JPH0323537B2 - - Google Patents

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JPH0323537B2
JPH0323537B2 JP57100325A JP10032582A JPH0323537B2 JP H0323537 B2 JPH0323537 B2 JP H0323537B2 JP 57100325 A JP57100325 A JP 57100325A JP 10032582 A JP10032582 A JP 10032582A JP H0323537 B2 JPH0323537 B2 JP H0323537B2
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JP
Japan
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trihydroxy
hydroxymethylcyclohexyl
variolamine
reaction
compound
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JP57100325A
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JPS58216145A (ja
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Satoshi Horii
Yukihiko Kameda
Hiroshi Fukase
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Priority to US06/475,615 priority patent/US4595678A/en
Priority to DE8383301482T priority patent/DE3366520D1/de
Priority to EP83301482A priority patent/EP0089812B1/en
Priority to CA000424008A priority patent/CA1208211A/en
Publication of JPS58216145A publication Critical patent/JPS58216145A/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 〔式中、Ａは水素原子または水酸基を示す。〕
で表わされる化合物またはその塩に関する。 本発明の化合物〔〕は擬似アミノ糖〔ザ・ジ
ヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー
（J.Org.Chem.）第31巻，1516〜1521頁（1966年）
に擬似糖（pseudo−sugar）なる用語が定義され
ている〕のＮ−置換誘導体である。これまでに、
擬似アミノ糖およびそれらのＮ−置換誘導体類に
ついては、バリエナミン（valienamine）および
バリエナミンのＮ−置換誘導体がα−グルコシダ
ーゼ阻害活性を有すること〔ザ・ジヤーナル・オ
ブ・アンテイバイオテイクス（J.Antibiotics）第
33巻、1575〜1576頁（1980年），特開昭57−59813
および特開昭57−64648〕が知られており、また
放線菌によつて生産され、バリエナミンを構成成
分として分子内に有しているα−グルコシダーゼ
阻害活性を有する化合物として、アカルボーズ
〔（acarbose），BAYg5421，ナトウ−アヴイツセ
ンシヤフテン（Naturwissenschaften），第64巻，
535〜537頁（1977年），特公昭54−39474〕，トレ
スタチン〔（trestatin），第23回天然有機化合物討
論会講演要旨集（23rd Symposium，The
Chemistry of Natural Products；Symposium
papers），632〜639頁（1980年10月）；特開昭54
−163511〕，アデイポシン〔（adiposin），TAI−
Ａ，Ｂその他，ザ・ジヤパニーズ・ジヤーナル・
オブ・アンテイバイオテイクス（Jap，J.
Antibiotics），第36巻，119頁（1981年）；澱粉化
学（J.Jap.Soc.Starch Sci.）第26巻，134〜144頁
（1979年），第27巻，107〜113頁（1980年）；特開
昭54−106402；特開昭54−106403；特開昭55−
64509；特開昭56−123986；特開昭56−125398〕，
アミロスタチン〔（amylostatin），第４回糖質シ
ンポジウム講演要旨集，58〜59頁（1981年８
月）；特開昭50−123891；特開昭55−71494；特開
昭55−157595〕、オリゴスタチン〔（oligostatin），
SF−1130X，特開昭53−26398；特開昭56−
43294，ザ・ジヤーナル・オブ・アンテイバイオ
テイクス（J.Antibiotics），第34巻，1424〜1433
頁（1981年）；オリゴスタチンＣはバリエナミン
の代わりにヒドロキシバリダミン
（hydroxyvalidamine，ザ・ジヤーナル・オブ・
アンテイバイオテイクス（J.Antibiotics），第24
巻，59〜63頁（1971年）〕を構成成分として含有
している〕，アミノ糖化合物（特開昭54−92909）
などが知られている。また上記の化合物を含む微
生物起源のα−グルコシダーゼ阻害物質について
のエー・トルシヤイト（E.Truscheit）らの総説
〔アンゲバンテ・ヘミー（Angewandte Chemie）
第93巻，738〜755頁（1981年）〕が報告されてい
る。 また、アカルボース（acarbose）およびオリ
ゴスタチンＣ（oligostatin Ｃ）のメタノリシスに
より、メチル４−〔（1S，6S）−（４，６／５）−
４，５，６−トリヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チル−２−シクロヘキセン−１−イル〕アミノ−
４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド
が得られることも報告されている〔第182回アメ
リカ化学会講演要旨集（182nd ACS National
meeting Abstracts paper）MEDI69，1981年８
月，ニユーヨーク；ザ・ジヤーナル・オブ・アン
テイバイオテイクス（J.Antibiotics），第34巻，
1429〜1433頁（1981年）；および特開昭57−
24397〕。しかしこれらの化合物のα−グルコシダ
ーゼ阻害活性はまだ満足のいくものではない。 さらにバリエナミン誘導体としてはイネ紋枯病
菌に対して活性を示すバリドキシルアミンＡ
（validoxylamine Ａ）が知られており〔ジヤー
ナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアテイ・ケミ
カル・コミユニケーシヨン（J.Chem.Soc.Chem.
