JPS6340420B2 - - Google Patents
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Description
本発明は抗肥満症及び抗過血糖症特性を有する
一群の第二アミン誘導体、それらの製造方法及び
医薬組成物に処方した場合の抗肥満症剤及び／又
は抗過血糖症剤としてのそれらの使用に関する。 式(A) （式中、R1は水素、弗素、もしくは塩素原子ま
たはヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキ
シ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、メチ
ルシルホニルアミド、ニトロ、ベンジルオキシ、
メチルスルホニルメチル、ウレイド、トリフルオ
ルメチルまたはｐ―メトキシベンジルアミノ基で
あり、R2は水素、弗素、もしくは塩素原子また
はヒドロキシル基であり、R3は水素もしくは塩
素原子またはヒドロキシル基であり、そしてＱは
イソプロピルまたはｔ―ブチル基である）に包含
される化合物のあるものはβ―アドレナリン作動
性レセプタ作動活性（β―adrenoceptor agonist
activity）を有することが知られている。（例え
ば、D.T.Collins et al、J.Med.Chem.、1970、
13、674を参照）。式(A)に包含され、式中Ｑはフエ
ニルアミノエチルのような基である特定の化合物
がベルギー特許第851232号中にβ―アドレナリン
作動性レセプタ興奮活性を有すると開示されてい
る。ベルギー特許第809831号は式(A)に包含され、
式中Ｑは特に置換フエニルチル基である特定の化
合物が皮膚病の治療の薬剤として有用であること
を記載している。米国特許第3818101号は食肉製
造用動物における多食を誘発するのに用いること
ができる式(A)に包含され、式中Ｑは特にアルアル
キル基でありうる特定の化合物を開示している。
式(A)に包含され、式中Ｑはヒドロキシベンジルま
たはアルコキシベンジル基でよい特定の化合物が
南アフリカ特許第6715591号においてβ―アドレ
ナリン作動性興奮性及び遮断性を有すると示され
ている。これら先行文献は式(A)で表わされる化合
物を抗過血糖症活性と組合された抗肥満症活性を
有することは記載しておらず、実際これらは式(A)
で表わされる化合物を抗肥満症活性単独でも有す
るものとして記載していない。本発明者らは式(A)
で表わされる化合物に多少関連し、抗肥満症性及
び／または抗過血糖症性を有する一群の化合物を
発見した。このような化合物は従つて肥満症また
は過血糖症の治療に使用でき、例えば肥満が応々
にして過血糖症と結合している成熟開始糖尿病の
ような状態に特に興味のあるものとして期待しう
る。 本発明は式（）： 〔式中、R1、R2およびR3は同一であるかまたは
異なり、それぞれ水素、弗素、塩素もしくは臭素
原子またはトリフルオルメチル基であり、 R5は水素原子または低級アルキル基であり、 R6は水素原子または低級アルキル基であり、 R7は水素原子または低級アルキル基であり、 R8は水素原子または低級アルキル基であり、 Ｙは炭素原子２個以下のアルキレン基であり、
そして R9はカルボキシル基またはその低級アルキル
エステル、または基−CONHR10（R10は水素原子
または低級アルキル基である）である〕で表わさ
れる化合物または製薬的に許容できるその塩であ
る。 本発明により好ましい化合物は式（） （式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8及びＹは
式（）におけると同一の意義を有し、そして
R10はC1〜4アルキル基、好ましくはメチル、また
は水素原子である）で表わされるアミドまたは製
薬的に許容できるその塩である。 最も好適には基−CR7＝はＹ部分に対してパラ
位で結合している。 R1に適した可変基には水素、弗素、塩素及び
臭素原子及びトリフルオルメチル基が含まれる。 部分Ｙは所望ならば、例えばこれが１または２
個のメチル基を有するような方法で分枝していて
もよい。好ましい基Ｙは式−（CH2）ｎ−（式中、
ｎは１または２の整数である）を有する。 R2の特に好適な値は水素原子である。 適切にはR2は水素原子である。 特に好適な基R1R2R3C6H2にはフエニル、３―
クロルフエニル、４―クロルフエニル、３―トリ
フルオルメチルフエニル、２―フルオルフエニ
ル、３―フルオルフエニル、２―クロルフエニル
及び３―ブロムフエニル基が含まれる。 好ましい基R1R2R3C6H2はフエニル基である。
他の好ましい基R1R2R3C6H2は３―クロルフエニ
ル基であり、また他のものは３―トリフルオルメ
チル基である。 R5に有利な基は水素原子である。更に有利な
R5の基はメチル基である。R6に有利な基は水素
原子である。更に有利なR6の基はメチル基であ
る。最も有利にはＣ（R5）R6はCH2、CHCH3ま
たはＣ（CH3）2基である。本発明の化合物でＣ
（R5）R6がCH2またはＣ（CH3）2基であるものは
Ｃ（R5）R6がCH（CH3）であるものより抗肥満症
剤として効力が低いが、これらは１個少ない不斉
中心を有しているので多少合成が容易であるとい
う利点を提供する。Ｃ（R5）R6がCH（CH3）基で
ある化合物は抗肥満症剤としてより高い効力を有
するという顕著な利点を提供する。 Ｙが−（CH2）ｎ−基である本発明の化合物は
ｎが１または２である。 R7の基は水素原子またはメチル基である。 R8の基は水素原子またはメチル基である。 本発明の好ましい化合物の一群は式（）： （式中、R13は水素原子またはメチル基であり、
R14は水素原子またはメチル基であり、ｍは１ま
たは２であり、そしてR1 1は水素、塩素、弗素も
しくは臭素原子またはトリフルオルメチル基であ
り、R7は水素原子またはメチル基であり、R8は
水素原子またはメチル基であり、そしてR9はカ
ルボキシル基またはその低級アルキルエステル、
または基−CONHR10（R10は水素原子または低級
アルキル基である）である〕で表わされる化合物
またはその製薬的に許容できる塩である。 本発明の好ましい化合物の他の一群は式（） （式中、R1 1、R13、R14およびｍは式（）にお
けると同一の意義を有し、R10は式（）におけ
ると同一の意義を有する）で表わされるアミドま
たは製薬的に許容できるその塩である。 好ましくはR1 1C6H5基は３―クロルフエニル、
３―フルオルフエニル、２―フルオルフエニル、
３―トリフルオルメチルフエニル、３―ブロムフ
エニルまたはフエニルである。 最も好適にはR13は水素原子である。最も好適
にはR14はメチル基である。有利にはｍは１であ
る。有利にはｍは２である。 本発明の化合物は酸付加塩として提供されても
よい。このような塩は有機または無機酸の塩でよ
いが、通常は医薬として適当な酸との塩である。
