JPS6340418B2 - - Google Patents

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JPS6340418B2
JPS6340418B2 JP55140172A JP14017280A JPS6340418B2 JP S6340418 B2 JPS6340418 B2 JP S6340418B2 JP 55140172 A JP55140172 A JP 55140172A JP 14017280 A JP14017280 A JP 14017280A JP S6340418 B2 JPS6340418 B2 JP S6340418B2
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JP
Japan
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valienamine
water
reduced pressure
phenyl
under reduced
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JP55140172A
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English (en)
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JPS5764648A (en
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Satoshi Horii
Yukihiko Kameda
Hiroshi Fukase
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Priority to US06/306,774 priority patent/US4486602A/en
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Priority to DE8181304570T priority patent/DE3165091D1/de
Priority to CA000387251A priority patent/CA1173041A/en
Publication of JPS5764648A publication Critical patent/JPS5764648A/ja
Publication of JPS6340418B2 publication Critical patent/JPS6340418B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
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    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
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    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、グルコシド・ヒドロラーゼ
（glucoside hydrolase）阻害活性を有するバリエ
ナミン（valienamine）のＮ―置換誘導体および
その製造法ならびに前記誘導体を含有するα―グ
ルコシダーゼ阻害剤に関する。 本発明者らは、先に式 で表わされる化合物を抗生物質バリダマイシン
（validamycin）の構成成分として初めて発見単
離し、バリエナミンと命名し報告した〔亀田、堀
井：ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエ
テイ・ケミカル・コミユニケーシヨン（J.Chem.
Soc.Chem.Comm.、）、1972、746〜747〕。さら
に、その後バリエナミンの生理作用について研究
を重ねた結果、バリエナミンがα―グルコシド・
ヒドロラーゼの作用をを抑制するという、極めて
有用な作用を有している事を知見し、更にバリエ
ナミンの新規な各種誘導体について研究を続行し
た結果、一群のバリエナミンのＮ―置換誘導体が
バリエナミンそのものと比較してもより強い活性
を有することを知見し、本発明を完成した。即
ち、本発明は、 １ 一般式 〔式中、Ａは水酸基、フエノキシ、チエニル、
フリル、ピリジル、シクロヘキシルまたはフエ
ニル（該フエニルはヒドロキシ、低級アルコキ
シ、カルボキシ、ハロゲン、フエニル、低級ア
ルキル等で置換されていてもよい）を有しうる
炭素数１ないし10の鎖状炭化水素基を示す。〕
で表わされるバリエナミン誘導体、 ２ 水酸基、フエノキシ、チエニル、フリル、ピ
リジル、シクロヘキシルまたはフエニル（該フ
エニルはヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボ
キシ、ハロゲン、フエニル、低級アルキル等で
置換されていてもよい）を有しうる炭素数１な
いし10の鎖状アルドヒドまたはケトンとバリエ
ナミンとを反応させ、ついで還元反応に付する
ことを特徴とするバリエナミン誘導体〔〕の
製造法、 ３ 酸基、フエノキシ、チエニル、フリル、ピリ
ジル、シクロヘキシルまたはフエニル（該フエ
ニルはヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキ
シ、ハロゲン、フエニル、低級アルキル等で置
換されていてもよい）を有しうる炭素数１ない
し10の鎖状炭化水素ハライドとバリエナミンと
を反応させることを特徴とするバリエナミン誘
導体〔〕の製造法、 ４ バリエナミン誘導体〔〕を含有するα―グ
ルコシダーゼ阻害剤に関する。 バリエナミン誘導体〔〕において、Ａで表わ
される炭素数１ないし10の鎖状炭化水素基として
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル等の直鎖状飽和脂肪族炭化水素
基、例えば、イソプロピル、イソブチル、sec―
ブチル、、tert―ブチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、tert―ペンチル、１―メチルブチル、２
―メチルブチル、イソヘキシル、１―メチルペン
チル、２―メチルペンチル、３―メチルペンチ
ル、４―メチルペンチル、５―メチルヘキシル等
のメチルヘキシル、１―メチルヘプチル等のメチ
ルヘプチル、メチルオクチル、メチルノニル、１
―エチルプロピル、エチルブチル、エチルペンチ
ル、エチルヘキシル、エチルヘプチル、エチルオ
クチル、１―メチルイソブチル、１―メチルイソ
ペンチル、１，１―ジメチルブチル等のジメチル
ブチル、１，１―ジメチルペンチル、１，４―ジ
メチルペンチル等のジメチルペンチル、ジメチル
ヘキシル、ジメチルプチル、ジメチルオクチル、
１―エチル―１―メチルプロピル等のエチルメチ
ルプロピル、１―エチル―２―メチルブチル、１
―エチル―３―メチルブチル等のエチルメチルブ
チル、１―イソプロピルブチル等のプロピルブチ
ル等の分枝状飽和脂肪族炭化水素基、 例えば、ビニル、アリル等のプロペニル、３―
ブテニル等のブテニル、４―ペンテニル等のペン
テニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、
