造法及びそれからなる抗菌剤に関する。 本発明の目的は、次の一般式 （ここで置換基R1及びR2は水素原子又はヒド
ロキシル基を表わし、そしてこれらの置換基の少
なくとも１個はヒドロキシ基ではない） に相当することを特徴とする、デオキシストレプ
タミンから誘導される新規なアミノグリコシド並
びにこれらの無機又は有機酸付加塩である。 上記の式において、記号（Ｓ）は、有機成分の
立体配置を表示するものである〔R.S.Cahn、C.
K.Ingold、V.Prelog著「Experientia」Vol.12、
p.81−94（1956）を参照〕。 塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、りん酸塩、酢酸塩、ぎ酸塩、安息香
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、
酒石酸塩、くえん酸塩、しゆう酸塩、ベンジル酸
塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸、アルカ
ンスルホン酸塩又はアリールスルホン酸塩であつ
てよい。 さらに詳しくは、本発明の目的は、 Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−リボヘキソピラノシル（１→
４）〕−Ｏ〔３−メチルアミノ−３，４，６−トリ
デオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１
→６）〕−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−１−オキソ）ブチル−２−デオキシ−Ｄ−スト
レプタミン及びその硫酸塩、 Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，４，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１→
４）〕−Ｏ−〔３−メチルアミノ−３，４，６−ト
リデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル
（１→６）−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキ
シ−１−オキソ）ブチル−２−デオキシ−Ｄ−ス
トレプタミン及びその硫酸塩、 Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，４，６−テ
トラデオキシ−α，Ｄ−エリトロヘキソピラノシ
ル（１→４）〕−Ｏ−〔３−メチルアミノ−３，４，
６−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノ
シル（１→６）〕−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−１−オキソ）ブチル−２−デオキシ−
Ｄ−ストレプタミン及びその硫酸塩 である。 また、本発明は、前記の式の化合物及びその
塩の製造法を目的とする。 この方法は、次式 （ここで置換基R′1及びR′2は水素原子又はベン
ゾキシ基を表わし、そしてこれらの置換基の少な
くとも１個はベンゾキシ基ではない） の化合物と次式 の化合物をアルカリ性薬剤の存在下で反応させて
次式及び′ のα−アノマーとβ−アノマーとの混合物を得、
この混合物から式の化合物を単離し、有機溶媒
中のアルカリ性媒質により加水分解して次式 の化合物を得、式の化合物を触媒の存在下に水
素で処理して次式 （ここで置換基R1及びR2は既に示した意味を
有する） の化合物を得、式の化合物をアルカリ性媒質中
で加水分解して式の所望化合物を得、所望なら
ばこの化合物を無機又は有機酸の作用により塩形
成して所望の塩を形成させることを特徴とする。 上記の製造法を実施する好ましい方法において
は、操作は下記のように行なわれる。 式の化合物と式の化合物とを反応させるの
に用いられるアルカリ性薬剤は、好ましくはジイ
ソプロピルエチルアミンであるが、トリエチルア
ミンのような他の第三塩基もテトラエチルアンモ
ニウムのようなテトラ低級アルキル第四アンモニ
ウムの存在下で用いることができる。 この反応は有機溶媒中で行なわれる。この溶媒
は好ましくは塩化メチレンであるが、ジクロルエ
タン又はジメチルホルムアミドを用いることもで
きる。 式及び′に従う化合物の分離は、通常の方
法により達することができる。シリカでのクロマ
トグラフイーを用いるのが有益であるが、アルミ
ナ、セルロース又はけい酸マグネシウムでのクロ
マトグラフイーも同様に用いることができ、或い
は分別結晶又はいわゆる向流分離法でさえも用い
ることができる。このような分離を行なうために
は、各種の純粋な又は水性の有機溶媒又はその混
合物が用いられる。 式の化合物を加水分解するのに用いられるア
ルカリ性薬剤は好ましくは水酸化ナトリウムであ
るが、カリウム、リチウム又はバリウムの水酸化
物を用いることもできる。有機溶媒は、エタノー
ル又はメタノールのようなアルコールと塩化メチ
レン又はジメチルホルムアミドとの混合物よりな
るのが有益である。 式の化合物に作用させるために作られる水添
分解剤は、好ましくは触媒としてのパラジウムの
存在下での水素である。しかし、その他の触媒、
例えばラネーニツケル、パラジウム塩又は白金誘
導体を用いることもできる。反応をもたらすのに
用いられる溶媒は、好ましくは水性酸溶媒、例え
ば酢酸又はプロピオン酸と水との混合物である。 反応を行なうのに好ましい条件下で式の化合
物を加水分解するのに用いられるアルカリ性薬剤
は、水酸化カリウムであるが、しかし水酸化ナト
リウムを同様に用いることができる。 式の化合物の塩形成は、通常の方法によつて
式の化合物の５個のアミン官能基を完全に又は
部分的に中和することによつて達することができ
る。 これは、これらの化合物に、例えば塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石
酸、くえん酸、しゆう酸、ベンジル酸、グリオキ
シル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸及
びアリールスルホン酸のような酸を作用させるこ
とによつて得ることができる。この塩形成は好ま
しくは水、エチルエーテル、メタノール又はアセ
トンのような溶媒又は溶媒混合物中で行なわれ
る。 なお、式に従う化合物の環の１位置にある炭
素原子の置換基を結合している波線は、これらの
置換基が環のα又はβ位置にあり得ることを示
す。したがつて、この化合物は、α−アノマー又
はβ−アノマーの形で又はこれらのアノマーの混
合物の形で存在する。 式の生成物並びにその酸付加塩は、一方では
ぶどう球菌群及び連鎖球菌群、特にペニシリン耐
性ぶどう球菌群のようなグラム陽性細菌に対し
て、他方ではグラム陰性細菌、特に大腸菌群細菌
に対して非常に有益な抗生物質活性を持つてい
る。 これらの性質は、式の生成物並びにその治療
学的に許容できる塩類を特にぶどう球菌性感染
症、例えばぶどう球菌性敗血症、悪性顔面ぶどう
球菌性感染症、ぶどう球菌性皮膚感染症、化膿性
皮膚炎、腐敗性及び化膿性潰瘍、炭疽、蜂〓織
炎、丹毒、急性のインフルエンザ初期又は後期ぶ
どう球菌性感染症、気管支肺炎、肺化膿、そして
結腸のバシラス菌感染症の処置に医薬として使用
するのを好適ならしめる。 式の化合物は、また、クレブシエラ属
（Klebsiella）、プソイドモナス属
（Pseudomonas）及びエンテロバクテリア
（Enterobacteria）による感染症の治療に用いる
ことができる。 したがつて、本発明は、薬剤として、特に抗生
物質薬剤としての式の化合物並びにその製薬学
的に許容できる塩を目的とする。 さらに詳しくは、本発明は、薬剤、特に抗生物
質薬剤としての下記の例に記載の化合物を目的と
する。 しかして、本発明は、上記の薬剤の少なくとも
１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及
ぶ。 これらの製薬組成物は、経口的に、直腸的に又
は非経口的に、或いは皮膚や粘膜への局所的適用
のように局所的経路で投与することができる。 これらの製薬組成物は、固体又は液体であつて
よく、人の医薬に一般に使用されている製薬形
態、例えば錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカプセル、
顆粒、坐薬、注射用調合剤、軟膏、クリーム及び
ゲルとして提供できる。それらは通常の方法で製
造される。活性成分は、これらの製薬組成物に一
般に使用されている補助剤、例えばタルク、アラ
ビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マ
グネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒ
クル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン
誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化
剤及び（又は）保存剤中に配合することができ
る。 薬用量は、特に投与方法、治療疾患及び患者に
よつて変る。 例えば、成人の男性ではそれは例２の化合物に
ついて非経口的投与で１日当り100mg〜１ｇの間
であつてよい。 また、本発明は、新規な工業用化合物としての
下記の化合物、即ち （ここで置換基R′1及びR′2は既に示した意味を
有する） の化合物、 次式 （ここで置換基R′1及びR′2は既に示した意味を
有する） の化合物、並びに 次式 （ここで置換基R1及びR2は既に示した意味を
有する） の化合物 の取得を可能にする。 出発時で用いた式の化合物は、フランス国特
許第2202078号に記載の方法と類似の方法によつ
て製造することができる。式の化合物の製造例
は、以下の例に記載する。 式の化合物は、フランス国特許第2290908号
に記載の１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−
３−（Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチル）アミノ−
３，４，６−トリデオキシ−Ｄ−キシロヘキソピ
ラノースを臭化水素酸で処理することによつて製
造することができる。 下記の例は、本発明を例示するものであると同
時にこれを何ら制限するものではない。 例 １： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−リボヘキソピラノシル（１→
４）〕−Ｏ−〔３−メチルアミノ−３，４，６−
トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシ
ル（１→６）〕−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−１−オキソ）ブチル−２−デオキシ
−Ｄ−ストレプタミン 工程 Ａ： Ｏ−〔３−（エトキシカルボニルメチルアミノ）
−２−Ｏ−フエニルメチル−３，４，６−トリ
デオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル
（１→６）〕−Ｏ−〔２，３，６−トリデオキシ−
２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）アミノ〕
−４−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−リボヘキ
ソピラノシル（１→４）〕−N1−〔２（Ｓ）−アセ
チルオキシ−１−オキソ−４−〔｛（フエニルメ
トキシ）カルボニル｝アミノ〕ブチル〕−２−
デオキシ−N3−（メトキシカルボニル）−Ｄ−
ストレプタミン 2.4ｇの１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル
−３−（Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチル）アミノ
−３，４，６−トリデオキシ−Ｄ−キシロヘキソ
ピラノースを臭化水素酸を飽和した110mlの無水
塩化メチレンに溶解し、45分間かきまぜ、蒸発乾
固させる。その残留物を90mlの塩化メチレンによ
り溶解し、これに1.39ｇの臭化テトラエチルアン
モニウム、1.19ｇのジイソプロピルエチルアミン
及び3.73ｇの２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，
６−トリデオキシ−２，６−ビス〔（メトキシカ
ルボニル）アミノ〕−４−Ｏ−フエニルメチル−
α，Ｄ−リボヘキソピラノシル〕−N1−〔２（Ｓ）
−アセチルオキシ−１−オキソ−４−〔｛（フエニ
ルメトキシ）カルボニル｝アミノ〕ブチル〕−N3
−メトキシカルボニル−Ｄ−ストレプタミンを加
える。不活性雰囲気下に４時間加熱還流し、次い
で0.5当量の上のように調製した臭化物誘導体、
0.5当量の臭化テトラエチルアンモニウム及び0.5
当量のジイソプロピルエチルアミンを加え、そし
て22時間後、次いで30時間後に同じ添加を行な
う。46時間還流させた後、冷却せしめ、水に注入
し、塩化メチレンで抽出する。抽出物を乾燥し、
蒸発乾固させ、8.256ｇの粗製の所望生成物を得、
これをシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：ク
ロロホルム／アセトン、70／30）して精製して
3.5ｇの所望α−アノマーを得る。Rf＝0.30。β
−アノマーは同じ条件下でRf＝0.20によつて特徴
づけられる。 工程 Ｂ： Ｏ−〔３−（エトキシカルボニルメチルアミノ）