好適な酸付加塩には塩酸、臭化水素酸、オルト燐
酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、アセ
チルサリチル酸等のような酸と形成させたもので
ある。 式（）で表わされる化合物は下記の式（
ａ）中１個の星印で標示した炭素原子上に不斉中
心を有する。 （式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9及
びＹは式（）におけると同一の意義を有する）。
式（）で表わされる化合物はR1〜R3及びR5〜
R9及びＹが式（）におけると同一の意義を有
するとき、そしてR5がR6と異なるとき式（ａ）
において２個の星印で標示された炭素原子上に他
の不斉中心を有する。 本発明は式（）で表わされる化合物の個々の
立体異性体形並びにその混合物に及ぶ。適切には
式（）で表わされる、２個の不斉中心を含有す
るこれらの化合物は分離されたジアステレオマー
の形で提供される。このような分離されたジアス
テレオマーは勿論互いに鏡像をなす一対の化合物
を含有する。 Ｘ線分析を用いて絶対立体化学を決定しかつ相
互関係を知ることができる。 窒素原子に対してα位にある炭素原子上にメチ
ル基を含有する化合物（すなわちジアステレオマ
ー形態で存在しているもの）の 13CNMRスペク
トルにおいて、R*、R**；S*、S**ジアステレオ
マーはメチル基がd6DMSO溶液中でより高磁場
に（ppmで表わした場合より少さな数値、典型に
はテトラメチルシランから＜20ppm低磁場）に現
われ、一方より低磁場（より高い数値、典型的に
はTMSから＞20ppm低磁場）の共鳴はR*、
S**；S*、R**態種に帰属する。各ジアステレオ
マーの量は吸収線の相対強度から計算でき、比
（R*R**、S*S**：R*S**、S*R**）として実施
例中に示してある。他の対になつた共鳴は窒素原
子に直接結合した炭素原子及びヒドロキシル基を
有する、窒素原子に対してβ位の炭素に起りう
る。 該化合物のジアステレオマーはまた下記のガス
クロマトグラフイー技術により決定できる。 ｔ―ブチルジメチルシリルクロリド（0.083ｇ）
及びイミダゾール（0.038ｇ）をピリジン（１ml）
に溶解した溶液250μに化合物（〜0.001ｇ）を
添加し、溶液を135℃で１時間加熱した。このシ
リル化した混合物にトリフルオルアセチルイミダ
ゾール（25μ）を添加し、全体を更に135℃で
0.5時間加熱した。 この溶液0.2μを下記の条件下でCarlo
Erba4160Gas Chromatographに保持された
25mSP―1000W.C.O.T.毛管カラムに注入した。 注入ブロツクの温度 250℃ 炉温度 240℃ キヤリアーガス―水素（カラム中速度２ml／分）
スプリツト比 10：１ ジアステレオマーは約25分後に溶離し、比は分
光物理学SP―4000データシステムを用いる面積
積分により決定する。 前述した化合物の−CR7＝Ｃ（R8）R9または−
CR7＝CR8CONHR10部分はシスであつてもよい
が、より適切にはトランスである。 また、本発明はこの発明の化合物及び医薬とし
て適当な担体を含有する医薬組成物も提供する。 本発明組成物はまた通常経口投与のために処方
できるが、非経口投与剤型、例えば注射剤用とし
て処方された組成物もまた実現可能である。 特に好適な投薬剤型は例えば錠剤またはカプセ
ル剤のような単位投与剤型である。例えば、薬含
中に提供された粉末剤のような他の固定単位投与
剤型にもまた使用できる。 通常の製薬学的慣習に従つて、担体は希釈剤、
結合剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、着色剤、風味
剤等から構成されていてもよい。 従つて典型的な担体はマイクロクリスタリンセ
ルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリ
ピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、庶糖等のような薬剤からなつ
ていてもよい。 最も好適には組成物は剤形の形として提供され
ていてもよい。このような剤形の投与量は通常
0.01〜100mg、より普通には0.2〜50mg、そして有
利には0.5〜20mgを含有する。このような投与量
は１日に１〜６回、70Kgの成人の一日宛の総投与
量が通常約0.1〜100mg、そしてより普通には約２
〜80mgと、なるような方法で与えられる。より効
力の強い好ましい化合物は通常0.1〜10mg、より
普通には0.25〜５mgを含有する単位投与量とされ
る。これらの日宛の投与量は通常約0.5〜20mg、
より普通には１〜10mg、例えば２〜５mgであろ
う。 人間用医薬として用いるのに加え、本発明の組
成物は犬のような家庭用哺乳動物における肥満を
治療するのに用いることができる。一般に家庭用
哺乳動物への投与は経口により、そして通常約
0.025〜2.5mg／Kg、例えば0.1〜２mg／Kgで毎日１
または２回行なわれる。 本発明はまた本発明の化合物の製造方法を提供
する。この方法は式（）： （式中、は−Ｎ＝CR5−または−NH−CH
（OH）R5−基であり、そしてR1、R2、R3、R7、
R8、R9及びＹは式（）におけると同一の意義
を有する）で表わされる化合物を還元し、次いで
所望ならば式（）で表わされる最初に生成した
化合物の付加塩を形成することからなる。 式（）で表わされる化合物の還元は水素化硼
素ナトリウム（sodiuin borohydride）またはシ
アノ水素化硼素ナトリウム（sodium
cyanoborohydride）のような錯体水素化物を用
いて達成できる。 この還元は通常低級アルカノール溶媒、例えば
メタノール中で行なわれる。 適当な室温度が採用でき、例えば20〜30℃が採
用できる。 所望の化合物は反応混合物から蒸発、酢酸エチ
ルのような適当な溶媒中への抽出及び蒸発により
得ることができる。最初に得られた生成物は都合
良く、例えばクロマトグラフイーまたは結晶化に
より精製することができる。 式（）で表わされる化合物は式（）： （式中、R1、R2及びR3は式（）におけると同
一の意義を有する）で表わされる化合物と式
（XI）： （式中、R5、R7、R8、R9及びＹは式（）にお
けると同一の意義を有する）で表わされる化合物
とを反応させることにより製造できる。 縮合反応は低級アルカノール、例えばエタノー
ルのような都合の良い溶媒中またはベンゼン中水
を共沸的に除去することにより行なうことができ
る。一般に、反応は高温、例えば還流温度で行な
われる。 一般式（）で表わされる化合物を単離するこ
となく現場生成、使用するのが応々にして都合良
い。この場合、反応は式中、R1、R2、R3、R5、
R7、R8、R9及びＹが前記と同一の意義を有する
式（）で表わされる化合物と式（XI）で表わさ