ノネニル、デセニル、ブタジエニル、ペンタジエ
ニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタ
ジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ヘキサ
トリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニ
ル、ノナトリエニル、デカトリエニル、オクタテ
トラエニル、ノナテトラエニル、デカテトラエニ
ル、デカペンタエチル、イソプロペニル、２―メ
チルアリル等のメチルプロペニル、１，１―ジメ
チルアリル等のジメチルプロペニル、３―メチル
―２―ブテニル、３―メチル―３―ブテニル等の
メチルブテニル、３，７―ジメチル―２，６―オ
クタジエチル等のジメチルジエニル等の直鎖状お
よび分枝状不飽和脂肪族炭化水素基が挙げられ
る。なお、これらの炭化水素基は水酸基、シクロ
ヘキシル、フエノキシ、チエニル、フリル、ピリ
ジル、またはフエニルを有していてもよい。該フ
エニルはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ等の低
級アルコキシ、カルボキシ、塩素、臭素、ヨウ素
等のハロゲン原子、フエニル、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、sec―ブチル、
tert―ブチル等の低級アルキルで置換されていて
もよい。 更に一般式〔〕で表わされるＮ―置換バリエ
ナミン誘導体の具体例としては Ｎ―ベンジルバリエナミン、 Ｎ―フエネチルバリエナミン、 Ｎ―（３―フエニルプロピル）バリエナミン、 Ｎ―（４―フエニルブチル）バリエナミン、 Ｎ―（５―フエニルペンチル）バリエナミン、 Ｎ―（６―フエニルヘキシル）バリエナミン、 Ｎ―（３―フエニルアリル）バリエナミン、 Ｎ―フルフリルバリエナミン、 Ｎ―テニルバリエナミン、 Ｎ―（３―ピリジルメチル）バリエナミン、 Ｎ―（４―メチルベンジル）バリエナミン、 Ｎ―（４―メトキシベンジル）バリエナミン Ｎ―（３―フエノキシプロピル）バリエナミ
ン、 Ｎ―（２―フエニルプロピル）バリエナミン、 Ｎ―ｎ―ブチルバリエナミン、 Ｎ―（４―ブロモベンジル）バリエナミン、 Ｎ―（４―カルボキシベンジル）バリエナミ
ン、 Ｎ―（β―ヒドロキシフエネチル）バリエナミ
ン、 Ｎ―（β―ヒドロキシ―２―メトキシフエネチ
ル）バリエナミン、 Ｎ―（β―ヒドロキシ―２―クロロフエネチ
ル）バリエナミン、 Ｎ―（α―メチルベンジル）バリエナミン、 Ｎ―（β―メチルフエネチル）バリエナミン、 Ｎ―（４―ヒドロキシベンジル）バリエナミ
ン、 Ｎ―（３，５―ジ―tert―ブチル―４―ヒドロ
キシベンジル）バリエナミン、 Ｎ―（２―ジフエニルエチル）バリエナミン、 Ｎ―（シクロヘキシルメチル）バリエナミン、 Ｎ―ゲラニルバリエナミン、 Ｎ―（１，３―ジヒドロキシ―２―プロピル）
バリエナミン、 Ｎ―（Ｄ―グルコ―２，３，４，５，６―ペン
タヒドロキシヘキシル）バリエナミン、 Ｎ―（Ｄ―マンノ―２，３，４，５，６―ペン
タヒドロキシヘキシル）バリエナミン、 Ｎ―（Ｄ―ガラクト―２，３，４，５，６―ペ
ンタヒドロキシヘキシル）バリエナミン、 Ｎ―（Ｄ―アラボ―２，３，４，５―テトラヒ
ドロキシペンチル）バリエナミン、 Ｎ―（Ｄ―リボ―２，３，４，５―テトラヒド
ロキシペンチル）バリエナミン、 Ｎ―（Ｄ―キシロ―２，３，４，５―テトラヒ
ドロキシペンチル）バリエナミン、 Ｎ―（Ｄ―アラボ―２，３，４，５―テトラヒ
ドロキシ―１―ヒドロキシメチルペンチル）バリ
エナミン、 Ｎ―（Ｌ―キシロ―２，３，４，５―テトラヒ
ドロキシ―１―ヒドロキシメチルペンチル）バリ
エナミンなどが挙げられる。 本発明のα―グルコシダーゼ阻害剤は、人間お
よび人間以外の動物の炭水化物の代謝を抑制する
ために、例えば血糖上昇抑制作用を有しており、
過血糖症状および過血糖に起因する種々の疾患例
えば、肥満症、脂肪過多症、過脂肪血症（動脈硬
化症）、糖尿病、前糖尿病、口腔微生物による糖
代謝に帰因する疾病、例えば虫歯の予防に有用な
化合物である。またバリエナミンのＮ―置換誘導
体〔〕を添加して製造した食品は、代謝異常の
患者食として、および代謝異常予防食として健康
な人にも適している。また、低脂肪の良質の食用
獣肉を得るための家畜類の飼料添加剤としても有
用である。したがつて本発明のα―グルコシダー
ゼ阻害剤は医薬品および食品添加物、動物用飼料
添加物として有用な化合物である。本発明のα―
グルコシダーゼ阻害剤は経口または非経口的に、
好ましくは経口的に投与する。 上記のバリエナミンのＮ―置換誘導体は安定な
結晶または粉末で毒性もほとんどなく（ラツト
LD501000mg以上）、遊離塩基または水和物として
用いることができ、通常の方法により薬学的に許
容できる酸との任意の無毒性の酸付加塩として用
いることもできる。このような酸としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など
の無機酸、りんご酸、くえん酸、アスコルビン
酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸
等が用いられる。このようなバリエナミン誘導体
は単独または無毒性担体と混合して用いる。例え
ばコーヒー、清涼飲料水、果汁、ビール、牛乳、
ジヤム、生あん等の液状或いは固状の食品、調味
料、或いは種々の主食並びに副食等と共に用いて
もよく、直接あるいは食品添加剤の形で用いるこ
とができ、あるいは食前または食後に服用するこ
とができる。さらには低脂肪の良質の食用獣肉を
得るための家畜類の飼料添加剤等とすることもで
きる。 本発明の阻害剤は、例えば、水、エタノール、
エチレングリコール、ポリエチレングリコール等
の液状担体、澱粉、セルロース、ポリアミド粉末
等の固型担体等の無毒性担体で希釈して、アンプ
ル剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロツ
プ剤等に常法にしたがつて調製し、上記種々の用
途に供することができる。また、甘味剤、保存
剤、分散剤、着色剤も共用することができる。 具体的には、例えば、、バリエナミン誘導体約
20〜300mgを含有する製剤を毎食後服用すること
により、喫食による血中のグルコース濃度の増加
を抑制することができる。また、例えば食品中の
炭水化物の含量の0.01〜１％程度のバリエナミン
誘導体を種々の食品に添加してもよい。 飼料に混ぜる場合は、飼料中の炭水化物含量の
0.001〜１％が望ましい。 本発明に含まれるバリエナミンのＮ―置換誘導
体はいずれも文献末記載の新規化合物であり、例
えば下記のような方法によつて合成することがで
きる。即ちバリエナミンを適当な溶媒中、水酸
基、フエノキシ、チエニル、フリル、ピリジル、
シクロヘキシル、またはフエニル（該フエニルは
ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、ハロ
ゲン、フエニル、低級アルキル等で置換されてい
てもよい）を有しうる炭素数１ないし10の鎖状ア
ルデヒドまたはケトンとバリエナミンとを反応さ
せて得られるシツフ塩基（アゾメチン誘導体）を
還元反応に付すことによつて合成することができ
る。バリエナミンのアミノ基とアルデヒド類また
はケトン類との縮合反応および、それに続く還元