Commun.）1972年，747〜748頁〕、またその他の
バリドキシルアミン類およびその類似体が報告さ
れている〔ケミストリー・レターズ（Chemistry
Letters）1981年，947〜950頁，1982年，279〜
282頁および749〜752頁；日本化学会第45春季年
会講演予稿集，811頁（1982年）〕が、これらの
α−グルコシダーゼ阻害活性についての報告はな
い。 なお、本発明の明細書中に化合物の慣用名とし
てバリエナミン、バリダミンおよびバリオールア
ミンなる用語を用いた場合の各々の化合物の化学
構造および各炭素原子の位置番号は次式で表わさ
れる。
【式】
【式】
【式】 また、２，３，４−トリヒドロキシ−５−ヒド
ロキシメチルシクロヘキシル基（バリダミンおよ
びバリオールアミンのＮ−置換誘導体におけるＮ
−置換分）の各炭素原子の位置番号は次式で表わ
される。 上記一般式〔〕で表わされる擬似アミノ糖の
Ｎ−置換誘導体は新規化合物であり、これらの化
合物がα−グルコシダーゼ阻害活性を示すことに
ついては知られていない。本発明者らは、バリダ
ミン，バリオールアミンなどを含む各種の擬似ア
ミノ糖類およびそれらの各種Ｎ−置換誘導体につ
いて研究を行なつた結果、一般式〔〕で表わさ
れる擬似アミノ糖のＮ−置換誘導体がα−グルコ
シダーゼ阻害活性を有すること、一般式〔〕で
表わされる擬似アミノ糖のＮ−置換誘導体は上記
した公知化合物よりも強いα−グルコシダーゼ阻
害活性を有することを知見し本発明を完成した。 すなわち、本発明は (1) 一般式〔〕で表わされる化合物またはその
塩、 (2) 一般式 〔式中、Ａは水素原子または水酸基を示す。水
酸基はいずれも保護されていてもよい〕で表わさ
れる化合物と、式 〔式中、水酸基はいずれも保護されていてもよ
い〕で表わされる環状ケトンとを反応させ、つい
で還元反応に付し、所望により脱保護基反応に付
することを特徴とする一般式〔〕で表わされる
化合物またはその塩の製造法に関する。 一般式〔〕で表わされるバリダミンおよびバ
リオールアミンのＮ−置換誘導体はそのＮ−置換
分である２，３，４−トリヒドロキシ−５−ヒド
ロキシメチルシクロヘキシル基の３個のヒドロキ
シル基および１個のヒドロキシメチル基の立体配
置の違いにより各種の立体異性体が存在する。こ
れらを例示すれば、 Ｎ−〔（２，４／３，５）−２，３，４−トリヒ
ドロキシ−５−ヒドロキシメチルシクロヘキシ
ル〕バリダミンまたはバリオールアミン； Ｎ−〔（２，３，４／５）−２，３，４−トリヒ
ドロキシ−５−ヒドロキシメチルシクロヘキシ
ル〕バリダミンまたはバリオールアミン； Ｎ−〔（２／３，４，５）−２，３，４−トリヒ
ドロキシ−５−ヒドロキシメチルシクロヘキシ
ル〕バリダミンまたはバリオールアミン； Ｎ−〔（２，３，５／４）−２，３，４−トリヒ
ドロキシ−５−ヒドロキシメチルシクロヘキシ
ル〕バリダミンまたはバリオールアミン； Ｎ−〔（２，４，５／３）−２，３，４−トリヒ
ドロキシ−５−ヒドロキシメチルシクロヘキシ
ル〕バリダミンまたはバリオールアミン、などで
ある。更に具体的な例としては一般式 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕 で表わされる化合物、すなわちＮ−〔（2S）−（２，
４／３，５）−２，３，４−トリヒドロキシ−５
−ヒドロキシメチルシクロヘキシル〕バリダミン
またはＮ−〔（2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシル〕バリオールアミン、などが挙げられ
る。 更に、一般式〔〕で表わされる化合物は２，
３，４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル
シクロヘキシル基と擬似アミノ糖であるバリダミ
ンおよびバリオールアミンのアミノ基との結合部
分での立体配置の相違によりバリダミンまたはバ
リオールアミンのＮ−〔（1R）−２，３，４−トリ
ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシクロヘキシ
ル〕誘導体およびＮ−〔（1S）−２，３，４−トリ
ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシクロヘキシ
ル〕誘導体の２種類の立体異性体が存在する。こ
れらの各種異性体の具体的な例は一般式 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕 で表わされる化合物、すなわちＮ−〔（1R，2S）−
（２，４／３，５）−２，３，４−トリヒドロキシ
−５−ヒドロキシメチルシクロヘキシル〕バリダ
ミンまたはＮ−〔（1R，2S）−２，４／３，５）−
２，３，４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメ
チルシクロヘキシル〕バリオールアミン、および
一般式 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕 で表わされる化合物、すなわちＮ−〔（1S，2S）−
（２，４／３，５）−２，３，４−トリヒドロキシ
−５−ヒドロキシメチルシクロヘキシル〕バリダ
ミンまたはＮ−〔（1S，2S）−（２，４／３，５）−
２，３，４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメ
チルシクロヘキシル〕バリオールアミン、などで
ある。 上記化合物〔ｂ〕および〔ｃ〕は両者とも
α−グルコシダーゼ阻害活性を有しているが〔
ｂ〕すなわち（1R，2S）異性体の方が〔ｃ〕
すなわち（1S，2S）異性体よりも一般に強いα
−グルコシダーゼ阻害作用を有する。また、一般
式〔〕，〔ａ〕，〔ｂ〕，〔ｃ〕においてＡは