−２−Ｏ−フエニルメチル−３，４，６−トリ
デオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル
（１→６）〕−Ｏ−〔２，３，６−トリデオキシ−
２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）アミノ〕
−４−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−リボヘキ
ソピラノシル（１→４）〕−N1−〔２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−１−オキソ−４−〔｛（フエニルメトキ
シ）カルボニル｝アミノ〕ブチル〕−２−デオ
キシ−N3−（メトキシカルボニル）−Ｄ−スト
レプタミン 3.47ｇの上記工程で得られた生成物を22.5mlの
メタノールと22.5mlの塩化メチレンとの混合物に
溶解し、０℃に冷却し、これに2.25mlの2N水酸
化ナトリウムを加え、１時間かきまぜ、1N塩酸
で中和し、有機相を水洗し、水性相を塩化メチレ
ンで抽出し、乾燥し、蒸発させる。得られた粗生
成物をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：ク
ロロホルム／メタノール混合物97：３）して精製
し、3.116ｇの所望化合物を白色無定形生成物の
形で得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール95：５）Rf＝0.44。 工程 Ｃ： Ｏ−〔３−エトキシカルボニル）メチルアミノ
−３，４，６−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロ
ヘキソピラノシル（１→６）〕−Ｏ−〔２，６−
ビス（メトキシカルボニルアミノ）−２，３，
６−トリデオキシ−α，Ｄ−リボヘキソピラノ
シル（１→４）〕−N1−〔（２（Ｓ）−ヒドロキシ
−１−オキソ−４−アミノ）ブチル〕−２−デ
オキシ−N3−（メトキシカルボニル）−Ｄ−ス
トレプタミン酢酸塩 3.080ｇの上記工程で得られた生成物を154mlの
酢酸と15.4mlの水との混合物に溶解し、616mgの
パラジウムを炭素に9.81％の濃度で担持してなる
触媒を用いて水素で処理する。21時間後に触媒を
過し、酢酸で洗い、液を蒸発乾固し、真空乾
燥し、2.292ｇの所望化合物を無定形のベージユ
色粉末の形で得る。シリカでの薄層クロマトグラ
フイー（クロロホルム／メタノール／アンモニア
（70：30：2.5）Rf＝0.24。 工程 Ｄ： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−リボヘキソピラノシル（１→
４）〕−Ｏ−〔３−（メチルアミノ）−３，４，６
−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノ
シル（１→６）〕−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−１−オキソ）ブチル−２−デオキ
シ−Ｄ−ストレプタミン 2.263ｇの上記工程で得た生成物を11.3mlの14N
水酸化カリウム中でかきまぜ、60℃に加熱し、こ
の温度で１時間25分かきまぜ、０℃に冷却し、硫
酸でPH＝３まで中和し、イオン交換樹脂カラム
（商品名IRp64NH4 +として市販されている）での
クロマトグラフイー（溶離剤：0.4Nアンモニア）
により精製し、1.155ｇの所望化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア２：２：１）Rf
＝0.18。 NMRスペクトル、D2O−DC1（60MHz） Ａ−CH3 1.2ppm 二重線 Ｊ＝６ Ｂ−CH3 2.7ppm Ｃ−Ｈアノマー 5.8ppm 二重線 Ｊ＝3.5 Ｄ−Ｈアノマー 5.2ppm 二重線 Ｊ＝3.0 工程Ａの出発物質は次の方法で得ることができ
る。 工程 １： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，６−トリデ
オキシ−２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）
アミノ〕−α，Ｄ−リボヘキソピラノシル〕−
５，６−Ｏ−（１−メチル）エチリデン−N1，
N3−ビス−メトキシカルボニル−Ｄ−ストレ
プタミン 38.5ｇの4′−アセチル−3′−デオキシテトラ−
Ｎ−カルボメトキシネアミン（フランス国特許第
2290908号）を155mlのジメチルホルムアミドに溶
解し、20mlのジメトキシプロパンと200mgのｐ−
トルエンスルホン酸を加える。 得られた溶液を90℃の水浴で不活性雰囲気下に
加熱撹拌する。17時間反応させた後、20mlのジメ
トキシプロパンと200mgのｐ−トルエンスルホン
酸を加え、次いで25時間反応させた後、再び20ml
のジメトキシプロパンと200mgのｐ−トルエンス
ルホン酸を加え、110℃で加熱し、この温度で24
時間放置し、20mlのジメトキシプロパンと200mg
のｐ−トルエンスルホン酸を導入し、次いで30時
間接触させる。冷却し、イオン交換樹脂（商品名
DOWEX １×２ OH-として市販50／100メツ
シユ）をPHがアルカリ性になるまで加え、過
し、蒸発乾固して45.6ｇの生成物を得る。得られ
た生成物の44.6ｇを90mlのメタノールに溶解し、
０℃に冷却し、90mlの水酸化ナトリウムを滴下
し、石油スピリツトＢ（BP＝60〜80℃）とクロロ
ホルムで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発させる。 33.10ｇの所望生成物を無色のベージユ色粉末
の形で得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.40。 工程 ２： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，６−トリデ
オキシ−２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）
アミノ〕−４−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−
リボヘキソピラノシル−５，６−Ｏ−（１−メ
チル）エチリデン−N1，N3−ビス−メトキシ
カルボニル−Ｄ−ストレプタミン 25.6ｇの上記工程で得られた生成物を85mlのジ
メチルホルムアミドに溶解し、冷却し、17.0ｇの
酸化バリウム、25.6ｇの水酸化バリウム八水塩及
び25.6mlの臭化ベンジルを加え、再び加熱し、24
時間かきまぜ、得られた溶液を水中に注ぎ、ベン
ゼンで抽出し、乾燥し、蒸発させる。 36.0ｇの粗生成物を得、これをシリカでのクロ
マトグラフイー（溶離剤：クロロホルム／メタノ
ール98：２）により精製し、7.614ｇの所望の純
化合物を無定形のベージユ色発泡体の形で集め
る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール95：５）Rf＝0.36。 工程 ３： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，６−トリデ
オキシ−２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）
アミノ〕−４−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−
リボヘキソピラノシル〕−N1，N3−ビスメト
キシカルボニル−Ｄ−ストレプタミン 7.585ｇの上記工程で得られた生成物を25mlの
酢酸水溶液に溶解し、かきまぜながら１時間緩か
に加熱し、水を加え、０℃で数時間冷却し、得ら
れた結晶を吸引乾燥し、洗い、乾燥する。 5.204ｇの所望生成物を白色針状物の形で得る。
MP＝251℃。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.29。 工程 ４： １，６−Ｎ，Ｏ−（カルボニル）−２−デオキシ
−４−Ｏ−〔２，３，６−トリデオキシ−２，
６−ビス〔（メトキシカルボニル）アミノ〕−４
−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−リボヘキソピ
ラノシル〕−N3−メトキシカルボニル−Ｄ−ス
トレプタミン 5000ｇの上記工程で得られた生成物と先の製造
から得た0.9ｇの生成物を118mlのジメチルホルム
アミドに溶解し、０℃に冷却し、5.90mlのｔ−ブ
チルアルコールと5.3ｇのナトリウムｔ−ブチラ
ートを加える。16時間後にジメチルホルムで希釈
し、5.9mlの酢酸を同一容量のジメチルホルムア
ミドに溶解してなるもので中和し、得られた溶液
を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出物を乾
燥し、蒸発させる。 5.719ｇの所望化合物を無定形白色生成物の形
で得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.18。 工程 ５： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，６−トリデ
オキシ−２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）
アミノ〕−４−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−
リボヘキソピラノシル〕−N3−メトキシカルボ
ニル−Ｄ−ストレプタミン 5.600ｇの上記工程で得られた生成物と先の製
造から得られた1.038ｇの生成物を89.6mlの過酸
化水素（20容）と66.3mlの1N水酸化ナトリウム
にかきまぜながら懸濁させる。４時間後に冷却
し、過剰の過酸化水素をチオ硫酸ナトリウムで中
和し、硫酸でPH７まで酸性化し、蒸発乾固し、そ
の残留物をクロロホルムとメタノールとの混合物
で抽出し、過し、無機塩を洗い、液を蒸発さ
せ、シリカでクロマトグラフイー（溶離剤：クロ
ロホルム／メタノール／アンモニア70：30：２）
して精製し、2.810ｇの所望の純化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア70：30：２）Rf
＝0.29。 工程 ６： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，６−トリデ
オキシ−２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）
アミノ〕−４−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−
リボヘキソピラノシル〕−N1−｛２（Ｓ）−アセ
チルオキシ−１−オキソ−４−〔〔（フエニルメ
トキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル｝−N3−
メトキシカルボニル−Ｄ−ストレプタミン 1.785ｇのα−アセチルオキシ−γ−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミド−ｎ−酪酸（Ｓ）を
34mlの無水テトラヒドロフランに溶解する。0.84
mlのトリエチルアミン、0.516mlのクロルぎ酸エ
チルを加え、１時間かきまぜ、2.760ｇの上記工
程で得た生成物を45mlのジメチルホルムアミドに
溶解してなる溶液を加え、１時間15分かきまぜ、
水（100ml）を加え、かきまぜながら1.6の水に
ゆつくりと注ぎ、０℃で２時間冷却し、吸引乾燥
し、沈殿を洗い、乾燥する。 3.759ｇの純粋の所期化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.26。 工程６の開始時で用いたα−アセチルオキシ−
γ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミド−ｎ−
酪酸（Ｓ）は、次の方法で得ることができる。 ３ｇのα−ヒドロキシ−γ−カルボニルベンジ
ルアミノ酪酸（Ｓ）（フランス国特許第2145649号
に従つて製造）を３mlのピリジン、10mlの塩化メ
チレン及び２mlの酢酸の溶液中でかきまぜる。３
時間後に塩化メチレンで希釈し、浄い、乾燥し、
蒸発乾固し、3.45ｇの所望化合物を無色油状物と
して得、そのまま工程６で用いる。 例 ２： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−リボヘキソピラノシル（１→
４）〕−Ｏ−〔３−メチルアミノ−３，４，６−
トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシ
ル（１→６）〕−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−１−オキソ）ブチル−２−デオキシ
−Ｄ−ストレプタミン硫酸塩 1.00ｇの例１で得られた化合物を水に溶解し、
硫酸でPH＝３まで酸性化し、濃縮し、過し、再
び濃縮し、かきまぜながらメタノールに注ぎ、か
きまぜながら数時間冷却し、吸引乾燥し、沈殿を
洗い、乾燥する。 1.4ｇの硫酸塩を白色無定形粉末として得る。
シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホル
ム／メタノール／アンモニア２：２：１）Rf＝