反応は同一の反応容器中で連続的に行なつてもよ
いし、両反応を別個に二段階に分けて行なつても
よい。反応溶媒としては、、例えば、水、メタノ
ール、プロパノール、ブタノール等のアルコール
類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ―メチルアセトアミド、メチルセロソル
ブ、ジメチルセロソルブ、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル等のグライム類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の極性溶
媒、または、これらの混合溶媒、または、それら
の極性溶媒とクロロホルム、ジクロロメタン等の
非極性溶媒との混合物を用いることができる。 シツフ塩基の形成反応における反応温度は特に
限定されないが、通常室温ないし100℃程度にま
で加熱して行なわれる。反応時間は反応温度によ
り、また使用するアルデヒド類またはケトン類の
種類により差異があるが、通常、数分ないし24時
間程度反応させることによつて目的を達すること
ができる。 形成されたシツフ塩基の還元反応は、バリエナ
ミン部分の二重結合の水素化が起こらない反応条
件で行なうことが必要である。この目的のために
は各種の水素化金属錯体還元剤、例えば、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素
化ホウ素リチウム、水素化トリメトキシホウ素ナ
トリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム等のシアノ水素化ホウ素
アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム等の
水素化アルミニウムアルカリ金属、ジメチルアミ
ンボラン等のジアルキルアミンボランが有利に用
いられる。なお、シアノ水素化アルカリ金属、例
えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合
には、酸性の条件、例えば、塩酸、、酢酸等の存
在下に反応を行なうことが好ましい。 反応温度は特に限定されないが、通常室温で、
場合によつては、特の反応の初期においては氷冷
下に、また場合によつては100℃程度にまで加熱
して行なわれ、還元するシツフ塩基および還元剤
の種類によつて差異がある。反応時間も反応温度
により、また還元するシツフ塩基や還元剤の種類
のよつて差異があるが、通常数分ないし24時間程
度反応させることによつて目的を達することがで
きる。 バリエナミンのＮ―置換誘導体は、また下記の
ような方法で合成することもできる。 すなわち、バリエナミンを適当な溶媒中で水酸
基、フエノキシ、チエニル、フリル、ピリジル、
シクロヘキシル、またはフエニル（該フエニルは
ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、ハロ
ゲン、フエニル、低級アルキル等で置換されてい
てもよい）を有しうる炭素数１ないし10の鎖状炭
化水素ハライドとバリエナミンとを反応させるこ
とによつて合成することができる。 適当な反応溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、、エタノール、プロパノール、ブタノール等
の低級アルカノール類、アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
Ｎ―メチルアセトアミド、メチルセロソルブ、エ
チレングリコールジメチルエーテル、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル等のグライム類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
等の極性溶媒またはそれらの混合溶媒、あるいは
それらとベンゼン、ヘキサン、クロロホルム、ジ
クロロメタン、酢酸エチル等の非極性溶媒との混
合溶媒が用いられ、混合溶媒が均一相でない場合
には相間移動触媒の存在下に反応を行なつてもよ
い。 該反応は通常脱酸剤の存在下に行なわれ、、脱
酸剤としては、例えば炭酸水素アルカリ金属、炭
酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ―メチルピペリジ
ン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン、ピリジン、ピコ
リン、ルチジン等の無機および有機塩基を用いる
こともできる。 反応温度は特に限定されないが、通常室温ない
し100℃程度にまで加熱して行なわれる。反応時
間は反応温度により差異があるが通常数分ないし
24時間程度反応させることによつて目的を達する
ことができる。 本発明に含まれるバリエナミンのＮ―置換誘導
体は、バリエナミンとエポキシド類あるいはβ―
ハロヒドリン類とを反応させることによつて、ま
た、Ｎ―アシルバリエナミン誘導体をまず合成
し、そのアミド結合のカルボニルを例えば、水素
化アルミニウムリチウム等の水素化アルミニウム
アルカリ金属を用いてメチレンに還元することに
よつても合成することができる。 以下に参考例、実施例を記載してこの発明の内
容を詳述する。 参考例 α―グルコシダーゼ阻害活性 （方法） 基質としてｐ―ニトロフエニル―α―Ｄ―グル
コピラノシドを用いた場合のα―グルコシダーゼ
（酵母、タイプ、シグマ社製）に対する阻害活
性はα―グルコシダーゼを0.005mg/ml含有する
0.02Mリン酸緩衝液（pH6.8）0.25mlに阻害物質
の同緩衝液溶液0.5mlおよび0.01Mp―ニトロフエ
ニル―α―グルコピラノシドの同緩衝液溶液0.25
mlを加えて37℃で15分間反応させて後、0.1M炭
酸ナトリウム水溶液３mlを加えて反応を停止さ
せ、反応液の400nmにおける吸光度を測定して算
出する。50％阻害濃度は、３ないし５種の異なつ
た濃度の阻害物質の試料について阻害率（％）を
求めて算出する。 また基質として0.05Mマルトースを用いた場合
の豚の腸粘膜より調製したマルターゼに対する阻
害活性はグルコースオキシダーゼ〔グルコースＢ
―テストワコー（ブドウ糖測定用臨床検査薬、和
光純製薬）を用いて遊離されたグルコース量を測
定し、50％阻害濃度を算出する。 一般式〔〕で示されるα―グルコシダーゼ阻
害剤がα―グルコシダーゼ（酵母）の酵素活性を
50％阻害するに必要なモル濃度（IC50）を第１表
に、マルターゼ（豚、腸粘膜）の酵素活性を50％
阻害するに必要なモル濃度（IC50）を第２表に示
す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 １ Ｎ―ベンジルバリエナミン バリエナミン4.0ｇをメタノール―ジオキサン
（２：１）の混液90mlに溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム2.6ｇおよび臭化ベンジル2.6mlを加え、室温
で18時間撹拌する。反応液を濾過し、濾液を減圧
濃縮し、残留物に水および酢酸エチルを加えて撹
拌後分液する。副生したＮ，Ｎ―ジベンジルバリ
エナミンは酢酸エチル層に移る。水層をｎ―ブタ
ノールで抽出し、ｎ―ブタノール抽出液に水を加
えて共沸下に減圧濃縮し、ｎ―ブタノールを留去
すると水溶液から―ベンジルバリエナミンが結晶