れる化合物との混合物の還元からなる。 このような還元は式（）の化合物の還元に記
載したような条件下で行なうことができる。 式（）で表わされ、前記と同一の意義を有す
る化合物はまた式（）： （式中、R1、R2及びR3は式（）におけると同
一の意義を有する）で表わされる化合物と、式
（）： （式中、R5、R6、R7、R8、R9及びＹは式（）
におけると同一の意義を有する）で表わされる化
合物とを反応させることによつても製造できる。 この反応はメタノールまたはエタノールのよう
な低級アルカン系溶媒中で行なうことができる。 式（）で表わされる化合物を製造する更に別
の方法は式（）： （式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9及
びＹは式（）におけると同一の意義を有する）
で表わされる化合物の還元からなる。 式（）で表わされる化合物の還元は式（）
で表わされる化合物の還元に記載したような水素
化硼素（borohydride）等を用いて行なうことが
できる。 式（）で表わされる化合物は式（XII） （式中、R1、R2及びR3は式（）におけると同
一の意義を有する）で表わされる化合物またはそ
の水和物もしくは低級アルカノールのヘミアセタ
ールを前記と同一の意義を有する式（）で表わ
される化合物と反応させることにより製造でき
る。 前記の反応は一般に反応中生成した水の除去を
もたらす条件下で行なわれる。かくして、都合の
良い方法は水をデイーンエンドスターク（Deam
and Stark）装置を用いて還流中のベンゼン溶液
から共沸的に除去することである。 式（）で表わされる化合物は反応混合物から
溶媒の蒸発により得ることができる。 式（）で表わされ、ただ１個の不斉中心しか
有していない化合物は公知の方法で、例えば分割
剤を用いて光学的に活性な酸を用いて分割するこ
とができる。式（）で表わされ、不斉中心を２
個有している化合物は適当な溶媒から、例えば酢
酸エチルから分別結晶によりそのジアステレオマ
ーに分離できる。このような分離の後、ジアステ
レオマーの個々の成分は公知の方法により、例え
ば分割剤として光学的に活性な酸を用いて分割す
ることにより得られる。 分割方法に使用できる適当な光学的に活性な酸
はTopics In Stereochemistry、Vol.6、Wiley
Interscience1971、Allinger N.L.and Eliel W.
L.eds.に記載されている。 立体特異性合成もまた特定なエナンチオマーを
得るために使用できる。従つて、例えば式（）
の化合物の一種のエナンチオマーは水素化硼素に
よる還元に先立ち式（XI）で表わされる化合物と
反応させるために使用できる。同様に式（）
（式中、R5はR6と同一ではない）で表わされる化
合物の一種のエナンチオマーを式（）で表わさ
れる化合物と共に使用できる。同様に、式（）
（式中、R5はR6と同一ではない）で表わされる化
合物の一種のエナンチオマーを式（XII）で表わさ
れる化合物と共にまたは水素化硼素による還元の
前に使用できる。これらの方法により、製造した
特定のエナンチオマーは次いで例えば適当な溶
媒、例えば酢酸エチルからの分別蒸留のような通
常の手段により分離できる。 式（）で表わされる化合物を製造する更に別
の方法は式（） （式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8及びＹは
式（）におけると同一の意義を有し、そして
R15はC1-4アルキル基を示す）で表わされる化合
物を式（） R10NH2 （） （式中R10は式（）におけると同一の意義を有
する）で表わされるアミンと反応させることから
なる。 反応は好適には低級アルカノール水溶液、好ま
しくはメタノール水溶液の存在下、室温で行なわ
れる。 好ましくはR15はメチルであり、そしてR10は
メチルである。 以下、実施例により本発明を示し、記載例によ
り有用な中間体の製造を示す。 実施例 １ Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２
―ヒドロキシ―２―フエニルエタンアミン ４―(E)―（２―カルボメトキシエテニル）フエ
ニルプロパン―２―オン（2.18ｇ）及び２―ヒド
ロキシ―２―フエニルエタンアミン（1.37ｇ）の
混合物をDean and Stark装置内ベンゼン中で理
論量の水が捕集されるまで還流した。溶媒を蒸発
させ、メタノールを添加し、次いでホウ水素化ナ
トリウム（1.0ｇ）を室温で少量ずつ添加した。
溶液を0.5時間撹拌させたままにし、次いで溶媒
を除去した。水を添加し、混合物をエーテルで抽
出し、合せた抽出物層を乾燥させた（MgSO4）。
溶媒の除去により表題化合物を得、ジアステレオ
マーの１：１混合物として、かつ融点99〜100.5
℃（酢酸エチル）の半フマール酸塩半水和物とし
て表題化合物を得た。 τ（DMSO）8.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.4−
7.5（5H、ｍ）、6.31（3H、ｓ）、5.2−4.9（1H、
ｍ）、3.45（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz＋2H、ｓ）、2.15−
2.9（10H、ｍ）、1.6（4H、ｓ、D2Oで消失）。 実施例 ２ Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボキサミドエ
テニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２
―ヒドロキシ―２―（３―クロルフエニル）エ
タンアミン ４―(E)―（２―カルボキサミドエテニル）フエ
ニルプロパン―２―オン（1.16ｇ）及び２―ヒド
ロキシ―２―（３―クロルフエニル）エタンアミ
ン（0.98ｇ）の混合物をDean and Stark装置内
ベンゼン中で理論量の水が捕集されるまで（〜４
時間）還流した。溶媒を蒸発させ、メタノールを
添加し、ホウ水素化ナトリウム（2.0ｇ）を少量
ずつ添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及びク
ロロホルム間で分配し、クロロホルム層を乾燥さ
せた（MgSO4）。溶媒の除去により油状物質を
得、これをKieselgel60上でクロマトグラフイー
にかけた。10〜15％メタノール―クロロホルムで
溶離することにより表題化合物を融点98〜125℃
（CHCH3）のジアステレオマーの22：78混合物と
して得た。 τ（CDCl3）9.05（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.4―7.5
（9H、ｍ）、5.5（1H、ｍ）、3.58（1H、ｄ、Ｊ＝16
Hz）、2.24−3.0（9H、ｍ）。 実施例 ３ Ｎ―｛２―（４―｛(E)―N′―メチルカルボキ