水素原子または水酸基を示すが、好ましくは水酸
基である。 上記式中の水酸基はいずれも保護されていても
よく、該水酸基の保護基としては、糖の化学で水
酸基の保護基として用いられる保護基、例えば、
アシル型保護基，エーテル型保護基，アセタール
型またはケタール型保護基が用いられる。 アシル型保護基としては例えば、ベンゾイル，
トリフルオロメチル，フエノキシまたは炭素数１
〜５のアルコキシで置換されていてもよい炭素数
１〜５のアルカノイル基；炭素数２〜６のアルコ
キシカルボニル基；ニトロまたはフエニルで置換
されていてもよいベンゾイル基；ニトロで置換さ
れていてもよいフエノキシカルボニル基；ベンジ
ルオキシカルボニル基等が用いられる。 上記の炭素数１〜５のアルカノイル基は、例え
ば、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリ
ル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル等が用
いられる。 上記の炭素数１〜５のアルコキシ又は炭素数２
〜６のアルコキシカルボニルにおけるアルコキシ
は、例えばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブ
トキシ，ペンチルオキシ等が用いられる。 アシル型保護基の例をさらに具体的に示せば、
ホルミル，アセチル，トリフルオロアセチル，メ
トキシアセチル，フエノキシアセチル，プロピオ
ニル，イソプロピオニル，ブチリル，バレリル，
イソバレリル，ピバロイル，ベンゾイル，ｐ−ニ
トロベンゾイル，ｐ−フエニルベンゾイル，エト
キシカルボニル，イソブチルオキシカルボニル，
ベンジルオキシカルボニル，ｐ−ニトロフエノキ
シカルボニル，３−ベンゾイルプロピオニル，ベ
ンゾイルホルミルなどである。 エーテル型保護基としては例えば、炭素数１〜
５のアルキル基；炭素数２〜４のアルケニル基；
炭素数３〜６のトリアルキルシリル基；炭素数１
〜３のアルコキシで置換されていてもよいベンジ
ル基等が用いられる。 エーテル型保護基をさらに具体的に示せば、メ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，
エトキシエチル，アリル，トリチル，トリメチル
シリル，ジメチルエチルシリル，ベンジル，ｐ−
メトキシベンジルなどである。 アセタール型またはケタール型保護基は好まし
くは１〜10の炭素数からなる。その具体例を示せ
ば、メチレン，エチリデン，イソプロピリデン，
メトキシメチレン，エトキシメチレン，メトキシ
エチリデン，ジメトキシメチレン，シクロプロピ
リデン，シクロペンチリデン，シクロヘキシリデ
ン，ベンジリデン，テトラヒドロピラニル，メト
キシテトラヒドロピラニルなどである。 本発明に含まれている化合物〔〕の塩として
は、薬学的に許容できる酸と化合物〔〕との酸
付加塩が用いられる。このような酸としては、例
えば、塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸な
どの無機酸、例えば、酢酸，りんご酸，くえん
酸，アスコルビン酸，マンデル酸，メタンスルホ
ン酸などの有機酸等が用いられる。 一般式〔〕で表わされる擬似アミノ糖のＮ−
置換誘導体またはその塩を具体的に示せば、Ｎ−
〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，４−ト
リヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシクロヘキ
シル〕バリオールアミン； Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシル〕バリダミン； Ｎ−〔（1S，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシル〕バリオールアミン； Ｎ−〔（1S，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシル〕バリダミン； Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシル〕バリオールアミン硫酸塩； Ｎ−〔（1S，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシル〕バリオールアミン塩酸塩； Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリベンジルオキシ−５−ベンジルオキシメ
チルシクロヘキシル〕バリオールアミン； Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３：
４，７−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４
−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシクロ
ヘキシル〕バリオールアミン； Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−４，７−
Ｏ−シクロヘキシリデン−２，３，４−トリヒド
ロキシ−５−ヒドロキシメチルシクロヘキシル〕
バリダミン； Ｎ−〔（1S，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリアセトキシ−５−アセトキシメチルシク
ロヘキシル〕バリオールアミン； Ｎ−〔（1S，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−トリチルオキシメチル
シクロヘキシル〕バリダミンなどである。 上記の擬似アミノ糖のＮ−置換誘導体〔〕ま
たはその塩は安定な結晶または粉末で毒性もほと