として析出する。収量1.8ｇ。 融点 151〜155゜（分解） 元素分析：C14H19NO4 計算値（％）：Ｃ、63.38；Ｈ、7.22；Ｎ、5.28 実験値（％）：Ｃ、63.43；Ｈ、7.21；Ｎ、4.93 実施例 ２ Ｎ―テニルバリエナミン バリエナミン2.0ｇをメタノール20mlに溶解し、
２―チオフエンカルバルデヒド２mlを加え、室温
で１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、エチル
エーテルを加え生じた沈澱を濾取し、乾燥する。
得られたシツフ塩基3.1ｇをメタノール30mlに溶
解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム425mgを
少量ずつ加え、更に１時間撹拌する。反応液にア
セトンおよび水を加えた後、減圧濃縮し、得られ
た水溶液をダイヤイオンHP―20AG（三菱化成工
業製）のカラムクロマト（250ml）に付す。カラ
ムを水洗後、水―80％メタノール水のグラジエン
トで溶出する。溶出画分を減圧濃縮するとＮ―テ
ニルバリエナミンの結晶が析出する。収量1.7ｇ。 元素分析：C12H17NO4S 計算値(%)：Ｃ、53.12；Ｈ、6.32；Ｎ、5.16； Ｓ、11.82 実験値(%)：Ｃ、53.39；Ｈ、6.46；Ｎ、5.27； Ｓ、11.91 実施例 ３ Ｎ―フルフリルバリエナミン バリエナミン２ｇをメタノール20mlに溶解し、
２―フルアルデヒド２mlを加えて室温で２時間撹
拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にエー
テルを加え、生じた沈澱を濾取する。得られたシ
ツフ塩基2.45ｇをメタノール30mlに溶解し、氷冷
下に水素化ホウ素ナトリウム340mgを加え、同温
度で１時間撹拌する。反応液にｎ―ブタノール、
アセトンおよび水を加え減圧下に濃縮して有機溶
媒を留去する。得られた水溶液をダイヤイオン
HP―20AGのカラムクロマト（250ml）に付す。
カラムを水洗後水―50％メタノール水のグラジエ
ントで溶出する。溶出画分を減圧下に濃縮後凍結
乾燥してＮ―フルフリルバリエナミンを得る。収
量1.9ｇ。 元素分析：C12H17NO5 計算値（％）：Ｃ、56.46；Ｈ、6.71；Ｎ、5.49 実験値（％）：Ｃ、56.17；Ｈ、6.85；Ｎ、5.76 実施例 ４ Ｎ―（３―ピリジルメチル）バリエナミン バリエナミン２dlをメタノール20mlに溶解し、
ニコチンアルデヒド1.2mlを加え室温で１時間撹
拌する。反応液にエチルエーテルを加え生ずる沈
澱を濾取する。得られたシツフ塩基2.2ｇをメタ
ノール30mlにけんだくし、氷冷下に水素化ホウ素
ナトリウム300mgを加え、同温度で１時間、さら
に水素化ホウ素ナトリウム100mgを加え、室温で
１時間撹拌する。反応液に水アセトンおよびｎ―
ブタノールを加え減圧下に濃縮する。残留物をダ
イヤイオンHP―20AGのカラムクロマト（250
ml）に付し、水―80％メタノール水のグラジエン
トで溶出する。溶出画分を減圧下に濃縮後凍結乾
燥してＮ―（３―ピリジルメチル）バリエナミン
を得る。 元素分析：C13H18N2O4 計算値（％）：Ｃ、58.63；Ｈ、6.81；Ｎ、10.52 実験値（％）：Ｃ、58.17；Ｈ、6.96；Ｎ、10.48 実施例 ５ Ｎ―（シクロヘキシルメチル）バリエナミン バリエナミン３ｇをジメチルホルムアミド80ml
に溶解し、炭酸水素ナトリウム5.04ｇと臭化シク
ロヘキシルメチル４mlを加え、60〜65℃で加熱下
に18時間撹拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残
留物に水を加えpH2に調整後、トルエンで洗浄す
る。水層をpH10に調整後、ｎ―ブタノールで３
回抽出する。ｎ―ブタノール抽出液を合わせ、１
回水洗後減圧濃縮する。残留物に水を加えるとＮ
―（シクロヘキシルメチル）バリエナミンの結晶
が析出する。収量0.7ｇ。 元素分析：C14H25O4N 計算値（％）：Ｃ、61.96；Ｈ、9.29；Ｎ、5.16 実験値（％）：Ｃ、61.89；Ｈ、9.05；Ｎ、5.19 実施例 ６ Ｎ―（４―ヒドロキシベンジル）バリエナミン バリエナミン2.0ｇをメタノール20mlに溶解し、
ｐ―ヒドロキシベンズアルデヒド2.4ｇを加えた
後、室温で１時間撹拌する。反応液にエチルエー
テルを加え、生ずる沈澱を濾取、乾燥する。得ら
れたシツフ塩基2.7ｇをメタノール25mlに懸濁し、
氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム380mgを加え、
２時間撹拌する。反応液に水およびアセトンを加
えた後、減圧濃縮して有機溶媒を留去する。濃縮
液をアンバーライトCG―50（NH4 +型）（ロー
ム・アンド・ハース社製）のカラムクロマト
（250ml）に対し、水で溶出する。溶出画分を減圧
濃縮後、更にダイヤイオンHP―20AGのカラム
クロマト（250ml）に付し水―80％メタノール水
のグラジエントで溶出する。溶出画分を減圧濃縮
後、凍結乾燥してＮ―（４―ヒドロキシベンジ
ル）バリエナミン1.75ｇを得る。 実施例 ７ Ｎ―（４―メトキシベンジル）バリエナミン バリエナミン2.0ｇをメタノール20mlに溶解し、
ｐ―アニスアルデヒド2.5ｇを加え、室温で２時
間撹拌する。反応液にエチルエーテルを加えて生
ずる沈澱を濾取、乾燥する。得られたシツフ塩基
をメタノール30mlに溶解し、氷冷下に水素化ホウ
素ナトリウム400mgを加え、１時間撹拌する。反
応液に水およびアセトンを加えた後、ｎ―ブタノ
ールを加えて共沸下に減圧濃縮して有機溶媒を留
去する。得られた水溶液をｎ―ブタノールで抽出
し、ｎ―ブタノール抽出液を水と共沸下に減圧濃
縮するとＮ―（４―メトキシベンジル）バリエナ
ミンの結晶が析出する。収量1.5ｇ。 元素分析：C15H21NO5 計算値（％）：Ｃ、61.00；Ｈ、7.17；Ｎ、4.74 実験値（％）：Ｃ、61.14；Ｈ、7.03；Ｎ、4.69 実施例 ８ Ｎ―（４―メチルベンジル）バリエナミン バリエナミン3.0ｇをメタノール60ml、ジオキ
サン40mlの混液に溶解し、炭酸水素ナトリウム
5.1ｇ、臭化ｐ―メチルベンジル6.0ｇを加え、18
時間室温で撹拌する。反応液を濾過し、濾液を減
圧濃縮する。残留物に水を加え、pH2に調節後、
ベンゼンで洗浄する。水層をpH10に調節後ｎ―
ブタノールで抽出し、ｎ―ブタノール抽出液を水
洗後、水を加えて共沸下に減圧濃縮するとＮ―
（４―メチルベンジル）バリエナミンの結晶が析
出する。 元素分析：C15H21NO4 計算値（％）：Ｃ、64.49；Ｈ、7.58；Ｎ、5.01 実験値（％）：Ｃ、64.17；Ｈ、7.71；Ｎ、5.08 実施例 ９ Ｎ―（４―ブロモベンジル）バリエナミン バリエナミン3.0ｇをメタノール60mlに溶解し、
ジオキサン40ml、炭酸水素ナトリウム5.0ｇ、臭
化４―ブロモベンジル10ｇを加え、室温で18時間
撹拌する。反応液を濾過し、濾液に水100mlを加
えpH2に調節し、ベンゼンで洗浄する。水層を
pH8に調節し、酢酸エチルで抽出すると、主とし
てＮ，Ｎ―ジ（４―ブロモベンジル）バリエナミ
ンおよび若干のＮ―（４―ブロモベンジル）バリ
エナミンが酢酸エチル層に移り、水層にＮ―（４
―ブロモベンジル）バリエナミンの大部分が残
る。水層をｎ―ブタノールで抽出し、ｎ―ブタノ
ール抽出液を水と共沸下に減圧濃縮するとＮ―