サミドエテニル｝フエニル）―１―メチルエチ
ル｝―２―ヒドロキシ―２―（３―クロルフエ
ニル）エタンアミン このものは実施例２に記載した化合物と同一の
方法で４―(E)―（２―カルボキサミドエテニル）
フエニルプロパン―２―オンを４―(E)―（２―
N′―メチルカルボキサミドエテニル）フエニル
プロパン―２―オンに代えて製造した。得られた
油状物質をKieselgel60上でクロマトグラフイー
にかけ５％メタノール―クロロホルムで溶離する
ことにより表題化合物を融点98〜125℃
（EtOAc）のジアステレオマーの25：75混合物と
して得た。τ（CDCl3）8.9（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
7.48（3H、ｄ、Ｊ＝４Hz、D2Oで単線に崩壊）、
6.35−7.8（6H、ｍ；1HD2Oで消失）、5.45（1H、t.
J＝５Hz）、４―５（1H、広い、D2Oで消失）、
3.45（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.45−2.9（9H、ｍ）、
2.01（1H、ｑ、Ｊ＝４Hz、D2Oで徐々に消失）。 実施例 ４ Ｎ―｛２―（４―(E)―２―カルボメトキシエテ
ニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２―
ヒドロキシ―２―（４―クロルフエニル）エタ
ンアミン このものは実施例１に記載した化合物と同一の
方法で―２―ヒドロキシ―２―（４―クロルフエ
ニル）エタンアミン（1.97ｇ）及び４―｛(E)―２
―カルボメトキシエテニル｝フエニルプロパン―
２―オン（2.55ｇ）を用いて製造した。表題化合
物は油状物質（4.0ｇ）として得、これを融点76
〜102℃のジアステレオマーの〜１：１混合物
（0.86ｇ）としてヘキサンから結晶化させた。 τ（CDCl3）8.85（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.9−7.6
（7H、ｍ、2H、D2Oで消失）、6.25（3H、ｓ）、
5.45（1H、ｍ）、3.65（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.9
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.8（4H、ｓ）、2.6（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.35（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 実施例 ５ Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２
―ヒドロキシ―２―（３―クロルフエニル）エ
タンアミン このものは実施例１に記載された化合物と同一
の方法で２―ヒドロキシ―２―（３―クロルフエ
ニル）エタンアミン（5.45ｇ）及び４―｛(E)―２
―カルボメトキシエテニル｝フエニルプロパン―
２―オン（7.11ｇ）を用いて製造した。得られた
油状物質をKieselgel60上でクロマトグラフイー
にかけた。５％メタノール―クロロホルムで溶離
することにより表題化合物（9.8ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.9（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.8−7.5
（7H、ｍ、2H、D2Oで消失）、6.25（3H、ｓ）、
5.4（1H、ｍ）、3.6（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.5−2.9
（8H、ｍ）、2.35（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 実施例 ６ Ｎ―｛２―（４―｛２―カルボエトキシ―２―
メチルエテニル｝フエニル）―１―メチルエチ
ル｝―２―ヒドロキシ―２―フエニルエタンア
ミン このものは実施例１に記載した化合物と同一の
方法で２―ヒドロキシ―２―フエニルエタンアミ
ン（0.51ｇ）及び４―｛２―カルボエトキシ―２
―メチルエテニル｝フエニルプロパン―２―オン
（1.0ｇ）を用いて製造した。表題化合物を油状物
質として単離した。油状物質をメタノールに溶解
し、メタノール中でフマール酸（0.43ｇ）で処理
した。溶媒の蒸発により油状物質を得、これを酢
酸エチルで粉末化し、酢酸エチルから再結晶する
ことにより表題化合物半フマール酸塩（0.38ｇ）
を融点135〜138℃のジアステレオマーの50：50混
合物を得た。 τ（CDCl3）8.8（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、8.7（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）8.0（3H、ｓ）、6.35−7.5（7H、
ｍ、2H、D2Oで消失）、5.8（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）
4.85（1H、ｍ）3.15（1H、ｓ）、2.8（9H、ｍ）、
2.47（1H、ｓ）、1.8（2H、広い、D2Oで消失）。 実施例 ７ Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボキシエテニ
ル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２―ヒ
ドロキシ―２―フエニルエタンアミンナトリウ
ム塩 水酸化ナトリウム（0.31ｇ）の水溶液（10ml）
をＮ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル―１―メチルエチル｝―２―ヒ
ドロキシ―２―フエニルエタンアミン（2.6ｇ）
のメタノール（20ml）溶液に添加し、溶液を３時
間還流した。溶媒を蒸発させ、得られた団体をエ
タノールから再結晶することにより0.5モルの水
酸化ナトリウムを含有する表題化合物（0.6ｇ）、
融点＞270℃を得た。 τ（DMSOd6＋MeOHd4）9.1（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、7.0−7.5（5H、ｍ）、5.4（1H、ｍ）、3.6（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.5−3.0（10H、ｍ）。 実施例 ８ Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２
―ヒドロキシ―２―（３―トリフルオルメチル
フエニル）エタンアミン このものは実施例１に記載した化合物と同一の