0.19。 NMRスペクトル（D2O）（60MHz） Ａ−1.22ppm 二重線 Ｊ＝6.5 Ｂ−2.7ppm Ｃ−Ｈアノマー 5.9ppm 二重線 Ｊ＝3.5 Ｄ−Ｈアノマー 5.2ppm 二重線 Ｊ＝3.5 Ｅ−3.2ppm 三重線 Ｊ＝７ 例 ３： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，４，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１
→４）〕−Ｏ−〔３−メチルアミノ−３，４，６
−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノ
シル（１→６）〕−N1−〔４−アミノ−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−１−オキソブチル〕−２−デオキ
シ−Ｄ−ストレプタミン 工 程： Ｏ−〔３−（エトキシカルボニルメチルアミノ）
−２−Ｏ−フエニルメチル−３，４，６−トリ
デオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル
（１→６）−Ｏ−〔２，４，６−トリデオキシ−
２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）アミノ〕
−３−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−キシロヘ
キソピラノシル（１→４）〕−N1−〔２（Ｓ）−ア
セチルオキシ−１−オキソ−４−〔〔（フエニル
メトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕−２
−デオキシ−N3−メトキシカルボニル−Ｄ−
ストレプタミン 1.42ｇの１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル
−３−（Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチル）アミノ
−３，４，６−トリデオキシ−Ｄ−キシロヘキソ
ピラノースを臭化水素酸を飽和させた64.5mlの無
水塩化メチレンに溶解する。周囲温度で45分間か
きまぜ、トルエンを加え、蒸発乾固させ、乾燥残
留物を52mlの塩化メチレンに溶解し、815mgの臭
化テトラエチルアンモニウム、0.7mlのジイソプ
ロピルエチルアミン、2.195ｇのN1−〔２（Ｓ）−
アセトキシ−１−オキソ−４−〔〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕−２−デオ
キシ−４−Ｏ−〔２，４，６−トリデオキシ−２，
６−ビス（メトキシカルボニル）アミノ−３−Ｏ
−フエニルメチル−α，Ｄ−キシロヘキソピラノ
シル〕−N3−メトキシカルボニル−Ｄ−ストレプ
タミンを加え、加熱還流し、４時間30分後に再び
0.5当量の上記のように製造した臭素誘導体、0.5
当量の臭化テトラエチルアンモニウム及び0.5当
量のジイソプロピルエチルアミンを加え、21時間
後に再び同じ添加を行なう。 28時間加熱した後、塩化メチレンで希釈し、水
洗し、蒸発乾固させる。 4.428ｇの粗製の所望化合物を得る。これをシ
リカでクロマトグラフイーして精製し、2.107ｇ
の純化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／アセトン60：40）Rf＝0.25。 工程 Ｂ： Ｏ−〔３，４，６−トリデオキシ−３−（エトキ
シカルボニルメチルアミノ）−２−Ｏ−フエニ
ルメチル−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル
（１→６）〕−Ｏ−〔２，４，６−トリデオキシ−
２，６−ビス（メトキシカルボニル）アミノ−
３−Ｏフエニルメチル−α，Ｄ−キシロヘキソ
ピラノシル（１→４）〕−N1−〔２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−１−オキソ−４−〔〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕アミノ〕ブチル〕−２−デオキシ
−N3−（メトキシカルボニル）−Ｄ−ストレプ
タミン 1.670ｇの上記工程で得られた化合物を11mlの
塩化メチレンと11mlのメタノールに溶解し、冷却
し、1.1mlの2N水酸化ナトリウムを加え、０℃で
１時間かきまぜ、氷水で希釈し、塩酸でPH＝７ま
で中和し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を洗
い、蒸発させる。 1.566ｇの粗製の所望化合物を得る。これをシ
リカでクロマトグラフイーして精製し、1.388ｇ
の純化合物をベージユ色発泡体の形で得る。 工程 Ｃ： Ｏ−〔３，４，６−トリデオキシ−３−（エトキ
シカルボニルメチルアミノ）−α，Ｄ−キシロ
ヘキソピラノシル（１→６）〕−Ｏ−〔２，４，
６−トリデオキシ−２，６−ビス（メトキシカ
ルボニル）アミノ−α，Ｄ−キシロヘキソピラ
ノシル（１→４）〕−N1−〔（４−アミノ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−１−オキソ）ブチル〕−２
−デオキシ−N3−（メトキシカルボニル）−Ｄ
−ストレプタミン酢酸塩 1.365ｇの上記工程で得た化合物を68mlの酢酸
と6.8mlの水との混合物中で、275mgのパラジウム
を炭素に担持してなる触媒を用いて水素で処理す
る。22時間後に触媒を過し、酢酸で洗い、液
を蒸発乾固させ、真空乾燥し、1.002ｇの所望化
合物を白色固体の形で得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア70：30：2.5）Rf
＝0.17。 工程 Ｄ： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，４，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１
→４）〕−Ｏ−〔３−（メチルアミノ）−３，４，
６−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラ
ノシル（１→６）〕−N1−〔４−アミノ−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−１−オキソブチル〕−２−デオ
キシ−Ｄ−ストレプタミン 0.980ｇの上記工程で得られた微粒状化合物を
65℃の水浴上で4.9mlの14N水酸化カリウム中に
かきまぜながら注ぎ、２時間15分後に０℃に冷却
し、硫酸によりPH＝３まで酸性化し、黄色溶液を
得、これを0.4Nアンモニア溶液剤を用いて樹脂
カラムに吸着させ、0.467ｇの所望化合物を白色
無定形粉末の形で得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア２：２：１）Rf
＝0.14。 NMRスペクトル（D2O）（60MHz） 塩酸媒質中 Ａ：CH3−1.85ppm二重線Ｊ＝6cps Ｂ：CH3−4.1ppm Ｃ：Ｈアノマー−9.04ppm二重線Ｊ＝3cps 工程Ａの出発物質は次の方法で得ることができ
る。 工程 １： ５，６−Ｏ−シクロヘキシリデン−4′−Ｏ−ト
シルテトラ−Ｎ−カルボメトキシネアミン 795ｇの塩化メシルのピリジン溶液と1590ｇの
５，６−シクロヘキシリデンテトラ−Ｎ−カルボ
メトキシネアミン（J.of Antibiotics 1971、
711）を温度を２℃に１時間保ちながら反応させ、
それを室温まで戻し、40時間かきまぜ、ぎ酸カリ
ウム（530ｇ）を少量づつ加え、次いで１時間か
きまぜ、ガム状抽出物を2.5の水と2.5の塩化
メチレンに再溶解し、有機相を水洗し、抽出物を
塩化メチレンで洗う。有機相を乾燥し、次いで蒸
留し、得られた樹脂状物を３回イソプロピルエー
テル中ですり砕き、真空下に80℃で濃縮し、ガム
質残留物を３の塩化メチレンに再溶解し、結晶
化し、結晶を洗い、乾燥する。 560ｇの所望化合物を得る。〔α〕D0.5％CHCl3
＝＋19゜±3゜。 工程 ２： ５，６−Ｏ−シクロヘキシリデン−２−デオキ
シ−４−Ｏ−〔２，４，６−トリデオキシ−４
−ヨード−２，６−ビス（メトキシカルボニ
ル）アミノ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシ
ル〕−N1，N3−ビス（メトキシカルボニル）−
Ｄ−ストレプタミン 30.3ｇのよう化ナトリウムを130mlのジメチル
ホルムアミド中で115℃に加熱し、13.3ｇの上記
工程で得られた化合物を加える。２時間30分後に
冷却させ、その溶液を水で溶解し、塩化メチレン
で５回抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発させる。
7.843ｇの所望化合物を油状物として得、これは
発泡体に固化する。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.45。 工程 ３： ５，６−Ｏ−シクロヘキシリデン−２−デオキ
シ−４−Ｏ−〔２，４，６−トリデオキシ−２，
６−ビス（メトキシカルボニル）アミノ−α，
Ｄ−キシロヘキソピラノシル〕−N1，N3−ビ
ス（メトキシカルボニル）−Ｄ−ストレプタミ
ン 35mlのラネーニツケルを150mlのエタノールに
加えてなる懸濁液に7.84ｇの上記工程で得られた
化合物を加え、１時間かきまぜ、過し、液を
蒸発させる。5.17ｇの所望化合物を白色粉末の形
で得、これをクロマトグラフイーにより精製して
4.506ｇの純化合物を集める。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.40。 工程 ４： ５，６−Ｏ−シクロヘキシリデン−２−デオキ
シ−４−Ｏ−〔２，４，６−トリデオキシ−２，
６−ビス（メトキシカルボニル）アミノ−３−
Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−キシロヘキソピ
ラノシル〕−N1，N3−ビス（メトキシカルボ
ニル）−Ｄ−ストレプタミン 13.355ｇの上記工程で得られた化合物を53.5ml
のジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液を冷
却し、13.355ｇの硫酸バリウム、13.355ｇの酸化
バリウム及び13.355ｇの臭化ベンジルを加え、０
℃で20時間かきまぜ、再び加熱させ、さらに５時
間かきまぜ、水に注ぎ、クロロホルムで５回抽出
し、抽出物を乾燥し、蒸発させる。得られた粗生
成物をシリカでのクロマトグラフイーにより２回
精製し、9.279ｇの所望の純化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール95：５）Rf＝0.44。 工程 ５： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，４，６−トリデ
オキシ−２，６−ビス（メトキシカルボニル）
アミノ−３−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−キ
シロヘキソピラノシル〕−N1，N3−ビス（メ
トキシカルボニル）−Ｄ−ストレプタミン 10ｇの上記工程で得られた化合物を30mlの80％
酢酸に溶解し、60℃に加熱し、１時間15分かきま
ぜ、冷却し、蒸発乾固させる。 7.615ｇの所望化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.25。 工程 ６： １，６−Ｎ，Ｏ−（カルボニル）−２−デオキシ
−４−Ｏ−〔２，４，６−トリデオキシ−２，
６−ビス（メトキシカルボニル）アミノ−３−
Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−キシロヘキソピ
ラノシル〕−N3−メトキシカルボニル−Ｄ−ス
トレプタミン 7.6ｇの上記工程で得られた化合物を150mlのジ
メチルホルムアミドに溶解し、7.6mlのｔ−ブタ
ノールを加え、氷浴中で冷却する。かきまぜ、
6.65ｇのカリウムｔ−ブチラートを加え、18時間
かきまぜ、ジメチルホルムアミドで希釈し、7.6
mlの酢酸と7.6mlのジメチルホルムアミドで酸性
化し、水に注ぐ。塩化メチレンで抽出し、抽出物
を水洗し、乾燥し、蒸発させる。7.145ｇの所望
化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10、２回処理）Rf＝0.42。 工程 ７： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，４，６−トリデ
オキシ−２，６−ビス（メトキシカルボニル）
アミノ−３−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−キ
シロヘキソピラノシル〕−N3−メトキシカルボ
ニル−Ｄ−ストレプタミン 6.170ｇの上記工程で得られた環状カルバメー
トを10mlのクロロホルムに溶解し、45mlの過酸化
水素と60mlの水酸化ナトリウムによつてカルバメ
ート環を開環させ、１時間かきまぜ、冷却し、過
剰の過酸化水素をチオ硫酸ナトリウムで中和す
る。硫酸によりPH５まで酸性化し、所望生成物を
クロロホルムで抽出し、蒸発させ、シリカでのク
ロマトグラフイーによつて２回精製し、1.718ｇ
の所望化合物を黄色発泡体の形で得る。シリカで
の薄層クロマトグラフイー（クロロホルム／メタ
ノール／アンモニア80：20：１）Rf＝0.18。 工程 ８： N1−〔２（Ｓ）−アセチルオキシ−１−オキソ−
４−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕ブチル〕−２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，