（４―ブロモベンジル）バリエナミンの結晶が析
出する。上記の酢酸エチル層を水で抽出するとＮ
―（４―ブロモベンジル）バリエナミンは再び水
に抽出され、減圧濃縮するとＮ―（４―ブロモベ
ンジルバリエナミン）の結晶が析出する。再結晶
は熱エタノールから行なう。 融点 190〜194℃（分解）。 元素分析：C14H18NO4Br 計算値（％）：Ｃ、48.85；Ｈ、5.27； Ｎ、4.07；Br、23.22 実験値（％）：Ｃ、48.66；Ｈ、5.28； Ｎ、4.03；Br、23.11 なお、このＮ―（４―ブロモベンジル）バリエ
ナミンの結晶についてＸ線結晶構造解析を行なつ
た結果、下記の構造式であることが別途研究によ
り確認されている。 実施例 10 Ｎ―（４―カルボキシベンジル）バリエナミン バリエナミン２ｇをメタノール20mlに溶解し、
４―カルボキシベンズアルデヒド３ｇ、トリエチ
ルアミン2.8mlおよび硫酸マグネシウム５ｇを加
え室温で３時間撹拌する。反応液を濾過し、濾液
を減圧下に濃縮乾固する。残留物をメタノール25
mlに溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム
700mgを加えた後、同温度で１時間撹拌する。反
応液に水300mlを加え、約200mlまで減圧濃縮す
る。濃縮液をpH2に調整後酢酸エチルで洗浄す
る。水層をpH4.5に調整後約20mlまで減圧濃縮す
る。濃縮液を活性炭クロマト（250ml）に付し、
水で溶出する。溶出画分を減圧下に濃縮し、残留
物にエタノールを加えるとＮ―（４―カルボキシ
ベンジル）バリエナミンの粗結晶が得られる。水
―エタノールより再結晶する。 収量1.3ｇ 元素分析：C15H19NO6 計算値（％）：Ｃ、58.24；Ｈ、6.19；Ｎ、4.53 実験値（％）：Ｃ、58.14；Ｈ、6.07；Ｎ、4.56 実施例 11 Ｎ―（３，５―ジ―tert―ブチル―４―ヒドロ
キシベンジル）バリエナミン バリエナミン3.0ｇをメタノール30mlに溶解し、
３，５―ジ―tert―ブチル―４―ヒドロキシベン
ズアルデヒド7.0ｇを加え、40℃で２時間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮し、石油エーテルを加え、
生ずる沈澱を濾取、乾燥する。得られたシツフ塩
基をメタノール50mlに溶解し、氷冷下水素化ホウ
素ナトリウム800mgを加え40分間撹拌する。反応
液に水およびアセトンを加えた後、ｎ―ブタノー
ルと共沸下に減圧濃縮する。残留物を水100mlに
懸濁し、pH2に調節後トルエンで洗浄する。水層
をpH10に調節しｎ―ブタノールで抽出し、ｎ―
ブタノール抽出液を水洗後、水と共沸下に減圧濃
縮する。残留物を再び水100mlに懸濁し、pH2に
調節後、酢酸エチルで洗浄し、水層をpH10に調
節後、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液
を減圧濃縮し、残留物にエチルエーテルを加えて
Ｎ―（３，５―ジ―tert―ブチル―４―ヒドロキ
シベンジル）バリエナミンの白色粉末1.1ｇを得
る。 元素分析：C22H35NO5 計算値（％）：Ｃ、67.14；Ｈ、8.97；Ｎ、3.56 実験値（％）：Ｃ、66.68；Ｈ、9.05；Ｎ、3.69 実施例 12 Ｎ―フエネチルバリエナミン バリエナミン2.0ｇをメタノール20mlに溶解し、
フエニルアセトアルデヒドの50％フタル酸ジエチ
ル溶液５mlを加え、室温で４時間撹拌する。反応
液を減圧濃縮後、残留物にエチルエーテルを加
え、生じた沈澱をろ取し、減圧濃縮する。得られ
たシツフ塩基（2.2ｇ）をメタノール25mlに溶解
し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム340mgを加
え、時に18時間撹拌する。反応液にアセトンおよ
び水を加えて後、減圧下に有機溶媒を留去する。
得られた水溶液をpH2に調節、酢酸エチルで洗浄
後、水層を減圧濃縮し、濃縮液をダイヤイオン
HP―20AGのカラムクロマト（250ml）に付し、
水で溶出する。溶出画分を減圧濃縮後、凍結乾燥
してＮ―フエニルバリエナミン塩酸塩1.3ｇを得
る。 元素分析：C15H21NO4・HCl・H2O 計算値（％）：Ｃ、53.97；Ｈ、7.25； Ｎ、4.20；Cl、10.62 実験値（％）：Ｃ、53.98；Ｈ、7.45； Ｎ、4.19；Cl、10.67 Ｎ―フエネチルバリエナミン塩酸塩1.2ｇを水
20mlに溶解し、Ｎ水酸化ナトリウムでpH9.5に調
節後、約10mlになるまで水溶液を減圧濃縮し、氷
室に放置するとＮ―フエネチルバリエナミンの結
晶が析出する。収量0.40ｇ。 元素分析：C15H21NO4 計算値（％）：Ｃ、64.49；Ｈ、7.58；Ｎ、5.01 実験値（％）：Ｃ、64.56；Ｈ、7.58；Ｎ、4.99 実施例 13 Ｎ―（α―メチルベンジル）バリエナミン バリエナミン2.0ｇをジメチルホルムアミド80
mlに溶解し、トリエチルアミン２mlおよびα―ブ
ロモエチルベンゼン３mlを加え、室温で18時間撹
拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に水80mlを
加えベンゼンで洗浄する。水層をpH10に調節し、
酢酸エチルで洗浄後、ｎ―ブタノールで抽出す
る。ｎ―ブタノール抽出液に水を加えて共沸下に
減圧濃縮後、得られた水溶液をダイヤイオンHP
―20AGのカラムクロマト（60ml）に付し、水で
溶出する。溶出画分を減圧濃縮乾固し、残留物に
エタノールを加えてＮ―（α―メチルベンジル）
バリエナミンの白色粉末を得る。収量0.4ｇ。 元素分析：C15H21NO4・H2O 計算値（％）：Ｃ、60.59；Ｈ、7.80；Ｎ、4.71 実験値（％）：Ｃ、60.18；Ｈ、7.60；Ｎ、4.74 実施例 14 Ｎ―（２―ジフエニルエチル）バリエナミン バリエナミン2.0ｇをメタノール30mlに溶解し、
ジフエニルアセトアルデヒド4.0ｇを加え、室温
で２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮してメタノ
ールを留去後、エチルエーテルを加え、生ずる沈
澱を濾取し乾燥する。得られたシツフ塩基をメタ
ノール40mlに溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナト
リウム400mgを加え、室温で40分間撹拌する。反
応液に水およびアセトンを加え、ｎ―ブタノール
と共沸下に減圧濃縮する。残留物に水100mlを加
えpH2に調節後、トルエンおよび酢酸エチルで洗
浄する。水層をpH10に調節後、ｎ―ブタノール
で抽出し、ｎ―ブタノール抽出液を水洗後水と共
沸下に減圧濃縮する。残留物にエチルエーテルを
加えるとＮ―（２―ジフエニルエチル）バリエナ
ミンが沈澱する。収量0.4ｇ。 元素分析：C21H25NO4 計算値（％）：Ｃ、70.96；Ｈ、7.09；Ｎ、3.94 実験値（％）：Ｃ、70.51；Ｈ、7.09；Ｎ、4.07 実施例 15 Ｎ―（β―ヒドロキシフエネチル）バリエナミ
ン バリエナミン2.0ｇおよびフエニルグリオキサ
ール・一水和物3.0ｇをメタノール20mlに溶解し、
硫酸マグネシウム5.0ｇを加え、室温で18時間撹
拌する。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾
固しエチルエーテルを加え生ずる沈澱を濾取す