んどない（ラツトLD50500mg／Kg以上）。 化合物〔〕またはその塩はα−グルコシダー
ゼ阻害作用を有し、人間および人間以外の動物の
炭水化物の代謝を抑制するために、例えば血糖上
昇抑制作用を有しており、過血糖症状および過血
糖に起因する種々の疾患、例えば、脂満症，脂肪
過多症，過脂肪血症（動脈硬化症），糖尿病，前
糖尿病及び口腔微生物による糖代謝に帰因する疾
病、例えば、虫歯等の予防に有用な化合物であ
る。 本発明の化合物〔〕またはその塩は、例え
ば、水，エタノール，エチレングリコール，ポリ
エチレングリコール等の液状担体、デンプン，セ
ルロース，ポリアミド粉末等の固型担体等の無毒
性担体で希釈して、アンプル剤，顆粒剤，錠剤，
丸剤，カプセル剤，シロツプ剤等に常法にしたが
つて調製し、上記種々の用途に供することができ
る。また、甘味剤，保存剤，分散剤，着色剤も共
用することができる。 本発明の化合物〔〕またはその塩は、単独ま
たは無毒性の担体と混合して、食事とともに、あ
るいは食前または食後に、経口的または非経口的
に、好ましくは経口的に投与する。 具体的には、例えば、成人一人あたり、化合物
〔）またはその塩を約10〜200mg含有する製剤を
食事とともに、あるいは食前または食後に服用す
ることによつて喫食による血中のグルコースの濃
度の増加を抑制することができるので、上記の疾
病の予防および治療に有効である。 本発明の化合物〔〕またはその塩はα−グル
コシダーゼ阻害剤として医薬品だけでなく食品添
加物、低脂肪の良質の食用獣肉を得るための動物
用飼料添加剤としても有用である。 化合物〔〕またはその塩は食品に添加して用
いてもよい。すなわち、例えばコーヒー，清涼飲
料水，果汁，ビール，牛乳，ジヤム，あん，ゼリ
ー等の液状あるいは固状の食品，調味料，あるい
は種々の主食ならびに副食と共に用いてもよい。 化合物〔〕またはその塩を添加して製造した
食品は代謝異常の患者用の食品として、および代
謝異状の予防食品として健康な人にも適してい
る。その添加量としては、例えば食品中の炭水化
物の含量の0.0001〜１％程度の化合物〔〕また
はその塩を種々の食品に添加してもよい。飼料に
混ぜる場合は、飼料中の炭水化物含量の0.0001〜
１％が望ましい。 本発明の擬似アミノ糖のＮ−置換誘導体〔〕
またはその塩は、下記のような方法によつて製造
することができる。すなわち、適当な溶媒中、バ
リダミン，バリオールアミンなどの擬似アミノ糖
〔〕と、式〔〕で表わされる環状ケトンを反
応させて得られるシツフ塩基を還元反応に付すこ
とによつて製造することができる。 擬似アミノ糖類〔〕のアミノ基と環状ケトン
〔〕との縮合反応、それに続く還元反応は、同
一の反応容器中で連続的に行なつてもよいし、二
段階に分けて行なつてもよい。 擬似アミノ糖類〔〕と環状ケトン〔〕との
縮合反応およびそれに続く還元反応における反応
溶媒としては、例えば、水、例えばメタノール，
プロパノール，ブタノール等のアルコール類、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルアセトアミド、例えばメチルセロソル
ブ，ジメチルセロソルブ，ジエチレングリコール
ジメチルエーテル等のグライム類、例えばジオキ
サン，テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセ
トニトリル等の極性溶媒、または、これらの混合
溶媒、または、それらの極性溶媒とクロロホル
ム，ジクロロメタン等の非極性溶媒との混合物を
用いることができる。 該シツフ塩基の形成反応における反応温度は特
に限定されないが、通常室温ないし100℃程度に
まで加熱して行なわれる。反応時間は反応温度に
より差異があるが、通常、数分ないし24時間程度
反応させることによつて目的を達することができ
る。 形成されたシツフ塩基の還元反応のためには各
種の水素化金属錯体還元剤、例えば、水素化ホウ
素ナトリウム，水素化ホウ素カリウム，水素化ホ
ウ素リチウム，水素化トリメトキシホウ素ナトリ
ウム等の水素化ホウ素アルカリ金属、例えば、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム等のシアノ水素化ホ
ウ素アルカリ金属、例えば水素化アルミニウムリ
チウム等の水素化アルミニウムアルカリ金属、例
えばジメチルアミンボラン等のジアルキルアミン
ボラン等が有利に用いられる。なお、シアノ水素
化ホウ素アルカリ金属、例えばシアノ水素化ホウ
素ナトリウムを用いる場合には、酸性の条件、例
えば、塩酸、酢酸等の存在下に反応を行なうこと
が好ましい。 反応温度は特に限定されないが、通常室温で、
場合によつては、特に反応の初期においては氷冷
下に、また場合によつては100℃程度にまで加熱
して行なわれ、還元するシツフ塩基および還元剤
の種類によつて差異がある。反応時間も反応温度
により、また還元するシツフ塩基や還元剤の種類
によつて差異があるが、通常数分ないし24時間程
度反応させることによつて目的を達することがで
きる。 形成されたシツフ塩基の還元反応として接触還
元の手段を用いることもできる。すなわち、シツ
フ塩基を適当な溶媒中で接触還元用触媒の存在下
に水素気流中で振盪または撹拌することにより行
われる。接触還元用触媒としては、例えば、白金
黒，二酸化白金，パラジウム黒，パラジウムカー
ボン，ラネーニツケル等が用いられ、通常用いら
れる溶媒としては、例えば、水、例えば、メタノ
ール，エタノール等のアルコール類、例えば、ジ
オキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル類、
ジメチルホルムアミドまたは、これらの混合溶媒
等が用いられる。反応は通常、室温常圧で行なわ
れるが、加圧下に行なつてもよく、また加温して
もよい。 化合物〔〕が保護されている水酸基を有して