４，６−トリデオキシ−２，６−ビス（メトキ
シカルボニル）アミノ−２−Ｏ−フエニルメチ
ル−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル〕−N3−
メトキシカルボニル−Ｄ−ストレプタミン 880mgのα−アセチルオキシ−γ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−ｎ−酪酸（Ｓ）を無
水テトラヒドロフランに溶解し、0.413mlのトリ
エチルアミン、0.256mlのクロルぎ酸エチルを加
え、かきまぜ、1.362ｇの上記工程で得られた化
合物のジメチルホルムアミド溶液を導入し、２時
間かきまぜ、水を加え、数時間冷却し、吸引乾燥
し、洗い、乾燥する。 1.748ｇの所望化合物を白色針状物の形で得る。
MP＝199℃。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.34。 例 ４： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，４，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１
→４）〕−Ｏ−〔３−（メチルアミノ）−３，４，
６−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラ
ノシル（１→６）〕−N1−〔４−アミノ−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−１−オキソブチル〕−２−デオ
キシ−Ｄ−ストレプタミン硫酸塩 350mgの例３で得られた化合物を20mlの水に溶
解し、硫酸によりPH＝３まで中和し、濃縮し、
過し、再び濃縮し、メタノールにかきまぜながら
注ぎ、冷却し、過する。481mgの所望化合物を
白色無定形生成物の形で得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア２：２：１）Rf
＝0.14。 NMRスペクトル（D2O）（60MHz） Ａ−1.2ppm二重線 Ｊ＝６ Ｂ−2.6ppm Ｃ−Ｈアノマー 6.1ppm二重線 Ｊ＝3.5 Ｄ−Ｈアノマー 5.2ppm二重線 Ｊ＝3.5 例 ５： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，４，６−テ
トラデオキシ−α，Ｄ−エリトロヘキソピラノ
シル（１→４）〕−Ｏ−〔３，４，６−トリデオ
キシ−３−（メチルアミノ）−α，Ｄ−キシロヘ
キソピラノシル（１→６）〕−N1−（４−アミノ
−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１−オキソ）ブチル−
２−デオキシ−Ｄ−ストレプタミン 工程 Ａ： Ｏ−〔２，６−ジメトキシカルボニルアミノ−
２，３，４，６−テトラデオキシ−α，Ｄ−エ
リトロヘキソピラノシル（１→４）〕−Ｏ−〔３，
４，６−トリデオキシ−３−（エトキシカルボ
ニル）メチルアミノ−２−Ｏ−フエニルメチル
−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１→６）〕
−N1−〔２（Ｓ）−アセチルオキシ−１−オキソ
−４−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕ブチル〕−２−デオキシ−N3−（メトキ
シカルボニル）−Ｄ−ストレプタミン 臭化水素酸を飽和させた塩化メチレンに4.14ｇ
の１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−３−
（Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチル）アミノ−３，
４，６−トリデオキシ−Ｄ−キシロヘキソピラノ
ースを溶解し、かきまぜ、蒸発乾固させ、再び塩
化メチレンで溶解し、1.92c.c.のジイソプロピルエ
チルアミン、2.38ｇの臭化テトラエチルアンモニ
ウムと45ｇの２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，
４，６−テトラデオキシ−２，６−ビス（メトキ
シカルボニル）アミノ〕−α，Ｄ−エリトロヘキ
ソピラノシル−N1−〔２（Ｓ）−アセチルオキソ−
１−オキソ−４−〔〔（フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕ブチル〕−２−デオキシ−N3−メ
トキシカルボニル−Ｄ−ストレプタミンを加え、
加熱還流し、21時間30分冷却し、塩化メチレンで
希釈し、２回水洗し、有機相を乾燥し、過し、
蒸発乾固し、シリカカラムでクロマトグラフイー
することにより精製し、32.35ｇの純粋な所望化
合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／アセトン７：３）Rf＝0.16。 工程 Ｂ： Ｏ−〔３−（メトキシカルボニル）メチルアミノ
−２−Ｏ−フエニルメチル−３，４，６−トリ
デオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル
（１→６）〕−Ｏ−〔２，６−ビス（メトキシカル
ボニル）アミノ−２，３，４，６−テトラデオ
キシ−α，Ｄ−エリトロヘキソピラノシル（１
→４）〕−N1−〔２（Ｓ）−ヒドロキシ−１−オキ
ソ−４−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕ブチル〕−２−デオキシ−N3−メトキ
シカルボニル−Ｄ−ストレプタミン 15.2ｇの上記工程で得られた化合物を塩化メチ
レンとメタノールとの混合物に溶解し、０℃に冷
却し、2N水酸化ナトリウムを加え、１時間かき
まぜ、塩酸で中和し、塩化メチレンで抽出し、洗
浄し、乾燥し、過し、蒸発乾固する。 14.6ｇの所望化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール65：35）Rf＝0.12。 工程 Ｃ： Ｏ−〔３−（エトキシカルボニル）メチルアミノ
−３，４，６−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロ
ヘキソピラノシル（１→６）〕−Ｏ−〔２，６−
ビス（メトキシカルボニル）アミノ−２，３，
４，６−テトラデオキシ−α，Ｄ−エリトロヘ
キソピラノシル（１→４）〕−N1−〔（２（Ｓ）−
ヒドロキシ−１−オキソ−４−アミノ）ブチ
ル〕−２−デオキシ−N3−メトキシカルボニル
−Ｄ−ストレプタミン 14.6ｇの上記工程で得られた化合物を10部の酢
酸と１部の水との混合物に溶解し、3.1ｇのパラ
ジウムを10％で炭素に担持してなる触媒の存在下
に水素で処理し、16時間後に過し、液を洗
い、蒸発乾固させ、乾燥し、11.7ｇの所望化合物
を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア80：20：２）Rf
＝0.33。 工程 Ｄ： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，４，６−テ
トラデオキシ−α，Ｄ−エリトロヘキソピラノ
シル（１→４）〕−Ｏ−〔３，４，６−トリデオ
キシ−３−メチルアミノ−α，Ｄ−キシロヘキ
ソピラノシル（１→６）〕−N1−〔４−アミノ−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−１−オキソブチル〕−２
−デオキシ−Ｄ−ストレプタミン 11.7ｇの上記工程で得られた化合物を８mlの
14N水酸化カリウム中でかきまぜ、加温し、９時
間かきまぜ、再び冷却し、1N硫酸でPH＝３まで
中和し、樹脂カラムでクロマトグラフイーするこ
とにより精製し、アンモニアで溶離して10.35ｇ
の所望化合物を集める。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア２：２：１）Rf
＝0.27。 NMRスペクトル（D2O，60MHz） Ａ−CH3 1.2ppm二重線 Ｊ＝６ Ｂ−CH3 2.7ppm Ｃ−Ｈアノマー 5.8ppm二重線 Ｊ＝3.5 Ｄ−Ｈアノマー 5.1ppm二重線 Ｊ＝３ 工程Ａの出発物質は次の方法で得ることができ
る。 工程 １： １，６−Ｎ，Ｏ−（カルボニル）−２−デオキシ
−４−Ｏ−〔２，３，４，６−テトラデオキシ
−２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）アミ
ノ〕−α，Ｄ−エリトロヘキソピラノシル〕−
N3−メトキシカルボニル−Ｄ−ストレプタミ
ン 20ｇの3′，4′−ジデオキシテトラ−Ｎ−カルボ
メトキシネアミン（フランス国特許第2263745号
に従つて製造）をｔ−ブチルアルコール及びカリ
ウムｔ−ブチラートの存在下に180c.c.のジメチル
ホルムアミドに溶解し、かきまぜ、冷却し、5.5
ｇの50％水素化ナトリウム油中懸濁液をゆつくり
導入し、21時間後に過剰の水素化物を酢酸で分解
させ、水を加え、蒸発させ、その残留物をクロロ
ホルムとメタノールとの混合物で溶解し、過
し、液を蒸発させる。30ｇのシロツプ状物を
得、これをそのまま次の工程に用いられる。 工程 ２： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，４，６−テ
トラデオキシ−２，６−ビス〔（メトキシカル
ボニル）アミノ〕−α，Ｄ−エリトロヘキソピ
ラノシル〕−N3−メトキシカルボニル−Ｄ−ス
トレプタミン 上記工程で得られたシロツプ状物に等容の1N
水酸化ナトリウムと過酸化水素（20容）を加え、
かきまぜ、５時間後に過剰の過酸化物をチオ硫酸
ナトリウムで除去し、硫酸によりPH＝７までもた
らし、濃縮し、再び９：１のクロロホルムとメタ
ノールとの混合物で溶解し、過し、蒸発乾固
し、シリカカラムでクロマトグラフイーすること
により精製し、8.1ｇの所望化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア80：20：１）Rf
＝0.12。 工程 ３： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，４，６−テ
トラデオキシ−２，６−ビス〔（メトキシカル
ボニル）アミノ〕−α，Ｄ−キシロヘキソピラ
ノシル−N1−〔２（Ｓ）−アセチルオキシ−１オ
キソ−４−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕ブチル〕−N3−メトキシカルボニル−
Ｄ−ストレプタミン 2.95ｇのα−アセチルオキシ−γ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミド−Ｎ−酪酸（Ｓ）をテ
トラヒドロフランに溶解し、1.39c.c.のトリエタノ
ールアミン、0.9c.c.のクロルぎ酸エチル及びジメ
チルホルムアミドに溶解した3.715ｇの上記工程
で得た化合物を加え、かきまぜ、１時間後に氷水
に注ぎ、クロロホルムで抽出し、水洗し、乾燥
し、過し、蒸発乾固し、シリカカラムでクロマ
トグラフイーすることにより精製する。4.75ｇの
所望の純化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール95：５）Rf＝0.15。 例 ６： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，４，６−テ
トラデオキシ−α，Ｄ−エリトロヘキソピラノ
シル（１→４）〕−Ｏ−〔３，４，６−トリデオ
キシ−３−メチルアミノ−α，Ｄ−キシロヘキ
ソピラノシル（１→６）〕−N1−〔４−アミノ−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−１−オキソブチル〕−２
−デオキシ−Ｄ−ストレプタミン 10.0ｇの例５の化合物を水に溶解し、0.1N硫酸
でPH＝３まで酸性化し、濃縮し、過し、再び濃
縮し、メタノール中で０℃で結晶化し、吸引乾燥
し、洗い、乾燥する。14ｇの所望化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア２：２：１）Rf
＝0.25。 NMRスペクトル（D2O，60MHz） Ａ−CH3 1.2ppm二重線 Ｊ＝６ Ｂ−CH3 2.7ppm Ｃ−Ｈアノマー 5.9ppm二重線 Ｊ＝４ Ｄ−Ｈアノマー 5.1ppm二重線 Ｊ＝9.5 例 ７ 下記の処方の注射用調合剤を調製した。 例２に記載の化合物 50mg 無菌の水性補助剤 １c.c. 例８：例２の化合物の薬理学的研究 インビトロでの抗菌活性 抗菌活性を液体媒質中での希釈法によつてイン
ビトロで測定した。 一連の試験管を用意し、それぞれに同一量の栄
養媒質を分配する。被検抗生物質の量を増大させ
て分配させ、次いで各試験管に菌株を接種する。
37℃で18，24又は48時間インキユベートした後、
細菌の生長抑止を光透過法により評価する。これ
により被検化合物の最小抑止濃度（MIC、μ
ｇ／cm3で表わされる）が決定される。 下記の結果が得られた。
れる新規なアミノグリコシド及びその塩、これら
の製造法及びそれからなる抗菌剤に関する。 本発明の目的は、次の一般式 （ここで置換基R1及びR2は水素原子又はヒド
ロキシル基を表わし、そしてこれらの置換基の少
なくとも１個はヒドロキシ基ではない） に相当することを特徴とする、デオキシストレプ
タミンから誘導される新規なアミノグリコシド並
びにこれらの無機又は有機酸付加塩である。 上記の式において、記号（Ｓ）は、有機成分の
立体配置を表示するものである〔R.S.Cahn、C.