方法により２―ヒドロキシ―２―（３―トリフル
オルメチルフエニル）エタンアミン（2.05ｇ）及
び４―｛(E)―２―カルボメトキシエテニル｝フエ
ニルプロパン―２―オン（2.18ｇ）を用いて製造
した。Kieselgel60上２％メタノール―クロロホ
ルムで溶離することにより融点80〜83℃の表題化
合物1.48ｇ（ヘキサン）をジアステレオマーの
45：55混合物として得た。 τ（CDCl3）8.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.9−7.7
（7H、ｍ、2H、D2Oで消失）、6.25（3H、ｓ）、
5.4（1H、ｍ）、3.6（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.5−2.9
（8H、ｍ）、2.45（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 実施例 ９ Ｎ―｛３―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル）―１―メチルプロピル｝―
２―ヒドロキシ―２―（３―クロルフエニル）
エタンアミン このものを実施例１に記載した化合物と同一の
方法で２―ヒドロキシ―２―（３―クロルフエニ
ル）エタンアミン（1.71ｇ）及び４―｛(E)―２―
カルボメトキシエテニル｝フエニルブタン―２―
オン（2.32ｇ）を用いて製造した。Kieselgel60
上１％メタノール―クロロホルムで溶離すること
により融点87〜89℃（ヘキサン）の表題化合物を
ジアステレオマーの50：50混合物として得た。 τ（CDCl3）、8.9（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、8.15−
8.55（2H、ｍ）、6.9−7.7（7H、ｍ、2H、D2Oで消
失）、6.3（3H、ｓ）、5.45（1H、ｍ）、3.65（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.55−2.9（8H、ｍ）、2.4（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz）。 実施例 10 Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２
―ヒドロキシ―２―（２―フルオルフエニル）
エタンアミン このものは実施例１で記載した化合物と同一の
方法で２―ヒドロキシ―２―（２―フルオルフエ
ニル）エタンアミン（1.55ｇ）及び４―｛(E)―２
―カルボメトキシエテニル｝フエニルプロパン―
２―オン（2.18ｇ）を用いて製造した。
Kieselgel60上１％メタノール―クロロホルムで
溶離することにより融点111〜116℃（ベンゼン―
ヘプタン）の表題化合物（1.2ｇ）をジアステレ
オマーの〜40：60混合物として得た。 τ（CDCl3）8.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.85−
7.7（7H、ｍ、2H、D2Oで消失）、6.25（3H、ｓ）、
5.1（1H、ｍ）、3.6（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.5−3.2
（8H、ｍ）、2.35（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 実施例 11 Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２
―ヒドロキシ―２―（３―フルオルフエニル）
エタンアミン このものは実施例１に記載した化合物と同一の
方法により２―ヒドロキシ―２―（３―フルオル
フエニル）エタンアミン（1.55ｇ）及び４―｛(E)
―２―カルボトメトキシエテニル｝フエニルプロ
パン―２―オン（2.18ｇ）を用いて製造した。
Kieselgel中１％メタノール―クロロホルムで溶
離することにより融点75〜110℃（ベンゼン―ヘ
プタン）の表題化合物（1.4ｇ）をジアステレオ
マーの〜45：55混合物として得た。 τ（CDCl3）8.9（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.9−7.8
（7H、ｍ、2H、D2Oで消失）、6.25（3H、ｓ）、
5.45（1H、ｍ）、3.6（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.55−
3.2（8H、ｍ）、2.35（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 実施例 12 Ｎ―｛（２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシ
エテニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―
２―ヒドロキシ―２―（３―ブロムフエニル）
エタンアミン このものは実施例１に記載した化合物と同一の
方法により２―ヒドロキシ―２―（３―ブロムフ
エニル）エタンアミン（2.16ｇ）及び４―｛(E)―
２―カルボメトキシエテニル｝フエニルプロパン
―２―オン（2.18ｇ）を用いて製造した。
Kieselgel60上１％メタノール―クロロホルムで
溶離することにより表題化合物を融点105〜111℃
の固体1.6ｇ（ベンゼン―石油80〜100）としてジ
アステレオマーの42：58混合物として得た。 τ（CDCl3）8.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.9−7.7
（7H、ｍ、2H、D2Oで消失）、6.2（3H、ｓ）、5.5
（1H、ｍ）、3.6（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.55（8H、
ｍ）、2.35（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 実施例 13 Ｎ―｛２―（４―｛２―カルボメトキシ―１―
メチルエテニル｝フエニル）―１―メチルエチ
ル｝―２―ヒドロキシ―２―フエニルエタンア
ミン フエニルグリオキサルー水和物（0.86ｇ）及び
２―｛４―（２―カルボメトキシ―１―メチルエ
テニル）フエニル｝―１―メチルエタンアミン
（1.4ｇ）の混合物をDean and Starkヘツド内ベ
ンゼン（100ml）中で水の除去が完結するまで
（４時間）還流した。 溶媒を蒸発させ、メタノール（50ml）を添加
し、次いでホウ水素化ナトリウム（0.5ｇ）を添
加し、溶液を10分間放置した。メタノールを蒸発
させ、残渣を水と共に振盪し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を合せ、乾燥させ（MgSO4）、蒸発