る。得られたシツフ塩基3.1ｇをメタノール25ml
に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウムを
1.25ｇを加えた後、更に３時間撹拌する。反応液
にアセトンおよび水を加え、ｎ―ブタノールと共
沸下に減圧濃縮する。得られた水層をpH2.0に調
節し、酢酸エチルで洗浄する。水層をpH9に調節
し減圧濃縮後、ダイヤイオンHP―20AGのカラ
ムクロマト（250ml）に付し、水―80％メタノー
ルのグラジエントで溶出する。溶出画分を減圧濃
縮後、凍結乾燥するとＮ―（β―ヒドロキシフエ
ネチル）バリエナミンの白色粉末1.2ｇが得られ
る。 元素分析：C15H21NO5・1/2H2O 計算値（％）：Ｃ、59.19；Ｈ、7.29；Ｎ、4.60 実験値（％）：Ｃ、59.46；Ｈ、7.38；Ｎ、4.57 実施例 16 Ｎ―（２―メトキシ―β―ヒドロキシフエネチ
ル）バリエナミン バリエナミン3.0ｇのジメチルスルホキシド溶
液10mlに２―メトキシフエニルグリオキサール・
―水和物2.85ｇのジメチルスルホキシド溶液3.5
mlを加え、室温で１時間撹拌する。反応液にエタ
ノール70mlを加え、室温で30分間撹拌後、水素化
ホウ素ナトリウム900mgを加え室温で2.5時間撹拌
する。反応液を減圧濃縮して溶媒を留去し、残留
物に水300mlを加え、pH2に調節後、酢酸エチル
50mlを加えて撹拌後分液し、酢酸エチル層を除
く。更に、水層を酢酸エチルで洗浄後、pH10に
調節し、ｎ―ブチルアルコーあで抽出する。ｎ―
ブチルアルコール抽出液を水洗後、水と共沸下に
減圧濃縮し、エチルエーテルを加えて生ずる沈澱
を濾取する。沈澱を水50mlに懸濁し、pH2に調節
して溶解し、ダイヤイオンHP―20AGのカラム
クロマト（250ml）に付し、水で溶出する。溶出
画分を約50mlまで減圧濃縮し、pH10に調節後、
ｎ―ブチルアルコールで抽出し、水洗後、減圧濃
縮乾固する。残留物をエタノールに溶解し、エチ
ルエーテルを加えるとＮ―（２―メトキシ―β―
ヒドロキシフエネチル）バリエナミンの結晶が析
出する。収量0.6ｇ。 元素分析：C16H23NO6 計算値（％）：Ｃ、59.06；Ｈ、7.13；Ｎ、4.31 実験値（％）：Ｃ、58.76；Ｈ、7.04；Ｎ、4.31 実施例 17 Ｎ―（２―クロロ―β―ヒドロキシフエネチ
ル）バリエナミン バリエナミン３ｇと２―クロロフエニルグリオ
キサール・一和物３ｇをジメチルスルホキシド12
mlに溶解し、室温で１時間撹拌する。反応液にメ
タノール66mlを加えて30分分間室温で撹拌後水素
化ホウ素ナトリウム900mgを２回に分けて加える。
反応液をさらに2.5時間室温で撹拌後、水、アセ
トンおよびｎ―ブチルアルコールを加えて減圧下
に濃縮する。残留物を水200mlにけんだくし、
pH2に調整後、酢酸エチルで洗浄する。水層を減
圧下に濃縮し、残留物をダイヤイオンHP―
20AGのカラムクロマト（250ml）に付し、水で
溶出する。溶出画分を減圧下に濃縮し、濃縮液を
pH10に調整後、ｎ―ブタノールで３回抽出する。
ｎ―ブタノールを抽出液を合わせ、減圧下に濃縮
後、残留物を少量のエタノールに溶解する。エタ
ノール溶液にエチルエーテルを加えると、Ｎ―
（２―クロロ―β―ヒドロキシフエネチル）バリ
エナミンの沈澱が析出する。収量0.9ｇ。 元素分析：C15H20NO5Cl・1/2H2O 計算値（％）：Ｃ、53.18；Ｈ、6.25； Ｎ、4.13；Cl、10.46 実験値（％）：Ｃ、53.51；Ｈ、6.64； Ｎ、3.96；Cl、10.22 Ｎ―（１，３―ジヒドロキシ―２―プロピ
ル）バリエナミン バリエナミン2.0ｇをジメチルスルホキシド50ml
に溶解し、ジヒドロキシアセトン3.4ｇ、2N塩酸
1.5ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム2.6ｇを加
え、60〜65℃で18時間撹拌する。反応後、減圧下
にジメチルスルホキシドをできるだけ留去する。
残留物を水に溶解し、ダウエツクス１×２（OH-
型）（ダウ・アンド・ケミカル社製）のカラム
（200ml）およびアンバーライトＧ―50（NH+4型）
のカラム（180ml）を通過させた後、アンバーラ
イトCG―50（H+型）のカラム（100ml）に吸着さ
せ、水洗後、0.5Nアンモニア水で溶出する。溶
出画分を減圧濃縮乾固し、得られたシロツプ状物
質を再びダウエツクス１×２（OH型）のカラム
クロマト（100ml）に付し、水で溶出する。溶出
画分を減圧下に濃縮乾固し、残留物を熱アセトン
から結晶化する。 元素分析：C10H19NO6 計算値（％）：Ｃ、48.18；Ｈ、7.68；Ｎ、5.62 実験値（％）：Ｃ、48.21；Ｈ、7.71；Ｎ、5.43 実施例 19 Ｎ―（３―フエニルプロピル）バリエナミン バリエナミン2.0ｇをメタノール20mlに溶解し、
β―フエニルプロピオンアルデヒド2.7ｇを加え、
室温で２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、エ
チルエーテルを加えて生ずる沈澱を濾取し乾燥す
る。得られたシツフ塩基2.3ｇをメタノール20ml
に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム340
mgを加えて１時間撹拌する。反応液に水およびア
セトンを加えた後、減圧濃縮して有機溶媒を留去
し、得られた水溶液をpH2に調節後、酢酸エチル
で洗浄する。水層を約30mlまで濃縮後ダイヤイオ
ンHP―20AGのカラムクロマト（250ml）に付
し、水で溶出する。溶出画分を約50mlに減圧濃縮
後pH9.5に調節して放置するとＮ―（３―フエニ
ルプロピル）バリエナミンの結晶が析出する。収
量0.8ｇ。 元素分析：C16H23NO4 計算値（％）：Ｃ、65.51；Ｈ、7.90；Ｎ、4.78 実験値（％）：Ｃ、65.23；Ｈ、8.09；Ｎ、4.84 実施例 20 Ｎ―（３―フエニルアリル）バリエナミン バリエナミン２ｇをメタノール20mlに溶解し、
シンナムアルデヒド2.6mlを加え、室温で２時間
撹拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にエ
チルエーテルを加え生じた沈澱を濾取し、乾燥す
る。得られたシツフ塩基2.5ｇをメタノール30ml
に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム350
mgを加えた後、同温度で１時間撹拌する。反応液
に水、アセトンおよびｎ―ブタノールを加え、減
圧下に濃縮して有機溶媒を留去する。得られた水
溶液をpH2に調整し、酢酸エチルで洗浄後、約30
mlまで減圧濃縮する。濃縮液をダイヤイオンHP
―20AGのカラムクロマト（250ml）に付し、水
で溶出する。溶出画分を減圧濃縮し、濃縮液を
pH9.5に調整するとＮ―（３―フエニルアリル）
バリエナミンの結晶が析出する。収量1.53ｇ。 元素分析：C16H21NO4 計算値（％）：Ｃ、65.95；Ｈ、7.27；Ｎ、4.81 実験値（％）：Ｃ、65.85；Ｈ、7.41；Ｎ、4.76 実施例 21 Ｎ―（α―メチルフエネチル）バリエナミン バリエナミン３ｇをジメチルホルムアミド80ml
に溶解し、炭酸水素ナトリウム5.04ｇと２―ブロ
モ―１―フエニルプロパン８mlを加え60〜65℃に
加熱下２日間撹拌する。反応液を減圧下に濃縮