いる場合、水酸基の保護基の脱離反応はそれ自体
公知の方法を用いて行なうことができる。即ち、
例えば、シクロヘキシリデン基，イソプロピリデ
ン基，ベンジリデン基などのアセタール型または
ケタール型保護基やトリチル基などは塩酸，酢
酸，スルホン酸型イオン交換樹脂などの酸で加水
分解することによつて、例えばアセチル基，ベン
ゾイル基などのアシル型保護基はアンモニア水，
水酸化バリウムなどのアルカリで加水分解するこ
とによつて、また、ベンジル基は接触還元による
水素化分解によつて脱離することができる。 化合物〔〕が遊離塩基の形で得られる場合、
それ自体公知の方法に従い適当な溶媒中で塩酸，
臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸などの無機酸、
酢酸，りんご酸，くえん酸，アスコルビン酸，マ
ンデル酸，メタンスルホン酸などの有機酸等を作
用させて化合物〔〕の塩を製造することができ
る。 化合物〔〕またはその塩は、下記のような方
法により合成することもできる。 すなわち、化合物〔〕を適当な溶媒中で 一般式 〔式中、Ｘは塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲ
ンを示す。水酸基はいずれも保護されていてもよ
い〕で表わされる環状アルキルハライドと反応さ
せることによつて製造できる。 適当な反応溶媒としては、例えば水、例えばメ
タノール，エタノール，プロパノール，ブタノー
ル等の低級アルカノール類、例えばアセトン，メ
チルエチルケトン，メチルイソブチルケトン等の
ケトン類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、例えばメチ
ルセロソルブ，エチレングリコールジメチルエー
テル，ジエチレングリコールジメチルエーテル等
のグライム類、例えばジオキサン，テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、アセトニトリル等の極性
溶媒またはそれらの混合溶媒、あるいはそれらと
ベンゼン，ヘキサン，クロロホルム，ジクロロメ
タン，酢酸エチル等の非極性溶媒との混合溶媒等
が用いられ、混合溶媒が均一相でない場合には相
間移動触媒の存在下に反応を行なつてもよい。 反応を促進させるために、例えば炭酸水素アル
カリ金属（例、炭素水素ナトリウム），炭酸アル
カリ金属（例、炭酸ナトリウム），水酸化アルカ
リ金属（例，水酸化カリウム）等の無機塩基、ト
リメチルアミン，トリエチルアミン，トリブチル
アミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペ
リジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，ピリジン，
ピコリン，ルチジン等の有機塩基を用いることも
できる。 反応温度は特に限定されないが、通常室温ない
し100℃程度にまで加熱して行なわれる。反応時
間は反応温度により差異があるが通常数分ないし
24時間程度反応させることによつて目的を達する
ことができる。 本発明で用いる原料化合物のバリオールアミン
（一般式〔〕でＡが水酸基で示される化合物）
は、例えば特願昭56−55907に記載されたストレ
プトマイセス属に属する微生物を培養する方法に
よつて、また、特願昭56−64370および特願昭56
−144309に記載されたバリエナミンあるいはバリ
ダミンを原料とする有機化学的合成手段によつて
製造することができる。原料化合物のバリダミン
（一般式〔〕でＡが水素原子で示される化合物）
は公知であり、例えばザ・ジヤーナル・オブ・ア
ンテイバイオテイクス（J.Antibiotics）、第33巻，
1575〜1576頁（1980年））に記載の方法に従つて
製造することができる。 本発明で用いる原料化合物の一つである式
〔〕で表わされる環状ケトンは、例えば、バリ
ダミン中の一級アミン部分を酸化剤で酸化するこ
とによつて製造することができる。例えば酸化剤
として３，５−ジ−tert−ブチル−１，２−ベン
ゾキノン〔コーリー（Corey），阿知波
（Achiwa）；ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ（J.Am.Chem.
Soc.）91巻，1429〜1432頁（1969年）参照〕を用
いてバリダミン中の一級アミン部分を酸化してケ
トンに変換することによつて製造することができ
る。 さらに一般式〔〕で表わされる環状アルキル
ハライドは、それ自体公知の方法（例えば、小川
ら：ブレテイン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイア
テイ・オブ・ジヤパン（Bull.Chem.Soc.Jpn.）第
52巻，1174〜1176頁（1979年）参照）により、環
状アルキル化合物より製造できる。 このようにして得られる上記一般式〔〕，
〔〕，〔〕，〔〕で表わされる化合物およびそ
れらの合成中間体などは自体公知の手段、例えば
ろ過，遠心分離，濃縮，減圧濃縮，乾燥，凍結乾
燥，吸着，脱着，各種溶媒に対する溶解度の差を
利用する方法（例えば、溶媒抽出，転溶，沈澱，
結晶化，再結晶化など），クロマトグラフイー
（例えば、イオン交換樹脂，活性炭，ハイポーラ
スポリマー，セフアデツクス，セフアデツクスイ
オン交換体，セルローズ，イオン交換セルロー
ズ，シリカゲル，アルミナなどを用いるクロマト
グラフイー）などにより単離、精製できる。 以下に試験例，参考例，実施例を記載してこの
発明の内容を詳述するが、発明の範囲はこれらに
限定されるものではない。 試験例 グルコシダーゼ阻害活性の測定方法 基質としてマルトースおよびシヨ糖を用いた場
合の豚の小腸の粘膜から調製したマルターゼおよ