K.Ingold、V.Prelog著「Experientia」Vol.12、
p.81−94（1956）を参照〕。 塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、りん酸塩、酢酸塩、ぎ酸塩、安息香
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、
酒石酸塩、くえん酸塩、しゆう酸塩、ベンジル酸
塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸、アルカ
ンスルホン酸塩又はアリールスルホン酸塩であつ
てよい。 さらに詳しくは、本発明の目的は、 Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−リボヘキソピラノシル（１→
４）〕−Ｏ〔３−メチルアミノ−３，４，６−トリ
デオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１
→６）〕−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−１−オキソ）ブチル−２−デオキシ−Ｄ−スト
レプタミン及びその硫酸塩、 Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，４，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１→
４）〕−Ｏ−〔３−メチルアミノ−３，４，６−ト
リデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル
（１→６）−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキ
シ−１−オキソ）ブチル−２−デオキシ−Ｄ−ス
トレプタミン及びその硫酸塩、 Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，４，６−テ
トラデオキシ−α，Ｄ−エリトロヘキソピラノシ
ル（１→４）〕−Ｏ−〔３−メチルアミノ−３，４，
６−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノ
シル（１→６）〕−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−１−オキソ）ブチル−２−デオキシ−
Ｄ−ストレプタミン及びその硫酸塩 である。 また、本発明は、前記の式の化合物及びその
塩の製造法を目的とする。 この方法は、次式 （ここで置換基R′1及びR′2は水素原子又はベン
ゾキシ基を表わし、そしてこれらの置換基の少な
くとも１個はベンゾキシ基ではない） の化合物と次式 の化合物をアルカリ性薬剤の存在下で反応させて
次式及び′ のα−アノマーとβ−アノマーとの混合物を得、
この混合物から式の化合物を単離し、有機溶媒
中のアルカリ性媒質により加水分解して次式 の化合物を得、式の化合物を触媒の存在下に水
素で処理して次式 （ここで置換基R1及びR2は既に示した意味を
有する） の化合物を得、式の化合物をアルカリ性媒質中
で加水分解して式の所望化合物を得、所望なら
ばこの化合物を無機又は有機酸の作用により塩形
成して所望の塩を形成させることを特徴とする。 上記の製造法を実施する好ましい方法において
は、操作は下記のように行なわれる。 式の化合物と式の化合物とを反応させるの
に用いられるアルカリ性薬剤は、好ましくはジイ
ソプロピルエチルアミンであるが、トリエチルア
ミンのような他の第三塩基もテトラエチルアンモ
ニウムのようなテトラ低級アルキル第四アンモニ
ウムの存在下で用いることができる。 この反応は有機溶媒中で行なわれる。この溶媒
は好ましくは塩化メチレンであるが、ジクロルエ
タン又はジメチルホルムアミドを用いることもで
きる。 式及び′に従う化合物の分離は、通常の方
法により達することができる。シリカでのクロマ
トグラフイーを用いるのが有益であるが、アルミ
ナ、セルロース又はけい酸マグネシウムでのクロ
マトグラフイーも同様に用いることができ、或い
は分別結晶又はいわゆる向流分離法でさえも用い
ることができる。このような分離を行なうために
は、各種の純粋な又は水性の有機溶媒又はその混
合物が用いられる。 式の化合物を加水分解するのに用いられるア
ルカリ性薬剤は好ましくは水酸化ナトリウムであ
るが、カリウム、リチウム又はバリウムの水酸化
物を用いることもできる。有機溶媒は、エタノー
ル又はメタノールのようなアルコールと塩化メチ
レン又はジメチルホルムアミドとの混合物よりな
るのが有益である。 式の化合物に作用させるために作られる水添
分解剤は、好ましくは触媒としてのパラジウムの
存在下での水素である。しかし、その他の触媒、
例えばラネーニツケル、パラジウム塩又は白金誘
導体を用いることもできる。反応をもたらすのに
用いられる溶媒は、好ましくは水性酸溶媒、例え
ば酢酸又はプロピオン酸と水との混合物である。 反応を行なうのに好ましい条件下で式の化合
物を加水分解するのに用いられるアルカリ性薬剤
は、水酸化カリウムであるが、しかし水酸化ナト
リウムを同様に用いることができる。 式の化合物の塩形成は、通常の方法によつて
式の化合物の５個のアミン官能基を完全に又は
部分的に中和することによつて達することができ
る。 これは、これらの化合物に、例えば塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石
酸、くえん酸、しゆう酸、ベンジル酸、グリオキ
シル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸及
びアリールスルホン酸のような酸を作用させるこ
とによつて得ることができる。この塩形成は好ま
しくは水、エチルエーテル、メタノール又はアセ
トンのような溶媒又は溶媒混合物中で行なわれ
る。 なお、式に従う化合物の環の１位置にある炭
素原子の置換基を結合している波線は、これらの
置換基が環のα又はβ位置にあり得ることを示
す。したがつて、この化合物は、α−アノマー又
はβ−アノマーの形で又はこれらのアノマーの混
合物の形で存在する。 式の生成物並びにその酸付加塩は、一方では
ぶどう球菌群及び連鎖球菌群、特にペニシリン耐
性ぶどう球菌群のようなグラム陽性細菌に対し
て、他方ではグラム陰性細菌、特に大腸菌群細菌
に対して非常に有益な抗生物質活性を持つてい
る。 これらの性質は、式の生成物並びにその治療
学的に許容できる塩類を特にぶどう球菌性感染
症、例えばぶどう球菌性敗血症、悪性顔面ぶどう
球菌性感染症、ぶどう球菌性皮膚感染症、化膿性
皮膚炎、腐敗性及び化膿性潰瘍、炭疽、蜂〓織
炎、丹毒、急性のインフルエンザ初期又は後期ぶ
どう球菌性感染症、気管支肺炎、肺化膿、そして
結腸のバシラス菌感染症の処置に医薬として使用
するのを好適ならしめる。 式の化合物は、また、クレブシエラ属
（Klebsiella）、プソイドモナス属
（Pseudomonas）及びエンテロバクテリア
（Enterobacteria）による感染症の治療に用いる
ことができる。 したがつて、本発明は、薬剤として、特に抗生
物質薬剤としての式の化合物並びにその製薬学
的に許容できる塩を目的とする。 さらに詳しくは、本発明は、薬剤、特に抗生物
質薬剤としての下記の例に記載の化合物を目的と
する。 しかして、本発明は、上記の薬剤の少なくとも
１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及
ぶ。 これらの製薬組成物は、経口的に、直腸的に又
は非経口的に、或いは皮膚や粘膜への局所的適用
のように局所的経路で投与することができる。 これらの製薬組成物は、固体又は液体であつて
よく、人の医薬に一般に使用されている製薬形
態、例えば錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカプセル、
顆粒、坐薬、注射用調合剤、軟膏、クリーム及び
ゲルとして提供できる。それらは通常の方法で製
造される。活性成分は、これらの製薬組成物に一
般に使用されている補助剤、例えばタルク、アラ
ビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マ
グネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒ
クル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン
誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化
剤及び（又は）保存剤中に配合することができ
る。 薬用量は、特に投与方法、治療疾患及び患者に
よつて変る。 例えば、成人の男性ではそれは例２の化合物に
ついて非経口的投与で１日当り100mg〜１ｇの間
であつてよい。 また、本発明は、新規な工業用化合物としての
下記の化合物、即ち （ここで置換基R′1及びR′2は既に示した意味を
有する） の化合物、 次式 （ここで置換基R′1及びR′2は既に示した意味を
有する） の化合物、並びに 次式 （ここで置換基R1及びR2は既に示した意味を
有する） の化合物 の取得を可能にする。 出発時で用いた式の化合物は、フランス国特
許第2202078号に記載の方法と類似の方法によつ
て製造することができる。式の化合物の製造例
は、以下の例に記載する。 式の化合物は、フランス国特許第2290908号
に記載の１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−
３−（Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチル）アミノ−
３，４，６−トリデオキシ−Ｄ−キシロヘキソピ
ラノースを臭化水素酸で処理することによつて製
造することができる。 下記の例は、本発明を例示するものであると同
時にこれを何ら制限するものではない。 例 １： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−リボヘキソピラノシル（１→
４）〕−Ｏ−〔３−メチルアミノ−３，４，６−
トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシ
ル（１→６）〕−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−１−オキソ）ブチル−２−デオキシ
−Ｄ−ストレプタミン 工程 Ａ： Ｏ−〔３−（エトキシカルボニルメチルアミノ）
−２−Ｏ−フエニルメチル−３，４，６−トリ
デオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル
（１→６）〕−Ｏ−〔２，３，６−トリデオキシ−
２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）アミノ〕
−４−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−リボヘキ
ソピラノシル（１→４）〕−N1−〔２（Ｓ）−アセ
チルオキシ−１−オキソ−４−〔｛（フエニルメ
トキシ）カルボニル｝アミノ〕ブチル〕−２−
デオキシ−N3−（メトキシカルボニル）−Ｄ−
ストレプタミン 2.4ｇの１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル
−３−（Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチル）アミノ
−３，４，６−トリデオキシ−Ｄ−キシロヘキソ
ピラノースを臭化水素酸を飽和した110mlの無水
塩化メチレンに溶解し、45分間かきまぜ、蒸発乾
固させる。その残留物を90mlの塩化メチレンによ
り溶解し、これに1.39ｇの臭化テトラエチルアン
モニウム、1.19ｇのジイソプロピルエチルアミン
及び3.73ｇの２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，
６−トリデオキシ−２，６−ビス〔（メトキシカ
ルボニル）アミノ〕−４−Ｏ−フエニルメチル−
α，Ｄ−リボヘキソピラノシル〕−N1−〔２（Ｓ）
−アセチルオキシ−１−オキソ−４−〔｛（フエニ
ルメトキシ）カルボニル｝アミノ〕ブチル〕−N3
−メトキシカルボニル−Ｄ−ストレプタミンを加
える。不活性雰囲気下に４時間加熱還流し、次い
で0.5当量の上のように調製した臭化物誘導体、
0.5当量の臭化テトラエチルアンモニウム及び0.5
当量のジイソプロピルエチルアミンを加え、そし
て22時間後、次いで30時間後に同じ添加を行な
う。46時間還流させた後、冷却せしめ、水に注入
し、塩化メチレンで抽出する。抽出物を乾燥し、
蒸発乾固させ、8.256ｇの粗製の所望生成物を得、
これをシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：ク
ロロホルム／アセトン、70／30）して精製して
3.5ｇの所望α−アノマーを得る。Rf＝0.30。β
−アノマーは同じ条件下でRf＝0.20によつて特徴
づけられる。 工程 Ｂ： Ｏ−〔３−（エトキシカルボニルメチルアミノ）
−２−Ｏ−フエニルメチル−３，４，６−トリ
デオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル
（１→６）〕−Ｏ−〔２，３，６−トリデオキシ−
２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）アミノ〕
−４−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−リボヘキ
ソピラノシル（１→４）〕−N1−〔２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−１−オキソ−４−〔｛（フエニルメトキ
シ）カルボニル｝アミノ〕ブチル〕−２−デオ
キシ−N3−（メトキシカルボニル）−Ｄ−スト
レプタミン 3.47ｇの上記工程で得られた生成物を22.5mlの
メタノールと22.5mlの塩化メチレンとの混合物に
溶解し、０℃に冷却し、これに2.25mlの2N水酸
化ナトリウムを加え、１時間かきまぜ、1N塩酸
で中和し、有機相を水洗し、水性相を塩化メチレ
ンで抽出し、乾燥し、蒸発させる。得られた粗生
成物をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：ク
ロロホルム／メタノール混合物97：３）して精製
し、3.116ｇの所望化合物を白色無定形生成物の
形で得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール95：５）Rf＝0.44。 工程 Ｃ： Ｏ−〔３−エトキシカルボニル）メチルアミノ