させることにより油状物質を得、これを
Kieselgel60上でクロマトグラフイーにかけた。
２％メタノール―クロロホルムで溶離することに
より融点75〜85℃（ヘキサン）のジアステレオマ
ーの混合物として表題化合物を得た。 τ（CDCl3）8.94（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、7.45
（3H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）6.9−7.6（5H、ｍ）、6.25
（3H、ｓ）、4.3（1H、ｍ）、3.87（1H、ｑ、Ｊ＝1.5
Hz）、2.5−3.0（9H、ｍ）。 実施例 14 Ｎ―｛３―（４―｛２―カルボメトキシ―１―
メチルエテニル｝フエニル）―１、１―ジメチ
ルプロピル｝―２―ヒドロキシ―２―フエニル
エタンアミン このものは実施例13に記載した化合物と同一の
方法でフエニルグリオキサル―水和物（1.34ｇ）
及び３―｛４―（２―カルボメトキシ―１―メチ
ルエテニル）フエニル｝―１、１―ジメチルプロ
パンアミン（2.61ｇ）を用いて製造した。
Kieselgel60上１％メタノール―クロロホルムで
溶離するクロマトグラフイーを行なつた後融点98
〜102℃（ベンゼン―ヘキサン）の表題化合物
（2.17ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.85（6H、ｓ）、8.1−8.7（2H、ｍ）、
6.8−7.8（9H、ｍ）、6.2（3H、ｓ）、5.3（1H、dd）、
3.82（1H、広い）、2.65（9H、ｍ）。 実施例 15 Ｎ―｛２―（４―｛２―カルボメトキシ―１―
メチルエテニル｝フエニル）エチル｝―２―ヒ
ドロキシ―２―フエニルエタンアミン このものは実施例13に記載した化合物と同一の
方法によりフエニルグリオキサル―水和物（1.50
ｇ）及び２―｛４―（２―カルボメトキシ―１―
メチルエテニル）フエニル｝エタンアミン（2.19
ｇ）を用いて製造した。Kieselgel60上１％メタ
ノール―クロロホルムで溶離するクロマトグラフ
イーを行なつた後、融点120〜125℃（ベンゼン―
ヘキサン）の表題化合物（1.18ｇ）を得た。 τ（CDCl3）7.5（3H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、7.5（2H、
ｍ）、7.2（6H、ｍ）、6.3（3H、ｓ）、5.29（1H、
dd）、3.87（1H、ｑ、Ｊ＝1.5Hz）、2.85（2H、ｄ、
Ｊ＝９Hz）、2.7（5H、ｓ）、2.6（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）。 実施例 16 Ｎ―｛２―（４―｛２―カルボメトキシ―１―
メチルエテニル｝フエニル）―１、１―ジメチ
ルエチル｝―２―ヒドロキシ―２―フエニルエ
タンアミン このものは実施例13に記載した化合物と同一の
方法によりフエニルグリオキサル―水和物（1.5
ｇ）及び２―｛４―（２―カルボメトキシ―１―
メチルエテニル）フエニル｝―１、１―ジメチル
エタンアミン（2.47ｇ）を用いて製造した。
Kieselgel60上１％メタノール―クロロホルムで
容離するクロマトグラフイーを行なつた後融点98
〜103℃（ベンゼン―ヘキサン）の表題化合物
（2.02ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.9（6H、ｓ）、7.55（3H、ｄ、Ｊ＝
1.5Hz）、7.35（2H、ｓ）、6.8−7.6（4H、ｍ）、6.3
（3H、ｓ）、5.4（1H、dd）、3.85（1H、ｑ、Ｊ＝
1.5Hz）、3.0−2.2（9H、ｍ）。 実施例 17 Ｎ―｛２―（４｛２―カルボメトキシ―１―メ
チルエテニル｝フエニル）―１―(R)―１―メ
チルエチル｝―２―ヒドロキシ―２―（３―ト
リフルオルメチルフエニル）エタンアミン このものは実施例13に記載した化合物と同一の
方法により３―トリフルオルメチルフエニルグリ
オキサル（1.06ｇ）及び２―｛４―（２―カルボ
メトキシ―１―メチルエテニル）フエニル｝―１
―(R)―１―メチルエタンアミン（1.3ｇ）を用い
てジアステレオマーの39：61混合物として製造し
た。 τ（CDCl3）8.9（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、7.4（3H、
ｓ）、6.8−7.6（7H、ｍ）、6.29（3H、ｓ）、5.3
（1H、ｍ）、3.9（1H、bs）、2.3−3.05（8H、ｍ）。 実施例 18 実施例５の化合物のジアステレオマーの分離 Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
チル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２―ヒ
ドロキシ―２―（３―クロルフエニル）エタンア
ミン（9.8ｇ）をメタノールから再結晶すること
により35：65のジアステレオマー比を有する融点
106〜120℃の試料2.06ｇを得た。この試料を再び
メタノールから再結晶することにより＜５：＞95
のジアステレオマー比（RS、SR）の融点120〜
123℃の試料1.0ｇを得た。 13Cnmr（DMSOd6）
20.06ppm。 最初の母液を蒸発させ、得られた固体をメタノ
ールから再結晶することによりジアステレオマー
の63：37混合物からなる融点96〜100℃の試料
0.71ｇを得た。ジアステレオマーの80：20混合物
からなるこの母液を濃縮することにより融点101
〜106℃の第二の収獲量（1.52ｇ）を得た。
13Cnmr（DMSOd6）19.77及び20.02ppm。 実施例 19 実施例８の化合物のジアステレオマーの分離 Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２―
ヒドロキシ―２―（３―トリフルオルメチルフエ
ニル）エタンアミン（5.4ｇ）をベンゼンから再
結晶することにより融点97〜105℃の試料0.25ｇ
を得た。母液を濃縮した後、融点95〜105℃の第
二の収獲量（0.66ｇ）を得た。これらの２収獲量
を合せ、ヘキサンから再結晶することにより15：
85のジアステレオマー比を有する融点105〜108℃
の試量0.61ｇを得た。ベンゼン―ヘキサンから更
に再結晶することにより３：97ジアステレオマー
比（RS、SR）を有する融点107〜109℃の試料
0.61ｇを得た。 13Cnmr（DMSOd6）20.16ppm。 最初の母液にヘキサンを添加することにより
38：62ジアステレオマー比を有する融点65〜102
℃の追加の収獲量1.22ｇを得た。液を蒸発さ
せ、残渣（2.0ｇ）をベンゼン―ヘキサンから２