びサツカラーゼ〔ボルグストレム（B.Borgstrｏ¨
ｍ）およびダールクイスト（A.Dahlqvist）によ
つてアクタ・ケミカ・スカンジナビカ（Acta
Chem.Scand.）12巻，1997〜2006頁，1958年に記
載の方法に従つて調製〕に対する阻害活性は、
0.02Mリン酸緩衝溶液（PH6.8）で適当に希釈し
た酵素溶液（0.25ml）に試験すべき阻害物質（化
合物〔〕またはその塩）の同緩衝溶液（0.5ml）
および基質の0.05Mマルトースあるいは0.05Mシ
ヨ糖の同緩衝溶液（0.25ml）を加え、この混合物
を37℃で10分間反応させる。これにグルコースＢ
−テスト試薬（ヴドウ糖測定用グルコースオキシ
ダーゼ試薬、和光純薬製）（３ml）を加え、更に
37℃で20分間加温し、発色させた反応液の505n
ｍにおける吸光度を測定して算出した。 実施例に記載した化合物〔〕またはその塩の
マルターゼ（豚、腸粘膜）に対する50％阻害濃度
〔以下、IC50（マルターゼ）と略記する〕およびサ
ツカラーゼ（豚、腸粘膜）に対する50％阻害濃度
〔以下、IC50（サツカラーゼ）と略記する〕はそれ
ぞれの阻害物質について３ないし５種の異つた濃
度で上記の測定法を用いて測定した阻害率（％）
から求めた。 参考例および実施例に記載した各化合物の精製
工程におけるカラムクロマトグラフイーの溶出画
分は、通常、薄層クロマトグラフイー（TLC）
で含有成分をしらべ、必要な成分を含んでいる画
分を集めて、次の工程に供した。実施例に記載し
た各化合物のTLCのRf値は、特にことわらない
限りは、薄層プレートはプレコーテツド（pre−
coated）TLCプレート・シリカゲル60F254（メル
ク社製，西ドイツ）を用い、展開溶媒としてｎ−
プロピルアルコール・酢酸・水（４：１：１）を
用いて測定した。（対照試料として上記の方法で
測定した擬似アミノ糖のRf値：バリエナミンRf
＝0.42，バリダミンRf＝0.35，バリオールアミン
Rf＝0.30） なお、参考例，実施例で用いた記号は次のよう
な意義を有する。 ｓ，シングレツト；ｄ，ダブレツト；dd，ダ
ブルダブレツト；ｔ，トリプレツト；ｑ，カルテ
ツト；dt，ダブルトリプレツト；ｍ，マルチプレ
ツト；Ｊ，結合定数 参考例 １ （2R）−（２，４／３，５）−２，３，４−トリ
ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシクロヘキ
サノン バリダミン（1.8ｇ）と３，５−ジ−tert−ブチ
ル−１，２−ベンゾキノン（2.3ｇ）をメタノー
ル（100ml）に溶解し、窒素気流中、室温で24時
間撹拌する。反応液に水（10ml）を加えた後、
3N硫酸でPH１に調節し、３時間室温で撹拌する。
反応液に水（500ml）を加え、クロロホルムで５
回洗浄する。得られる水層をダウエツクス１×８
（OH-型，ダウ・ケミカル社製，米国）でPH5.5に
調節する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮
後、凍結乾燥すると（2R）−（２，４／３，５）−
２，３，４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメ
チルシクロヘキサノンの白色粉末（1.3ｇ）が得
られる。 元素分析：C7H12O5・３／4H2O 計算値（％）：Ｃ，44.33；Ｈ，7.17 実験値（％）：Ｃ，44.33；Ｈ，7.23。 IRνKBr naxcm-1：1735（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（D2O）δ：4.51（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，２−
ＣＨ）。 参考例 ２ Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシ
クロヘキシル〕バリダミンのオクタ−Ｏ−アセ
チル誘導体 Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシル〕バリダミン（50mg）をピリジン（２
ml）に溶解し、無水酢酸（1.0ml）を加えて室温
で一夜放置する。反応液を減圧濃縮し、残留物を
デシケーター中で一夜減圧下に乾燥し、エチルエ
ーテル・石油エーテル（１：２、約30ml）を加え
て一夜冷蔵庫中に放置する。生じる沈澱をろ取
し、乾燥すると標記のオクタ−Ｏ−アセチル誘導
体の白色粉末（75mg）が得られる。 〔α〕25 D＋33.8゜（ｃ＝0.5，CH3OH） 元素分析：C30H43NO16 計算値（％）：Ｃ，53.49；Ｈ，6.43；Ｎ，2.08。 実験値（％）：Ｃ，53.13；Ｈ，6.50；Ｎ，1.97。 NMR（CDCl3）δ：1.1〜2.5（6H，ｍ），1.97〜
2.10（24H，ＣＨ 3COO−×８），2.5〜2.9
（1H，ｍ），3.43（1H，ｍ），3.91（2H，dd，
Ｊ＝3.5Hz，11Hz），4.11（2H，dd，Ｊ＝4.8
Hz，11Hz），4.73〜5.13（5H，ｍ），5.43（1H，
ｔ，Ｊ＝10Hz）。 参考例 ３ Ｎ−〔（1S，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシ
クロヘキシル〕バリダミンのオクタ−Ｏ−アセ
チル誘導体。 Ｎ−〔（1S，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシル〕バリダミン（100mg）を参考例２と
同様の方法で処理すると標記のオクタ−Ｏ−アセ
チル誘導体（115mg）が得られる。 〔α〕25 D＋101.2゜（ｃ＝0.5，CH3OH） 元素分析：C30H43NO16 計算値（％）：Ｃ，53.49；Ｈ，6.43；Ｎ，2.08。 実験値（％）：Ｃ，53.28；Ｈ，6.57；Ｎ，2.13。 NMR（CDCl3）δ：1.14〜2.6（6H，ｍ），2.00