−３，４，６−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロ
ヘキソピラノシル（１→６）〕−Ｏ−〔２，６−
ビス（メトキシカルボニルアミノ）−２，３，
６−トリデオキシ−α，Ｄ−リボヘキソピラノ
シル（１→４）〕−N1−〔（２（Ｓ）−ヒドロキシ
−１−オキソ−４−アミノ）ブチル〕−２−デ
オキシ−N3−（メトキシカルボニル）−Ｄ−ス
トレプタミン酢酸塩 3.080ｇの上記工程で得られた生成物を154mlの
酢酸と15.4mlの水との混合物に溶解し、616mgの
パラジウムを炭素に9.81％の濃度で担持してなる
触媒を用いて水素で処理する。21時間後に触媒を
過し、酢酸で洗い、液を蒸発乾固し、真空乾
燥し、2.292ｇの所望化合物を無定形のベージユ
色粉末の形で得る。シリカでの薄層クロマトグラ
フイー（クロロホルム／メタノール／アンモニア
（70：30：2.5）Rf＝0.24。 工程 Ｄ： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−リボヘキソピラノシル（１→
４）〕−Ｏ−〔３−（メチルアミノ）−３，４，６
−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノ
シル（１→６）〕−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−１−オキソ）ブチル−２−デオキ
シ−Ｄ−ストレプタミン 2.263ｇの上記工程で得た生成物を11.3mlの14N
水酸化カリウム中でかきまぜ、60℃に加熱し、こ
の温度で１時間25分かきまぜ、０℃に冷却し、硫
酸でPH＝３まで中和し、イオン交換樹脂カラム
（商品名IRp64NH4 +として市販されている）での
クロマトグラフイー（溶離剤：0.4Nアンモニア）
により精製し、1.155ｇの所望化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア２：２：１）Rf
＝0.18。 NMRスペクトル、D2O−DC1（60MHz） Ａ−CH3 1.2ppm 二重線 Ｊ＝６ Ｂ−CH3 2.7ppm Ｃ−Ｈアノマー 5.8ppm 二重線 Ｊ＝3.5 Ｄ−Ｈアノマー 5.2ppm 二重線 Ｊ＝3.0 工程Ａの出発物質は次の方法で得ることができ
る。 工程 １： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，６−トリデ
オキシ−２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）
アミノ〕−α，Ｄ−リボヘキソピラノシル〕−
５，６−Ｏ−（１−メチル）エチリデン−N1，
N3−ビス−メトキシカルボニル−Ｄ−ストレ
プタミン 38.5ｇの4′−アセチル−3′−デオキシテトラ−
Ｎ−カルボメトキシネアミン（フランス国特許第
2290908号）を155mlのジメチルホルムアミドに溶
解し、20mlのジメトキシプロパンと200mgのｐ−
トルエンスルホン酸を加える。 得られた溶液を90℃の水浴で不活性雰囲気下に
加熱撹拌する。17時間反応させた後、20mlのジメ
トキシプロパンと200mgのｐ−トルエンスルホン
酸を加え、次いで25時間反応させた後、再び20ml
のジメトキシプロパンと200mgのｐ−トルエンス
ルホン酸を加え、110℃で加熱し、この温度で24
時間放置し、20mlのジメトキシプロパンと200mg
のｐ−トルエンスルホン酸を導入し、次いで30時
間接触させる。冷却し、イオン交換樹脂（商品名
DOWEX １×２ OH-として市販50／100メツ
シユ）をPHがアルカリ性になるまで加え、過
し、蒸発乾固して45.6ｇの生成物を得る。得られ
た生成物の44.6ｇを90mlのメタノールに溶解し、
０℃に冷却し、90mlの水酸化ナトリウムを滴下
し、石油スピリツトＢ（BP＝60〜80℃）とクロロ
ホルムで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発させる。 33.10ｇの所望生成物を無色のベージユ色粉末
の形で得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.40。 工程 ２： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，６−トリデ
オキシ−２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）
アミノ〕−４−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−
リボヘキソピラノシル−５，６−Ｏ−（１−メ
チル）エチリデン−N1，N3−ビス−メトキシ
カルボニル−Ｄ−ストレプタミン 25.6ｇの上記工程で得られた生成物を85mlのジ
メチルホルムアミドに溶解し、冷却し、17.0ｇの
酸化バリウム、25.6ｇの水酸化バリウム八水塩及
び25.6mlの臭化ベンジルを加え、再び加熱し、24
時間かきまぜ、得られた溶液を水中に注ぎ、ベン
ゼンで抽出し、乾燥し、蒸発させる。 36.0ｇの粗生成物を得、これをシリカでのクロ
マトグラフイー（溶離剤：クロロホルム／メタノ
ール98：２）により精製し、7.614ｇの所望の純
化合物を無定形のベージユ色発泡体の形で集め
る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール95：５）Rf＝0.36。 工程 ３： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，６−トリデ
オキシ−２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）
アミノ〕−４−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−
リボヘキソピラノシル〕−N1，N3−ビスメト
キシカルボニル−Ｄ−ストレプタミン 7.585ｇの上記工程で得られた生成物を25mlの
酢酸水溶液に溶解し、かきまぜながら１時間緩か
に加熱し、水を加え、０℃で数時間冷却し、得ら
れた結晶を吸引乾燥し、洗い、乾燥する。 5.204ｇの所望生成物を白色針状物の形で得る。
MP＝251℃。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.29。 工程 ４： １，６−Ｎ，Ｏ−（カルボニル）−２−デオキシ
−４−Ｏ−〔２，３，６−トリデオキシ−２，
６−ビス〔（メトキシカルボニル）アミノ〕−４
−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−リボヘキソピ
ラノシル〕−N3−メトキシカルボニル−Ｄ−ス
トレプタミン 5000ｇの上記工程で得られた生成物と先の製造
から得た0.9ｇの生成物を118mlのジメチルホルム
アミドに溶解し、０℃に冷却し、5.90mlのｔ−ブ
チルアルコールと5.3ｇのナトリウムｔ−ブチラ
ートを加える。16時間後にジメチルホルムで希釈
し、5.9mlの酢酸を同一容量のジメチルホルムア
ミドに溶解してなるもので中和し、得られた溶液
を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出物を乾
燥し、蒸発させる。 5.719ｇの所望化合物を無定形白色生成物の形
で得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.18。 工程 ５： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，６−トリデ
オキシ−２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）
アミノ〕−４−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−
リボヘキソピラノシル〕−N3−メトキシカルボ
ニル−Ｄ−ストレプタミン 5.600ｇの上記工程で得られた生成物と先の製
造から得られた1.038ｇの生成物を89.6mlの過酸
化水素（20容）と66.3mlの1N水酸化ナトリウム
にかきまぜながら懸濁させる。４時間後に冷却
し、過剰の過酸化水素をチオ硫酸ナトリウムで中
和し、硫酸でPH７まで酸性化し、蒸発乾固し、そ
の残留物をクロロホルムとメタノールとの混合物
で抽出し、過し、無機塩を洗い、液を蒸発さ
せ、シリカでクロマトグラフイー（溶離剤：クロ
ロホルム／メタノール／アンモニア70：30：２）
して精製し、2.810ｇの所望の純化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア70：30：２）Rf
＝0.29。 工程 ６： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，６−トリデ
オキシ−２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）
アミノ〕−４−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−
リボヘキソピラノシル〕−N1−｛２（Ｓ）−アセ
チルオキシ−１−オキソ−４−〔〔（フエニルメ
トキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル｝−N3−
メトキシカルボニル−Ｄ−ストレプタミン 1.785ｇのα−アセチルオキシ−γ−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミド−ｎ−酪酸（Ｓ）を
34mlの無水テトラヒドロフランに溶解する。0.84
mlのトリエチルアミン、0.516mlのクロルぎ酸エ
チルを加え、１時間かきまぜ、2.760ｇの上記工
程で得た生成物を45mlのジメチルホルムアミドに
溶解してなる溶液を加え、１時間15分かきまぜ、
水（100ml）を加え、かきまぜながら1.6の水に
ゆつくりと注ぎ、０℃で２時間冷却し、吸引乾燥
し、沈殿を洗い、乾燥する。 3.759ｇの純粋の所期化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.26。 工程６の開始時で用いたα−アセチルオキシ−
γ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミド−ｎ−
酪酸（Ｓ）は、次の方法で得ることができる。 ３ｇのα−ヒドロキシ−γ−カルボニルベンジ
ルアミノ酪酸（Ｓ）（フランス国特許第2145649号
に従つて製造）を３mlのピリジン、10mlの塩化メ
チレン及び２mlの酢酸の溶液中でかきまぜる。３
時間後に塩化メチレンで希釈し、浄い、乾燥し、
蒸発乾固し、3.45ｇの所望化合物を無色油状物と
して得、そのまま工程６で用いる。 例 ２： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−リボヘキソピラノシル（１→
４）〕−Ｏ−〔３−メチルアミノ−３，４，６−
トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシ
ル（１→６）〕−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−１−オキソ）ブチル−２−デオキシ
−Ｄ−ストレプタミン硫酸塩 1.00ｇの例１で得られた化合物を水に溶解し、
硫酸でPH＝３まで酸性化し、濃縮し、過し、再
び濃縮し、かきまぜながらメタノールに注ぎ、か
きまぜながら数時間冷却し、吸引乾燥し、沈殿を
洗い、乾燥する。 1.4ｇの硫酸塩を白色無定形粉末として得る。
シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホル
ム／メタノール／アンモニア２：２：１）Rf＝
0.19。 NMRスペクトル（D2O）（60MHz） Ａ−1.22ppm 二重線 Ｊ＝6.5 Ｂ−2.7ppm Ｃ−Ｈアノマー 5.9ppm 二重線 Ｊ＝3.5 Ｄ−Ｈアノマー 5.2ppm 二重線 Ｊ＝3.5 Ｅ−3.2ppm 三重線 Ｊ＝７ 例 ３： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，４，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１
→４）〕−Ｏ−〔３−メチルアミノ−３，４，６
−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノ
シル（１→６）〕−N1−〔４−アミノ−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−１−オキソブチル〕−２−デオキ
シ−Ｄ−ストレプタミン 工 程： Ｏ−〔３−（エトキシカルボニルメチルアミノ）
−２−Ｏ−フエニルメチル−３，４，６−トリ
デオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル
（１→６）−Ｏ−〔２，４，６−トリデオキシ−
２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）アミノ〕
−３−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−キシロヘ
キソピラノシル（１→４）〕−N1−〔２（Ｓ）−ア
セチルオキシ−１−オキソ−４−〔〔（フエニル
メトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕−２
−デオキシ−N3−メトキシカルボニル−Ｄ−
ストレプタミン 1.42ｇの１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル
−３−（Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチル）アミノ
−３，４，６−トリデオキシ−Ｄ−キシロヘキソ
ピラノースを臭化水素酸を飽和させた64.5mlの無
水塩化メチレンに溶解する。周囲温度で45分間か
きまぜ、トルエンを加え、蒸発乾固させ、乾燥残
留物を52mlの塩化メチレンに溶解し、815mgの臭
化テトラエチルアンモニウム、0.7mlのジイソプ
ロピルエチルアミン、2.195ｇのN1−〔２（Ｓ）−
アセトキシ−１−オキソ−４−〔〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕−２−デオ
キシ−４−Ｏ−〔２，４，６−トリデオキシ−２，
６−ビス（メトキシカルボニル）アミノ−３−Ｏ
−フエニルメチル−α，Ｄ−キシロヘキソピラノ
シル〕−N3−メトキシカルボニル−Ｄ−ストレプ
タミンを加え、加熱還流し、４時間30分後に再び
0.5当量の上記のように製造した臭素誘導体、0.5
当量の臭化テトラエチルアンモニウム及び0.5当