回再結晶することにより90：10ジアステレオマー
比を有する融点89〜91℃の試料0.6ｇを得た。
13Cnmr（DMSOd6）19.94ppm及び20.16ppm。 記載例 １ ４―｛(E)―２―カルボメトキシエテニル｝フエ
ニルプロパン―２―オン １―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエテニ
ル｝―２―ニトロプロプ―１―エン（49.4ｇ）及
び鉄粉（49.4ｇ）をメタノール（500ml）に懸濁
させた懸濁液に濃塩酸（309ml）を還流下で滴下
した。添加終了後、この溶液を１時間還流した。
水（500ml）を添加し、メタノールを蒸発させ、
水性相をクロロホルム（３×300ml）で抽出した。
クロロホルム層を合せ、水及び炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。溶媒の
除去により表題化合物（40.3ｇ）を得た。 τ（CDCl3）7.85（3H、ｓ）、6.3（2H、ｓ）6.2
（3H、ｓ）、3.6（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.75（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.5（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.32
（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 記載例 ２ １―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエテニ
ル｝フエニル）―２―ニトロプロプ―１―エン ブチルアミン（36.5ml）及び４―｛(E)―２―カ
ルボメトキシエテニル｝ベンズアルデヒド（50.7
ｇ）の混合物をDean and Stark装置条件下でベ
ンゼン中で２時間還流した。溶媒を減圧下で除去
し、氷酢酸で置換し、ニトロエタン（49ml）を添
加した。溶液を110℃に加熱し、この温度に0.75
時間保持した。冷却すると、表題化合物（49.5
ｇ）が沈殿した。 τ（CDCl3）7.6（3H、ｓ）、6.2（3H、ｓ）、3.3
（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.0−2.5（5H、ｍ）、1.9
（1H、ｓ）。 記載例 ３ ４―｛２―カルボエトキシ―２―メチルエテニ
ル｝フエニルプロパン―２―オン ４―ホルミルフエニルプロパン―２―オン―２
―エチレンアセタール（3.11ｇ）及び１―カルボ
エトキシエチリデントリフエニルホスホラン
（5.47ｇ）の混合物を窒素雰囲気中テトラヒドロ
フラン中１時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣
をアルミナ（200ｇ）でクロマトグラフイーにか
けた。ジクロルメタンで溶離することにより表題
化合物をエチレンアセタール（1.7ｇ）を得た。
このものをエタノール―2N塩酸に溶解し、tlcが
アセタールが存在しないことを示すまで周囲温度
で撹拌した。水溶液をエーテル（３×50ml）で抽
出し、エーテル層を合せ、水（×２）及び炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させた
（MgSO4）。溶媒を除去することにより表題化合
物（1.05ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.7（3H、ｔ、３＝７Hz）、7.92
（3H、Ｓ）、7.9（3H、Ｓ）、6.35（2H、Ｓ）、5.8
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、2.8（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
2.6（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.35（1H、Ｓ）。 記載例 ４ ４―ホルミルフエニルプロパン―２―オン―２
―エチレンアセタール ４―ヒドロキシメチルフエニルプロパン―２―
オンエチレンアセタール（5.0ｇ）及び二酸化マ
ンガン（45ｇ）の混合物をクロロホルム中で周囲
温度で２日間撹拌した。濾過及び溶媒除去により
表題化合物（4.83ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.7（3H、ｓ）、7.05（2H、ｓ）、6.05
−6.45（4H、ｍ）、2.6（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.3
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、0.1（1H、ｓ）。 記載例 ５ ４―｛(E)―２―カルボメトキシエテニル｝フエ
ニルブタン―２―オン ４―｛(E)―２―カルボメトキシエテニル｝トル
エン（17.6ｇ）、Ｎ―ブロムスクシンイミド
（17.8ｇ）及び痕跡量のジベンゾイルペルオキシ
ドの混合物を四塩化炭素中照明下で褐赤色が消失
するまで還流した。濾過及び溶媒蒸発により４―
｛(E)―２―カルボメトキシエテニル｝ベンジルブ
ロミド（25.3ｇ）を得た。このものを乾燥テトラ
ヒドロフランに溶解し、アセト酢酸エチルのナト
リウム塩（15.2ｇ）及び痕跡量のヨウ化カリウム
と共に加熱し、1.5日間還流した。溶媒を除去し、
残渣をエーテルと水の間で分配し、エーテル層を
乾燥させた。溶媒の除去により油状物質（26.6
ｇ）を得た。これを水（400ml）中水酸化ナトリ
ウム（10ｇ）と共に２日間撹拌した。溶液をエー
テルで抽出し、水性相を塩酸で酸性化し、これを
水蒸気浴中で１時間加熱した。この溶液をクロロ
ホルムで抽出し、有機層を乾燥させた
（MgSO4）。溶媒の除去により表題化合物の酸
（11.0ｇ）を得た。このものをメタノール―硫酸
でエステル化することにより表題化合物を得た。 τ（CDCl3）7.9（3H、ｓ）、7.0−7.5（4H、ｍ）、
6.25（3H、ｓ）、3.65（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.85
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.6（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
2.4（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 製造例 ６ ２―｛４―（２―カルボメトキシ―１―メチル
エテニル）フエニル｝―１―メチルエチルアミ
ン 水酸化ナトリウム（６ｇ）の水溶液（30ml）を