〜2.07（24H，ＣＨ 3COO−×８），3.23（2H，
ｍ），3.89（2H，dd，Ｊ＝3.5Hz，11.5Hz），
4.16（2H，dd，Ｊ＝5.4Hz，11.5Hz），4.88
（2H，dd，Ｊ＝4.5Hz，10.5Hz），4.96（2H，
dd，Ｊ＝９Hz，10Hz），5.36（2H，dd，Ｊ＝
９Hz，10.5Hz）。 参考例 ４ Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシ
クロヘキシル〕バリオールアミンのオクタ−Ｏ
−アセチル誘導体 Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシル〕バリオールアミン（100mg）を参考
例２と同様の方法で処理すると標記のオクタ−Ｏ
−アセチル誘導体（124mg）が得られる。 〔α〕25 D−3.9゜（ｃ＝１，CH3OH） 元素分析：C30H43NO17 計算値（％）：Ｃ，52.25；Ｈ，6.28；Ｎ，2.03。 実験値（％）：Ｃ，51.91；Ｈ，6.36；Ｎ，2.30。 NMR（CDCl3）δ：1.2〜2.5（5H，ｍ），1.9〜
2.2（24H，ＣＨ 3COO−×８），2.6〜3.2（1H，
ｍ），3.3〜3.6（1H，ｍ），3.6〜4.2（4H，ｍ），
4.6〜5.3（5H，ｍ），5.57（1H，ｔ，Ｊ＝10
Hz）。 参考例 ５ Ｎ−〔（1S，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシ
クロヘキシル〕バリオールアミンのオクタ−Ｏ
−アセチル誘導体 Ｎ−〔（1S，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシル〕バリオールアミン（200mg）を参考
例２と同様の方法で処理すると標記のオクタ−Ｏ
−アセチル誘導体（330mg）が得られる。 〔α〕25 D＋79.7゜（ｃ＝１，CH3OH） 元素分析：C30H43NO17 計算値（％）：Ｃ，52.25；Ｈ，6.28；Ｎ，2.03。 実験値（％）：Ｃ，52.11；Ｈ，6.36；Ｎ，2.22。 NMR（CDCl3）δ：1.2〜2.4（5H，ｍ），1.9〜
2.07（24H，ＣＨ 3COO−×８），3.2〜3.46
（2H，ｍ），3.65（1H，ｄ，Ｊ＝11.5Hz），
3.84（1H，dd，Ｊ＝３Hz，11.5Hz），4.00
（1H，ｄ，Ｊ＝11.5Hz），4.12（1H，dd，Ｊ＝
６Hz，11.5Hz），4.80（1H，dd，Ｊ＝4.5Hz，
10.5Hz），4.89（1H，dd，Ｊ＝９Hz，10Hz），
5.01（1H，dd，Ｊ＝4.5Hz，10Hz），5.06（1H，
ｄ，Ｊ＝10Hz），5.26（1H，dd，Ｊ＝９Hz，
10.5Hz），5.62（1H，ｔ，Ｊ＝10Hz）。 参考例 ６ 果汁入り飲料200mlに対してＮ−〔（1R，2S）−
（２，４／３，５）−トリヒドロキシ−５−ヒドロ
キシメチルシクロヘキシル〕バリダミン100mgを
加えて均一に撹拌溶解してα−グルコシダーゼ阻
害剤含有の果汁入り飲料を得る。 参考例 ７ Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシ
クロヘキシル〕バリオールアミン硫酸 塩 20重量部 乳糖 80重量部 結晶セルローズ 20重量部 を混合し、水で練合した後乾燥し、粉末または細
粒状として散剤とする。 実施例 １ Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシ
クロヘキシル〕バリダミンおよびＮ−〔（1S，
2S）−（２，４／３，５）−２，３，４−トリヒ
ドロキシ−５−ヒドロキシメチルシクロヘキシ
ル〕バリダミン バリダミン（1.0ｇ）と（2R）−（２，４／３，
５）−２，３，４−トリヒドロキシ−５−ヒドロ
キシメチルシクロヘキサノン（1.0ｇ）をジメチ
ルホルムアミド（25ml）に溶解し、2N塩酸（0.8
ml）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.3ｇ）
を加えて室温で19時間撹拌する。反応液を減圧濃
縮し、更にトルエンを加えて共沸下にジメチルホ
ルムアミドを減圧留去する。残留物を水（100ml）
に溶解し、ダウエツクス50W×８（H+型，ダウ・
ケミカル社製，米国，100ml）を加えて室温で１
時間撹拌する。この混合物をあらかじめ別のダウ
エツクス50W×８（H+型，50ml）を充填したカラ
ムの上に加え、カラムを水洗後0.5Nアンモニア
水で溶出する。溶出画分を減圧濃縮し、残留物を
アンバーライトCG−50（NH4 +型，ローム・アン
ド・ハース社製，米国，550ml）のカラムクロマ
トに付し、水で溶出すると２成分に分離される。
先に溶出する画分（270〜360ml）を減圧濃縮後、
凍結乾燥すると（1S，2S）異性体の白色粉末
（1.0ｇ）が得られる。後に溶出する画分（430〜
580ml）を減圧濃縮後、凍結乾燥すると（1R，
2S）異性体の白色粉末（320mg）が得られる。 Ｎ−〔（1S，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシル〕バリダミン（先に溶出する画分より
得られる異性体）： 〔α〕25 D＋115.5゜（ｃ＝１，H2O）。 元素分析：C14H27NO8・H2O 計算値（％）：Ｃ，47.31；Ｈ，8.23；Ｎ，3.94。 実験値（％）：Ｃ，47.32；Ｈ，8.26；Ｎ，4.06。 NMR（D2O）δ：1.2〜1.75（2H，ｍ），1.75〜
2.4（4H，ｍ），3.2〜4.15（12H，ｍ）。 TLC：Rf＝0.24 Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシル〕バリダミン（後に溶出する画分より