量のジイソプロピルエチルアミンを加え、21時間
後に再び同じ添加を行なう。 28時間加熱した後、塩化メチレンで希釈し、水
洗し、蒸発乾固させる。 4.428ｇの粗製の所望化合物を得る。これをシ
リカでクロマトグラフイーして精製し、2.107ｇ
の純化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／アセトン60：40）Rf＝0.25。 工程 Ｂ： Ｏ−〔３，４，６−トリデオキシ−３−（エトキ
シカルボニルメチルアミノ）−２−Ｏ−フエニ
ルメチル−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル
（１→６）〕−Ｏ−〔２，４，６−トリデオキシ−
２，６−ビス（メトキシカルボニル）アミノ−
３−Ｏフエニルメチル−α，Ｄ−キシロヘキソ
ピラノシル（１→４）〕−N1−〔２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−１−オキソ−４−〔〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕アミノ〕ブチル〕−２−デオキシ
−N3−（メトキシカルボニル）−Ｄ−ストレプ
タミン 1.670ｇの上記工程で得られた化合物を11mlの
塩化メチレンと11mlのメタノールに溶解し、冷却
し、1.1mlの2N水酸化ナトリウムを加え、０℃で
１時間かきまぜ、氷水で希釈し、塩酸でPH＝７ま
で中和し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を洗
い、蒸発させる。 1.566ｇの粗製の所望化合物を得る。これをシ
リカでクロマトグラフイーして精製し、1.388ｇ
の純化合物をベージユ色発泡体の形で得る。 工程 Ｃ： Ｏ−〔３，４，６−トリデオキシ−３−（エトキ
シカルボニルメチルアミノ）−α，Ｄ−キシロ
ヘキソピラノシル（１→６）〕−Ｏ−〔２，４，
６−トリデオキシ−２，６−ビス（メトキシカ
ルボニル）アミノ−α，Ｄ−キシロヘキソピラ
ノシル（１→４）〕−N1−〔（４−アミノ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−１−オキソ）ブチル〕−２
−デオキシ−N3−（メトキシカルボニル）−Ｄ
−ストレプタミン酢酸塩 1.365ｇの上記工程で得た化合物を68mlの酢酸
と6.8mlの水との混合物中で、275mgのパラジウム
を炭素に担持してなる触媒を用いて水素で処理す
る。22時間後に触媒を過し、酢酸で洗い、液
を蒸発乾固させ、真空乾燥し、1.002ｇの所望化
合物を白色固体の形で得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア70：30：2.5）Rf
＝0.17。 工程 Ｄ： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，４，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１
→４）〕−Ｏ−〔３−（メチルアミノ）−３，４，
６−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラ
ノシル（１→６）〕−N1−〔４−アミノ−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−１−オキソブチル〕−２−デオ
キシ−Ｄ−ストレプタミン 0.980ｇの上記工程で得られた微粒状化合物を
65℃の水浴上で4.9mlの14N水酸化カリウム中に
かきまぜながら注ぎ、２時間15分後に０℃に冷却
し、硫酸によりPH＝３まで酸性化し、黄色溶液を
得、これを0.4Nアンモニア溶液剤を用いて樹脂
カラムに吸着させ、0.467ｇの所望化合物を白色
無定形粉末の形で得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア２：２：１）Rf
＝0.14。 NMRスペクトル（D2O）（60MHz） 塩酸媒質中 Ａ：CH3−1.85ppm二重線Ｊ＝6cps Ｂ：CH3−4.1ppm Ｃ：Ｈアノマー−9.04ppm二重線Ｊ＝3cps 工程Ａの出発物質は次の方法で得ることができ
る。 工程 １： ５，６−Ｏ−シクロヘキシリデン−4′−Ｏ−ト
シルテトラ−Ｎ−カルボメトキシネアミン 795ｇの塩化メシルのピリジン溶液と1590ｇの
５，６−シクロヘキシリデンテトラ−Ｎ−カルボ
メトキシネアミン（J.of Antibiotics 1971、
711）を温度を２℃に１時間保ちながら反応させ、
それを室温まで戻し、40時間かきまぜ、ぎ酸カリ
ウム（530ｇ）を少量づつ加え、次いで１時間か
きまぜ、ガム状抽出物を2.5の水と2.5の塩化
メチレンに再溶解し、有機相を水洗し、抽出物を
塩化メチレンで洗う。有機相を乾燥し、次いで蒸
留し、得られた樹脂状物を３回イソプロピルエー
テル中ですり砕き、真空下に80℃で濃縮し、ガム
質残留物を３の塩化メチレンに再溶解し、結晶
化し、結晶を洗い、乾燥する。 560ｇの所望化合物を得る。〔α〕D0.5％CHCl3
＝＋19゜±3゜。 工程 ２： ５，６−Ｏ−シクロヘキシリデン−２−デオキ
シ−４−Ｏ−〔２，４，６−トリデオキシ−４
−ヨード−２，６−ビス（メトキシカルボニ
ル）アミノ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシ
ル〕−N1，N3−ビス（メトキシカルボニル）−
Ｄ−ストレプタミン 30.3ｇのよう化ナトリウムを130mlのジメチル
ホルムアミド中で115℃に加熱し、13.3ｇの上記
工程で得られた化合物を加える。２時間30分後に
冷却させ、その溶液を水で溶解し、塩化メチレン
で５回抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発させる。
7.843ｇの所望化合物を油状物として得、これは
発泡体に固化する。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.45。 工程 ３： ５，６−Ｏ−シクロヘキシリデン−２−デオキ
シ−４−Ｏ−〔２，４，６−トリデオキシ−２，
６−ビス（メトキシカルボニル）アミノ−α，
Ｄ−キシロヘキソピラノシル〕−N1，N3−ビ
ス（メトキシカルボニル）−Ｄ−ストレプタミ
ン 35mlのラネーニツケルを150mlのエタノールに
加えてなる懸濁液に7.84ｇの上記工程で得られた
化合物を加え、１時間かきまぜ、過し、液を
蒸発させる。5.17ｇの所望化合物を白色粉末の形
で得、これをクロマトグラフイーにより精製して
4.506ｇの純化合物を集める。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.40。 工程 ４： ５，６−Ｏ−シクロヘキシリデン−２−デオキ
シ−４−Ｏ−〔２，４，６−トリデオキシ−２，
６−ビス（メトキシカルボニル）アミノ−３−
Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−キシロヘキソピ
ラノシル〕−N1，N3−ビス（メトキシカルボ
ニル）−Ｄ−ストレプタミン 13.355ｇの上記工程で得られた化合物を53.5ml
のジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液を冷
却し、13.355ｇの硫酸バリウム、13.355ｇの酸化
バリウム及び13.355ｇの臭化ベンジルを加え、０
℃で20時間かきまぜ、再び加熱させ、さらに５時
間かきまぜ、水に注ぎ、クロロホルムで５回抽出
し、抽出物を乾燥し、蒸発させる。得られた粗生
成物をシリカでのクロマトグラフイーにより２回
精製し、9.279ｇの所望の純化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール95：５）Rf＝0.44。 工程 ５： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，４，６−トリデ
オキシ−２，６−ビス（メトキシカルボニル）
アミノ−３−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−キ
シロヘキソピラノシル〕−N1，N3−ビス（メ
トキシカルボニル）−Ｄ−ストレプタミン 10ｇの上記工程で得られた化合物を30mlの80％
酢酸に溶解し、60℃に加熱し、１時間15分かきま
ぜ、冷却し、蒸発乾固させる。 7.615ｇの所望化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.25。 工程 ６： １，６−Ｎ，Ｏ−（カルボニル）−２−デオキシ
−４−Ｏ−〔２，４，６−トリデオキシ−２，
６−ビス（メトキシカルボニル）アミノ−３−
Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−キシロヘキソピ
ラノシル〕−N3−メトキシカルボニル−Ｄ−ス
トレプタミン 7.6ｇの上記工程で得られた化合物を150mlのジ
メチルホルムアミドに溶解し、7.6mlのｔ−ブタ
ノールを加え、氷浴中で冷却する。かきまぜ、
6.65ｇのカリウムｔ−ブチラートを加え、18時間
かきまぜ、ジメチルホルムアミドで希釈し、7.6
mlの酢酸と7.6mlのジメチルホルムアミドで酸性
化し、水に注ぐ。塩化メチレンで抽出し、抽出物
を水洗し、乾燥し、蒸発させる。7.145ｇの所望
化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10、２回処理）Rf＝0.42。 工程 ７： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，４，６−トリデ
オキシ−２，６−ビス（メトキシカルボニル）
アミノ−３−Ｏ−フエニルメチル−α，Ｄ−キ
シロヘキソピラノシル〕−N3−メトキシカルボ
ニル−Ｄ−ストレプタミン 6.170ｇの上記工程で得られた環状カルバメー
トを10mlのクロロホルムに溶解し、45mlの過酸化
水素と60mlの水酸化ナトリウムによつてカルバメ
ート環を開環させ、１時間かきまぜ、冷却し、過
剰の過酸化水素をチオ硫酸ナトリウムで中和す
る。硫酸によりPH５まで酸性化し、所望生成物を
クロロホルムで抽出し、蒸発させ、シリカでのク
ロマトグラフイーによつて２回精製し、1.718ｇ
の所望化合物を黄色発泡体の形で得る。シリカで
の薄層クロマトグラフイー（クロロホルム／メタ
ノール／アンモニア80：20：１）Rf＝0.18。 工程 ８： N1−〔２（Ｓ）−アセチルオキシ−１−オキソ−
４−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕ブチル〕−２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，
４，６−トリデオキシ−２，６−ビス（メトキ
シカルボニル）アミノ−２−Ｏ−フエニルメチ
ル−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル〕−N3−
メトキシカルボニル−Ｄ−ストレプタミン 880mgのα−アセチルオキシ−γ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−ｎ−酪酸（Ｓ）を無
水テトラヒドロフランに溶解し、0.413mlのトリ
エチルアミン、0.256mlのクロルぎ酸エチルを加
え、かきまぜ、1.362ｇの上記工程で得られた化
合物のジメチルホルムアミド溶液を導入し、２時
間かきまぜ、水を加え、数時間冷却し、吸引乾燥
し、洗い、乾燥する。 1.748ｇの所望化合物を白色針状物の形で得る。
MP＝199℃。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール90：10）Rf＝0.34。 例 ４： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，４，６−トリデ
オキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１
→４）〕−Ｏ−〔３−（メチルアミノ）−３，４，
６−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラ
ノシル（１→６）〕−N1−〔４−アミノ−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−１−オキソブチル〕−２−デオ
キシ−Ｄ−ストレプタミン硫酸塩 350mgの例３で得られた化合物を20mlの水に溶
解し、硫酸によりPH＝３まで中和し、濃縮し、
過し、再び濃縮し、メタノールにかきまぜながら
注ぎ、冷却し、過する。481mgの所望化合物を
白色無定形生成物の形で得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア２：２：１）Rf
＝0.14。 NMRスペクトル（D2O）（60MHz） Ａ−1.2ppm二重線 Ｊ＝６ Ｂ−2.6ppm Ｃ−Ｈアノマー 6.1ppm二重線 Ｊ＝3.5 Ｄ−Ｈアノマー 5.2ppm二重線 Ｊ＝3.5 例 ５： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，４，６−テ
トラデオキシ−α，Ｄ−エリトロヘキソピラノ
シル（１→４）〕−Ｏ−〔３，４，６−トリデオ
キシ−３−（メチルアミノ）−α，Ｄ−キシロヘ
キソピラノシル（１→６）〕−N1−（４−アミノ
−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１−オキソ）ブチル−
２−デオキシ−Ｄ−ストレプタミン 工程 Ａ： Ｏ−〔２，６−ジメトキシカルボニルアミノ−
２，３，４，６−テトラデオキシ−α，Ｄ−エ
リトロヘキソピラノシル（１→４）〕−Ｏ−〔３，
４，６−トリデオキシ−３−（エトキシカルボ
ニル）メチルアミノ−２−Ｏ−フエニルメチル
−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１→６）〕
−N1−〔２（Ｓ）−アセチルオキシ−１−オキソ
−４−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕ブチル〕−２−デオキシ−N3−（メトキ
シカルボニル）−Ｄ−ストレプタミン 臭化水素酸を飽和させた塩化メチレンに4.14ｇ
の１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−３−
（Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチル）アミノ−３，
４，６−トリデオキシ−Ｄ−キシロヘキソピラノ
ースを溶解し、かきまぜ、蒸発乾固させ、再び塩
化メチレンで溶解し、1.92c.c.のジイソプロピルエ
チルアミン、2.38ｇの臭化テトラエチルアンモニ