し、残留物を水100mlにけんだくし、pH2に調整
後酢酸エチルで洗浄する。水層をpH10に調整後、
ｎ―ブタノール50mlづつで３回抽出する。ｎ―ブ
タノール抽出液を合わせ１回水洗後減圧下に濃縮
する。残留物をダイヤイオンHP―20AGのカラ
ムクロマト（100ml）に付し、水―メタノールの
グラジエントで溶出する。溶出画分を減圧濃縮乾
固し、残留物をエタノールに溶解し再び減圧濃縮
乾固後、デシケーター中で一夜乾燥してＮ―（α
―メチルフエネチル）バリエナミンの白色粉末を
得る。IC50（α―グルコシダーゼ、酵母）：0.13×
10-6M 実施例 22 Ｎ―（β―メチルフエネチル）バリエナミン バリエナミン2.0ｇをメタノール20mlに溶解し
α―フエニルプロピオンアルデヒド2.6ｇを加え
室温で２時間撹拌する。反応液にエチルエーテル
および石油エーテルを加えて生ずる沈澱を濾取
し、乾燥する。得られたシツフ塩基をメタノール
40mlに溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム
400mgを加え、40分間撹拌する。反応液に水およ
びアセトンを加えた後、減圧濃縮して有機溶媒を
留去し、濃縮液をpH2に調節後、ベンゼンで洗浄
する。水層をpH10に調節後、ｎ―ブタノールで
抽出する。ｎ―ブタノール抽出液に水を加えて減
圧濃縮し、残留物をダイヤイオンHP―20AGの
カラムクロマト（100ml）に付し、水―80％メタ
ノールのグラジエントで溶出し、溶出画分を減圧
濃縮乾固し、残留物を熱酢酸エチルから結晶化す
る。 元素分析：C16H23NO4 計算値（％）：Ｃ、65.51；Ｈ、7.90；Ｎ、4.78 実験値（％）：Ｃ、65.97；Ｈ、8.37；Ｎ、4.78 実施例 23 Ｎ―（３―フエノキシプロピル）バリエナミン バリエナミン3.0ｇをメタノール60mlに溶解し、
ジオキサン40ml、炭酸水素ナトリウム5.0ｇ、３
―ブロモ―１―フエノキシプロパン8.6ｇを加え、
70℃で２日間撹拌する。反応液を濾過し、濾液を
減圧濃縮乾固する。残留物に水100mlを加え、
pH2に調整後、ベンゼンで洗浄する。水層をpH8
に調節し、酢酸エチルで洗浄後、水層をpH10に
調節し、ｎ―ブタノールで抽出する。ｎ―ブタノ
ール抽出液と水と共沸下に減圧濃縮するとＮ―
（３―フエニルプロピル）バリエナミンの結晶が
析出する。収量1.7ｇ。 元素分析：C16H23NO5 計算値（％）：Ｃ、62.12；Ｈ、7.49；Ｎ、4.53 実験値（％）：Ｃ、62.15；Ｈ、7.56；Ｎ、4.64 実施例 24 Ｎ―ｎ―ブチルバリエナミン バリエナミン２ｇと１―ブロモブタン2.8ｇを
メタノール―ジオキサン（３：１）50mlに溶解
し、炭酸水素ナトリウム５ｇを加えた後、70℃で
50時間撹拌する。反応液を濾過し、不溶物をメタ
ノールで洗浄する。濾液と洗液とを合わせ減圧下
に濃縮する。残留物を少量の水に溶解し、pH2に
調整後、活性炭のカラムクロマト（250ml）に付
し、水で溶出する。溶出画分を減圧下に濃縮後、
残留物をダウエツクス１×２（OH-型）のカラム
クロマト（200ml）に付し、水で溶出する。溶出
画分を減圧下に濃縮後、凍結乾燥して、Ｎ―ｎ―
ブテルバリエナミンを得る。 元素分析：C11H21NO4 計算値（％）：Ｃ、57.12；Ｈ、9.15；Ｎ、6.06 実験値（％）：Ｃ、56.94；Ｈ、9.58；Ｎ、5.93 実施例 25 Ｎ―（４―フエニルブチル）バリエナミン バリエナミン3.0ｇをメタノール60mlに溶解し、
ジオキサン40ml、炭酸水素ナトリウム2.6ｇおよ
び４―ブロモ―１―フエニルブタン9.0ｇを加え、
70℃で18時間撹拌する。反応液を濾過し、濾液を
減圧濃縮乾固し、残留物に水150mlを加え、pH2
に調節後、トルエンで洗浄する。水層をpH10に
調節し、酢酸エチルで洗浄後、ｎ―ブタノールで
抽出する。ｎ―ブタノール抽出液を水と共沸下に
減圧濃縮乾固し、残留物をエタノール―エチルエ
ーテルより結晶化する。 収量1.2ｇ。 元素分析：C17H25NO4 計算値（％）：Ｃ、66.42；Ｈ、8.20；Ｎ、4.56 実験値（％）：Ｃ、66.17；Ｈ、8.38；Ｎ、4.50 実施例 26 Ｎ―（５―フエニルペンチル）バリエナミン バリエナミン3.0ｇをメタノール60mlおよびジ
オキサン40mlの混液に溶解し、炭酸水素ナトリウ
ム2.6ｇおよび１―ブロモ―５―フエニルペンタ
ン10ｇを加え、70℃で18時間撹拌する。反応液を
減圧濃縮し、残留物に水100mlを加え、pH4に調
節後、ベンゼンで洗浄する。水層をpH10に調節
し、ｎ―ブタノールで抽出する。ｎ―ブタノール
抽出液を水と共沸下に減圧濃縮し、残留物をエタ
ノール―エチルエーテルまたは酢酸エチル：エチ
ルエーテルから結晶化し、水から再結晶する。 元素分析：C18H27NO4 計算値（％）：Ｃ、67.26；Ｈ、8.47；Ｎ、4.36 実験値（％）：Ｃ、67.22；Ｈ、8.51；Ｎ、4.55 実施例 27 Ｎ―（―６―フエニルヘキシル）バリエナミン ６―フエニルヘキサン酸1.8ｇとＮ―ヒドロキ
シコハク酸イミド1.3ｇを酢酸エチル50mlに溶解
し、氷冷下にジシクロヘキシルカルボジイミド
2.2ｇを加え、同温度で１時間、さらに室温で１
時間撹拌する。析出不溶物を濾過し、濾液を減圧
下に濃縮乾固する。残留物をジメチルホルムアミ
ド20mlに溶解し、バリエナミン1.9ｇを加えた後
室温で２時間撹拌する。反応液を減圧下に濃縮
し、残留物をｎ―ブタノールに溶解する。ｎ―ブ
タノール溶液を水洗後減圧下に濃縮し、残留物を
アンバーライトCG―50（H+型）250mlのカラムク
ロマトに付す。カラムを水洗後メタノールで溶出
する。溶出画分を減圧下に濃縮し、残留物をｎ―
ブタノールに溶解し、水洗後減圧下に濃縮する。
残留物にエチルエーテルを加えるとＮ―（６―フ
エニルヘキサノイル）バリエナミンが沈澱する。
収量2.2ｇ。 Ｎ―（６―フエニルヘキサノイル）バリエナミ
ン2.0ｇをテトラヒドロフラン100mlに溶解し、氷
冷下に水素化アルミニウムリチウム２ｇを加え室
温で６時間撹拌する。反応液を氷水200mlに加え
さらに2N―HClを滴下してpH3に調整後濾過す
る。濾液を約50mlまで濃縮し、濃縮液をダイヤイ
オンHP―20AGのカラムクロマト（250ml）に付
す。カラムを水および50％メタノール水で洗浄
後、メタノールで溶出する。溶出画分を減圧濃縮
し、残留物を水に溶解後pH11.5に調整して酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水洗、硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。残留物にエ
チルエーテルを加えるとＮ―（６―フエニルヘキ
シル）バリエナミンが沈澱する。 実施例 28 Ｎ―（Ｌ―キシロ―２，３，４，５―テトラヒ
ドロキシ―１―ヒドロキシメチルペンチル）バ
リエナミン バリエナミン2.0ｇ、Ｌ―ソルボース6.5ｇ、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム2.5ｇをジメチルス
ルホキシド50mlに溶解し2N塩酸1.5mlを加え、60
〜65℃で36時間撹拌する。反応液を減圧濃縮後、
残留物を水に溶解しダウエツクス１×２（OH-
型）のカラムクロマト（水で溶出）、アンバーラ
イトCG―50（NH+ 4型）のカラムクロマト（水で
溶出）、アンバーライトCG―50（H+型）のカラム