得られる異性体）： 〔α〕25 D＋35.5゜（ｃ＝１，H2O）。 元素分析：C14H27NO8・H2O 計算値（％）：Ｃ，47.31；Ｈ，8.23；Ｎ，3.94。 実験値（％）：Ｃ，47.28；Ｈ，8.01；Ｎ，3.86。 NMR（D2O）δ：1.34（1H，ｑ，Ｊ＝12Hz），
1.5〜2.5（5H，ｍ），2.82（1H，ｍ），3.25〜
4.15（11H，ｍ）。 IC50（サツカラーゼ）：2.7×10-7M IC50（マルターゼ）：2.2×10-6M TLC：Rf＝0.25 実施例 ２ Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシ
クロヘキシル〕バリオールアミンおよびＮ−
〔（1S，2S）−（２，４／３，５）−２，３，４−
トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシクロ
ヘキシル〕バリオールアミン バリオールアミン（2.1ｇ）と（2R）−（２，
４／３，５）−２，３，４−トリヒドロキシ−５
−ヒドロキシメチルシクロヘキサノン（1.9ｇ）
をジメチルホルムアミド（50ml）に溶解し、2N
塩酸（1.5ml）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（2.6ｇ）を加えて室温で19時間撹拌する。反応液
を減圧濃縮し、さらにトルエンを加えて共沸下に
ジメチルホルムアミドを減圧留去する。残留物を
水（200ml）に溶解し、ダウエツクス50W×８
（H+型，ダウ・ケミカル社製，米国，250ml）を
加えて室温で１時間撹拌する。この混合物をあら
かじめ別のダウエツクス50W×８（H+型，100ml）
を充填したカラムの上に加え、カラムを水洗後、
0.5Nアンモニア水で溶出する。溶出画分を減圧
濃縮し、残留物をアンバーライトCG−50（NH4 +
型，ローム・アンド・ハース社製，米国，450ml）
のカラムクロマトに付し、水で溶出すると２成分
に分離される。先に溶出する画分（400〜580ml）
を減圧濃縮し、残留物をダウエツクス１×２
（OH-型，ダウ・ケミカル社製，米国，270ml）
のカラムクロマトに付し、水で溶出する。溶出画
分（200〜550ml）を減圧濃縮後、凍結乾燥すると
（1S，2S）異性体の白色粉末（1.53ｇ）が得られ、
後に溶出する画分（0.63〜1.00）を減圧濃縮
後、凍結乾燥すると（1R，2S）異性体の白色粉
末（570mg）が得られる。 Ｎ−〔（1S，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシル〕バリオールアミン（先に溶出する画
分より得られる異性体）： 〔α〕25 D＋48.5゜（ｃ＝１，H2O）。 元素分析：C14H27NO9・１／2H2O 計算値（％）：Ｃ，46.40；Ｈ，7.79；Ｎ，3.87。 実験値（％）：Ｃ，46.29；Ｈ，7.94；Ｎ，3.73。 NMR（D2O）δ：1.43（1H，dt，Ｊ＝3.3Hz，
13.5Hz，13.5Hz），1.67（1H，dd，Ｊ＝3.5Hz，
15.5Hz），1.7〜2.7（2H，ｍ），2.32（1H，dd，
Ｊ＝３Hz，15.5Hz），3.35〜4.25（12H，ｍ）。 IC50（サツカラーゼ）：5.6×10-6M TLC：Rf＝0.21 Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシル〕バリオールアミン（後に溶出する画
分より得られる異性体）： 〔α〕25 D＋5.2゜（ｃ＝１，H2O）。 元素分析：C14H27NO9・H2O 計算値（％）：Ｃ，45.27；Ｈ，7.87；Ｎ，3.77。 実験値（％）：Ｃ，45.04；Ｈ，7.97；Ｎ，3.59。 NMR（D2O）δ：1.1〜2.55（5H，ｍ），2.65〜
3.3（1H，ｍ），3.4〜4.45（11H，ｍ）。 IC50（マルターゼ）：4.4×10-8M IC50（サツカラーゼ）：4.8×10-8M TLC：Rf＝0.23 実施例 ３ Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシ
クロヘキシル〕バリオールアミン・硫酸塩 Ｎ−〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，
４−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシル〕バリオールアミン（500mg）を水
（20ml）に溶解し、1N硫酸を滴下してPH３に調節
後、約５mlに減圧濃縮する。濃縮液を活性炭のカ
ラムクロマト（100ml）に付し、水で溶出する。
溶出画分を減圧濃縮後、凍結乾燥するとＮ−
〔（1R，2S）−（２，４／３，５）−２，３，４−ト
リヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルシクロヘキ
シル〕バリオールアミン・硫酸塩が得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ａは水素原子または水酸基を示す。］
    で表わされる化合物またはその塩。 ２ 一般式 ［式中、Ａは水素原子または水酸基を示す。水
    酸基はいずれも保護されていてもよい］で表わさ
    れる化合物と、式 ［式中、水酸基はいずれも保護されていてもよ
    い］で表わされる環状ケトンとを反応させ、つい
    で還元反応に付し、所望により脱保護基反応に付
    することを特徴とする 一般式 ［式中、Ａは上記と同意義。］で表わされる化
    合物またはその塩の製造法。
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