ウムと45ｇの２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，
４，６−テトラデオキシ−２，６−ビス（メトキ
シカルボニル）アミノ〕−α，Ｄ−エリトロヘキ
ソピラノシル−N1−〔２（Ｓ）−アセチルオキソ−
１−オキソ−４−〔〔（フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕ブチル〕−２−デオキシ−N3−メ
トキシカルボニル−Ｄ−ストレプタミンを加え、
加熱還流し、21時間30分冷却し、塩化メチレンで
希釈し、２回水洗し、有機相を乾燥し、過し、
蒸発乾固し、シリカカラムでクロマトグラフイー
することにより精製し、32.35ｇの純粋な所望化
合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／アセトン７：３）Rf＝0.16。 工程 Ｂ： Ｏ−〔３−（メトキシカルボニル）メチルアミノ
−２−Ｏ−フエニルメチル−３，４，６−トリ
デオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル
（１→６）〕−Ｏ−〔２，６−ビス（メトキシカル
ボニル）アミノ−２，３，４，６−テトラデオ
キシ−α，Ｄ−エリトロヘキソピラノシル（１
→４）〕−N1−〔２（Ｓ）−ヒドロキシ−１−オキ
ソ−４−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕ブチル〕−２−デオキシ−N3−メトキ
シカルボニル−Ｄ−ストレプタミン 15.2ｇの上記工程で得られた化合物を塩化メチ
レンとメタノールとの混合物に溶解し、０℃に冷
却し、2N水酸化ナトリウムを加え、１時間かき
まぜ、塩酸で中和し、塩化メチレンで抽出し、洗
浄し、乾燥し、過し、蒸発乾固する。 14.6ｇの所望化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール65：35）Rf＝0.12。 工程 Ｃ： Ｏ−〔３−（エトキシカルボニル）メチルアミノ
−３，４，６−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロ
ヘキソピラノシル（１→６）〕−Ｏ−〔２，６−
ビス（メトキシカルボニル）アミノ−２，３，
４，６−テトラデオキシ−α，Ｄ−エリトロヘ
キソピラノシル（１→４）〕−N1−〔（２（Ｓ）−
ヒドロキシ−１−オキソ−４−アミノ）ブチ
ル〕−２−デオキシ−N3−メトキシカルボニル
−Ｄ−ストレプタミン 14.6ｇの上記工程で得られた化合物を10部の酢
酸と１部の水との混合物に溶解し、3.1ｇのパラ
ジウムを10％で炭素に担持してなる触媒の存在下
に水素で処理し、16時間後に過し、液を洗
い、蒸発乾固させ、乾燥し、11.7ｇの所望化合物
を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア80：20：２）Rf
＝0.33。 工程 Ｄ： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，４，６−テ
トラデオキシ−α，Ｄ−エリトロヘキソピラノ
シル（１→４）〕−Ｏ−〔３，４，６−トリデオ
キシ−３−メチルアミノ−α，Ｄ−キシロヘキ
ソピラノシル（１→６）〕−N1−〔４−アミノ−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−１−オキソブチル〕−２
−デオキシ−Ｄ−ストレプタミン 11.7ｇの上記工程で得られた化合物を８mlの
14N水酸化カリウム中でかきまぜ、加温し、９時
間かきまぜ、再び冷却し、1N硫酸でPH＝３まで
中和し、樹脂カラムでクロマトグラフイーするこ
とにより精製し、アンモニアで溶離して10.35ｇ
の所望化合物を集める。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア２：２：１）Rf
＝0.27。 NMRスペクトル（D2O，60MHz） Ａ−CH3 1.2ppm二重線 Ｊ＝６ Ｂ−CH3 2.7ppm Ｃ−Ｈアノマー 5.8ppm二重線 Ｊ＝3.5 Ｄ−Ｈアノマー 5.1ppm二重線 Ｊ＝３ 工程Ａの出発物質は次の方法で得ることができ
る。 工程 １： １，６−Ｎ，Ｏ−（カルボニル）−２−デオキシ
−４−Ｏ−〔２，３，４，６−テトラデオキシ
−２，６−ビス〔（メトキシカルボニル）アミ
ノ〕−α，Ｄ−エリトロヘキソピラノシル〕−
N3−メトキシカルボニル−Ｄ−ストレプタミ
ン 20ｇの3′，4′−ジデオキシテトラ−Ｎ−カルボ
メトキシネアミン（フランス国特許第2263745号
に従つて製造）をｔ−ブチルアルコール及びカリ
ウムｔ−ブチラートの存在下に180c.c.のジメチル
ホルムアミドに溶解し、かきまぜ、冷却し、5.5
ｇの50％水素化ナトリウム油中懸濁液をゆつくり
導入し、21時間後に過剰の水素化物を酢酸で分解
させ、水を加え、蒸発させ、その残留物をクロロ
ホルムとメタノールとの混合物で溶解し、過
し、液を蒸発させる。30ｇのシロツプ状物を
得、これをそのまま次の工程に用いられる。 工程 ２： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，４，６−テ
トラデオキシ−２，６−ビス〔（メトキシカル
ボニル）アミノ〕−α，Ｄ−エリトロヘキソピ
ラノシル〕−N3−メトキシカルボニル−Ｄ−ス
トレプタミン 上記工程で得られたシロツプ状物に等容の1N
水酸化ナトリウムと過酸化水素（20容）を加え、
かきまぜ、５時間後に過剰の過酸化物をチオ硫酸
ナトリウムで除去し、硫酸によりPH＝７までもた
らし、濃縮し、再び９：１のクロロホルムとメタ
ノールとの混合物で溶解し、過し、蒸発乾固
し、シリカカラムでクロマトグラフイーすること
により精製し、8.1ｇの所望化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア80：20：１）Rf
＝0.12。 工程 ３： ２−デオキシ−４−Ｏ−〔２，３，４，６−テ
トラデオキシ−２，６−ビス〔（メトキシカル
ボニル）アミノ〕−α，Ｄ−キシロヘキソピラ
ノシル−N1−〔２（Ｓ）−アセチルオキシ−１オ
キソ−４−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕ブチル〕−N3−メトキシカルボニル−
Ｄ−ストレプタミン 2.95ｇのα−アセチルオキシ−γ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミド−Ｎ−酪酸（Ｓ）をテ
トラヒドロフランに溶解し、1.39c.c.のトリエタノ
ールアミン、0.9c.c.のクロルぎ酸エチル及びジメ
チルホルムアミドに溶解した3.715ｇの上記工程
で得た化合物を加え、かきまぜ、１時間後に氷水
に注ぎ、クロロホルムで抽出し、水洗し、乾燥
し、過し、蒸発乾固し、シリカカラムでクロマ
トグラフイーすることにより精製する。4.75ｇの
所望の純化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール95：５）Rf＝0.15。 例 ６： Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，４，６−テ
トラデオキシ−α，Ｄ−エリトロヘキソピラノ
シル（１→４）〕−Ｏ−〔３，４，６−トリデオ
キシ−３−メチルアミノ−α，Ｄ−キシロヘキ
ソピラノシル（１→６）〕−N1−〔４−アミノ−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−１−オキソブチル〕−２
−デオキシ−Ｄ−ストレプタミン 10.0ｇの例５の化合物を水に溶解し、0.1N硫酸
でPH＝３まで酸性化し、濃縮し、過し、再び濃
縮し、メタノール中で０℃で結晶化し、吸引乾燥
し、洗い、乾燥する。14ｇの所望化合物を得る。 シリカでの薄層クロマトグラフイー（クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア２：２：１）Rf
＝0.25。 NMRスペクトル（D2O，60MHz） Ａ−CH3 1.2ppm二重線 Ｊ＝６ Ｂ−CH3 2.7ppm Ｃ−Ｈアノマー 5.9ppm二重線 Ｊ＝４ Ｄ−Ｈアノマー 5.1ppm二重線 Ｊ＝9.5 例 ７ 下記の処方の注射用調合剤を調製した。 例２に記載の化合物 50mg 無菌の水性補助剤 １c.c. 例８：例２の化合物の薬理学的研究 インビトロでの抗菌活性 抗菌活性を液体媒質中での希釈法によつてイン
ビトロで測定した。 一連の試験管を用意し、それぞれに同一量の栄
養媒質を分配する。被検抗生物質の量を増大させ
て分配させ、次いで各試験管に菌株を接種する。
37℃で18，24又は48時間インキユベートした後、
細菌の生長抑止を光透過法により評価する。これ
により被検化合物の最小抑止濃度（MIC、μ
ｇ／cm3で表わされる）が決定される。 下記の結果が得られた。
【表】
【表】
例９：例４の化合物の薬理学的研究
インビトロでの抗菌活性を例８と同じ条件下で
測定した。
測定した。
【表】
【表】
例10：例６の化合物の薬理学的研究
インビトロでの抗菌活性を例８と同じ条件下で
測定した。
測定した。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 （ここで置換基R1及びR2は水素原子又はヒド
ロキシル基を表わし、そしてこれらの置換基の少
なくとも１個はヒドロキシル基ではない） に相当することを特徴とする、デオキシストレプ
タミンの誘導体である新規なアミノグリコシド並
びにこれらの無機又は有機酸付加塩。 ２ Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，６−トリ
デオキシ−α，Ｄ−リボヘキソピラノシル（１→
４）〕−Ｏ−〔３−メチルアミノ−３，４，６−ト
リデオキシα，Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１
→６）〕−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−１−オキソ）ブチル−２−デオキシ−Ｄ−スト
レプタミン及びその硫酸塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３ Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，４，６−トリ
デオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１
→４）〕−Ｏ−〔３−メチルアミノ−３，４，６−
トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル
（１→６）〕−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−１−オキソ）ブチル−２−デオキシ−Ｄ−
ストレプタミン及びその硫酸塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｏ−〔２，６−ジアミノ−２，３，４，６−
テトラデオキシ−α，Ｄ−エリトロヘキソピラノ
シル（１→４）〕−Ｏ−〔３−メチルアミノ−３，
４，６−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピ
ラノシル（１→６）〕−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−１−オキソ）ブチル−２−デオキ
シ−Ｄ−ストレプタミン及びその硫酸塩である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 次の一般式 （ここで置換基R1及びR2は水素原子又はヒド
ロキシル基を表わし、そしてこれらの置換基の少
なくとも１個はヒドロキシル基ではない） に相当するデオキシストレプタミンの誘導体であ
るアミノグリコシド並びにこれらの無機又は有機
酸付加塩を製造する方法であつて、次式 （ここで置換基R′1およびR′2は水素原子又はベ
ンゾキシ基を表わし、そしてこれらの置換基の少
なくとも１個はベンゾキシ基ではない） の化合物と次式 の化合物をアルカリ性薬剤の存在下で反応させて
次式及び′ のα−アノマーとβ−アノマーとの混合物を得、
この混合物から式の化合物を単離し、有機溶媒
中のアルカリ性媒質により加水分解して次式 の化合物を得、式の化合物を触媒の存在下に水
素で処理して次式 （ここで置換基R1及びR2は既に示した意味を
有する） の化合物を得、式の化合物をアルカリ性媒質中
で加水分解して式の所望化合物を得、所望なら
ばこの化合物を無機又は有機酸の作用により塩形
成して所望の塩を形成させることを特徴とする式
アミノグリコシド並びにそれらの無機又は有機酸
付加塩の製造法。 ６ 活性成分として次の一般式 （ここで置換基R1及びR2は水素原子又はヒド
ロキシル基を表わし、そしてこれらの置換基の少
なくとも１個はヒドロキシル基ではない） に相当するデオキシストレプタミンの誘導体であ
るアミノグリコシド並びにこれらの製薬上許容で
きる無機又は有機酸付加塩の少なくとも１種を含
有することを特徴とする抗菌剤。 ７ 活性成分がＯ−〔２，６−ジアミノ−２，３，
６−トリデオキシ−α，Ｄ−リボヘキソピラノシ
ル（１→４）〕−Ｏ−〔３−メチルアミノ−３，４，
６−トリデオキシ−α，Ｄ−キシロヘキソピラノ
シル（１→６）〕−N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−１−オキソ）ブチル−２−デオキシ−
Ｄ−ストレプタミン又はその硫酸塩、Ｏ−〔２，
６−ジアミノ−２，４，６−トリデオキシ−α，
Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１→４）〕−Ｏ−
〔３−メチルアミノ−３，４，６−トリデオキシ
−α，Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１→６）−
N1−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１−オ
キソ）ブチル−２−デオキシ−Ｄ−ストレプタミ
ン又はその硫酸塩、及びＯ−〔２，６−ジアミノ
−２，３，４，６−テトラデオキシ−α，Ｄ−エ
リトロヘキソピラノシル（１→４）〕−Ｏ−〔３−
メチルアミノ−３，４，６−トリデオキシ−α，
Ｄ−キシロヘキソピラノシル（１→６）〕−N1−
（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１−オキソ）
ブチル−２−デオキシ−Ｄ−ストレプタミン又は
その硫酸塩のうちから選ばれる特許請求の範囲第
６項記載の抗菌剤。
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