クロマト（0.5Nアンモニア水で溶出）で順次精
製後、再びダウエツクス１×２（OH-型）のカラ
ムクロマト（水で溶出）で精製する。溶出画分を
減圧濃縮し、シロツプ状の残留物にエチルエーテ
ルを加え白色粉末を得る。 元素分析：C13H25NO9・1/2H2O 計算値（％）：Ｃ、44.82；Ｈ、7.52；Ｎ、4.02 実験値（％）：Ｃ、44.90；Ｈ、8.01；Ｎ、3.98 実施例 29 Ｎ―（Ｄ―グルコ―２，３，４，５，６―ペン
タヒドロキシヘキシル）バリエナミン バリエナミン1.77ｇおよびグルコース2.7ｇを
ジメチルホルムアミド20mlに懸濁し、37℃で48時
間撹拌する。反応液にアセトン200mlを加え、生
じた沈澱を濾取する。これを水100mlに溶解し、
撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム750mgを少量ず
つ加える。室温で18時間放置後、酢酸酸性とし、
ダウエツクス50W×８（H+型、100ml）のカラム
に吸着させる。カラムを水洗後、0.5Nアンモニ
ア水で溶出する。溶出画分を減圧濃縮乾固し、残
留物を90％エタノール水から結晶化する。収量
11.8ｇ。 元素分析：C13H25NO9 計算値（％）：Ｃ、46.01；Ｈ、7.43；Ｎ、4.13 実験値（％）：Ｃ、46.08；Ｈ、7.60；Ｎ、3.86 実施例 30 Ｎ―ゲラニルバリエナミン バリエナミン３ｇをジメチルホルムアミド80ml
に溶解し、炭酸水素ナトリウム5.0ｇおよび塩化
ゲラニル８mlを加え室温で18時間撹拌する。反応
液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。残留物に
水100mlを加えpH2に調整後トルエンで洗浄する。
水層をpH10に調整後、ｎ―ブタノールで抽出す
る。ｎ―ブタノール抽出液を減圧下に濃縮し、残
留物をエタノール―エチルエーテルより結晶化す
る。収量１ｇ。 元素分析：C17H29NO4 計算値（％）：Ｃ、65.56；Ｈ、9.39；Ｎ、4.50 実験値（％）：Ｃ、65.41；Ｈ、9.30；Ｎ、4.40 実施例 31 Ｎ―（Ｄ―マンノ―２，３，４，５，６―ペン
タヒドロキシヘキシル）バリエナミン（Manno
―Ｈと略称）はバリエナミンとＤ―マンノースを
反応させることにより、 Ｎ―（Ｄ―ガラクト―２，３，４，５，６―ペ
ンタヒドロキシヘキシル）バリエナミン （Galacto―Ｈと略称）はバリエナミンとＤ―
ガラクトースを反応させることにより、 Ｎ―（Ｄ―アラボ―２，３，４，５―テトラヒ
ドロキシペンチル）バリエナミン（Arabino―Ｈ
と略称）はバリエナミンとＤ―アラビノースを反
応させることにより、 Ｎ―（Ｄ―リボ―２，３，４，５―テトラヒド
ロキシペンチル）バリエナミン（Ribo―Ｈと略
称）はバリエナミンとＤ―リボースを反応させる
ことにより、 Ｎ―（Ｄ―キシロ―２，３，４，５―テトラヒ
ドロキシペンチル）バリエナミン（Xylo―Ｈと
略称）はバリエナミンとＤ―キシロースを反応さ
せることにより、 Ｎ―（Ｄ―アラボ―２，３，４，５―テトラヒ
ドロキシ―１―ヒドロキシメチルペンチル）バリ
エナミン（Fructo―Ｈと略称）はバリエナミン
とＤ―フラクトースを反応させることにより、実
施例29に記載したＮ―（Ｄ―グルコ―２，３，
4.5.6―ペンタヒドロキシヘキシル）バリエナミ
ン（Gluco―Ｈと略称）の合成法と同様の方法を
用いて合成する。 以下にこれらの化合物の薄層クロマトグラフイ
ー（シリカゲルＧ：溶媒系ｎ―プロパノール・酢
酸・水４：１：１）のRf値（tlc）およびこれら
の化合物のトリメチルシリル誘導体のガスクロマ
トグラフイー〔1.5％OV―17、シマライト
（Shimalite）Ｗ（島津製作所製）、ガラスカラム
（0.3×200cm）、カラム温度250℃〕における保持
時間（分）（glc）を示す。
【表】 実施例 32 果汁入飲料200mlに対してＮ―（１，３―ジヒ
ドロキシ―２―プロピル）バリエナミン50mgを加
えて撹拌溶解し、均一に撹拌混合して果汁入飲料
を得る。 実施例 33 常法によるアンズ・ジヤム製造工程（煮熱処
理）終了後、品温が約55℃に低下したときＮ―
（２―メトキシ―β―ヒドロキシフエネチル）バ
リエナミン塩酸塩をできあがり製品重量に対して
0.5％均一に混和したのち、冷却してアンズ・ジ
ヤム製品を得る。 実施例 34 Ｎ―（β―ヒドロキシフエネチル）バリエナミン
塩酸塩 20重量部 乳 糖 100重量部 を均一に混合し、粉末または細粒状として散剤と
する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ａは水酸基、フエノキシ、チエニル、フ
    リル、ピリジル、シクロヘキシル、またはフエニ
    ル（該フエニルはヒドロキシ、低級アルコキシ、
    カルボキシ、ハロゲン、フエニル、低級アルキル
    等で置換されていてもよい）を有しうる炭素数１
    ないし10の鎖状炭化水素基を示す。］で表わされ
    るバリエナミン誘導体。 ２ 水酸基、フエノキシ、チエニル、フリル、ピ
    リジル、シクロヘキシル、またはフエニル（該フ
    エニルはヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキ
    シ、ハロゲン、フエニル、低級アルキル等で置換
    されていてもよい）を有しうる炭素数１ないし10
    の鎖状アルデヒドまたはケトンとバリエナミンと
    を反応させ、ついで還元反応に付すことを特徴と
    する一般式 ［式中、Ａは水酸基、フエノキシ、チエニル、フ
    リル、ピリジル、シクロヘキシル、またはフエニ
    ル（該フエニルはヒドロキシ、低級アルコキシ、
    カルボキシ、ハロゲン、フエニル、低級アルキル
    等で置換されていてもよい）を有しうる炭素数１
    ないし10の鎖状炭化水素基を示す。］で表わされ
    るバリエナミン誘導体の製造法。 ３ 水酸基、フエノキシ、チエニル、フリル、ピ
    リジル、シクロヘキシル、またはフエニル（該フ
    エニルはヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキ
    シ、ハロゲン、フエニル、低級アルキル等で置換
    されていてもよい）を有しうる炭素数１ないし10
    の鎖状炭化水素ハライドとバリエナミンとを反応
    させることを特徴とする一般式 ［式中、Ａは水酸基、フエノキシ、チエニル、フ
    リル、ピリジル、シクロヘキシル、またはフエニ
    ル（該フエニルはヒドロキシ、低級アルコキシ、
    カルボキシ、ハロゲン、フエニル、低級アルキル
    等で置換されていてもよい）を有しうる炭素数１
    ないし10の鎖状炭化水素基を示す。］で表わされ
    るバリエナミン誘導体の製造法。 ４ 一般式 ［式中、Ａは水酸基、フエノキシ、チエニル、フ
    リル、ピリジル、シクロヘキシル、またはフエニ
    ル（該フエニルはヒドロキシ、低級アルコキシ、
    カルボキシ、ハロゲン、フエニル、低級アルキル
    等で置換されていてもよい）を有しうる炭素数１
    ないし10の鎖状炭化水素基を示す。］で表わされ
    るバリエナミン誘導体を含有するα―グルコシダ
    ーゼ阻害剤。
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