Ｎ―アセチル―２―｛４―（２―カルボエトキシ
―１―メチルエテニル）フエニル｝―１―メチル
エタンアミン（8.5ｇ）に添加し、混合物を８時
間撹拌かつ還流加熱した。この溶液を冷却し、蒸
発乾固させた。残渣をメタノール（30ml）に溶解
し、濃塩酸の添加により酸性化した。沈殿した塩
化ナトリウムを濾過により除き、メタノール溶液
をモレキユラーシーブ上で１晩乾燥させた。次い
で、この溶液を、ドライアイス／アセトンで−70
℃に保持してある塩化チオニル（８ml）の乾燥メ
タノール（10ml）溶液に添加した。周囲温度に加
熱した後、溶液を１時間撹拌かつ還流加熱した。
溶液を冷却し、濾過し、蒸発させ、残渣を炭酸カ
リウム水溶液と共に振盪させ、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム抽出物を乾燥させ
（MgSO4）、蒸発させることにより油状物質（2.8
ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.9（3H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.5（2H、
bs、D2Oで交換可能）。7.45（3H、ｄ、Ｊ＝1.5
Hz）、7.2−7.4（2H、ｍ）、6.6−7.0（1H、ｍ）、6.3
（3H、ｓ）、3.92（1H、ｑ、Ｊ＝1.5Hz）、2.5−3.0
（4H、ｍ）。 記載例 ７ Ｎ―アセチル―２―｛４―（２―カルボエトキ
シ―１―メチルエテニル）フエニル｝―１―メ
チルエタンアミン トリエチルホスホノアセテート（10.81ｇ）の
乾燥THF溶液に窒素下で水素化ナトリウム
（1.17ｇ）を添加し、混合物を0.5時間撹拌した。
Ｎ―アセチル―２―（４―アセチルフエニル）―
１―メチルエタンアミン（10.57ｇ）のTHF溶液
を次いで添加し、混合物を（ｔ、ｌ、c.で追跡し
て）反応が完結するまで還流加熱した。周囲温度
まで冷却後、溶液をセライト中に通し、THFを
蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカ
ゲル上クロマトグラフイーにかけ、酢酸エチルで
溶離することにより表題化合物（8.5ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.9（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、8.7（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、8.1（3H、ｓ）、7.48（3H、ｓ）、
7.15−7.35（2H、ｍ）、6.0（1H、ｍ）、5.83（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.6（1H、ｂ）、3.9、4.15（1H、
ｓ、ｓ）2.5−3.0（4H、ｍ）。 記載例 ８ ３―｛４―（２―カルボメトキシ―１―メチル
エテニル）フエニル｝―１，１―ジメチルプロ
パンアミン このものは記載例６に記載した化合物と同一の
方法によりＮ―ホルミル―３―｛４―（２―カル
ボエトキシ―１―メチルエテニル）フエニル｝―
１、１―ジメチルプロパンアミンを製造した。 τ（CDCl3／D2O（8.8（6H、ｓ）8.5−8.1（2H、
ｍ）、7.48（3H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、7.5−7.1（2H、
ｍ）、6.3（3H、ｓ）、｛4.1（広い）＋3.88（ｑ、Ｊ＝
1.5Hz）、総1H｝、2.8（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、2.55
（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）。 記載例 ９ Ｎ―ホルミル―３―｛４―（２―カルボエトキ
シ―１―メチルエテニル）フエニル｝―１，１
―ジメチルプロパンアミン このものは記載例７に記載した化合物と同一の
方法によりＮ―ホルミル―３―（４―アセチルフ
エニル）―１，１―ジメチルプロパンアミン
（17.25ｇ）、トリエチルホスホンアセテート
（16.6ｇ）及び水素化ナトリウム（1.78ｇ）を用
いて製造し、表題化合物（12.7ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.65（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、8.6
（6H、ｓ）、8.4−7.9（2H、ｍ）、7.45（3H、ｄ、Ｊ
＝1.5Hz）、7.5−7.0（2H、ｍ）、5.8（2H、ｑ、Ｊ＝
６Hz）、｛4.2（広い）＋3.9（ｑ、Ｊ＝1.5Hz）、総
1H｝、3.4（1H、広い）、2.6（4H、ｍ）、2.1（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）。 記載例 10 Ｎ―ホルミル―３―（４―アセチルフエニル）
―１，１―ジメチルプロパンアミン Ｎ―ホルミル―３―フエニル―１，１―ジメチ
ルプロパンアミン（115ｇ）を1.2―ジクロルエタ
ン（850ml）に０℃で溶解した。臭化アセチル
（116ml）を添加し、次いで塩化アルミニウム
（263ｇ）を0.5時間要して少量ずつ添加した。添
加終了後、混合物を室温まで戻し、次いで１時間
還流した。熱溶液を砕水（３Kg）上に注加し、混
合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽
出物を水及び炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥
させた（MgSO4）。溶媒の蒸発により油状物質を
得、その25ｇをKieselgel60（１Kg）上でクロマト
グラフイーにかけた。１％メタノール―クロロホ
ルムで溶離することにより油状物質（18ｇ）とし
て表題化合物を得た。 τ（CDCl3）8.6（6H、ｓ）8.4−7.75（2H、ｍ）、
7.45（3H、ｓ）、7.5−7.05（2H、ｍ）、3.0−4.0
（1H、広い）、2.7（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.15
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、1.2（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）。 記載例 11 ２―｛４―（２―カルボメトキシ―１―メチル
エテニル）フエニル｝エタンアミン このものは記載例６に記載した化合物と同一の
方法でＮ―ホルミル―２―｛４―（２―カルボエ
トキシ―１―メチルエテニル）フエニル｝エタン
アミンを用いて製造した。 τ（CDCl3）8.2（2H、広い）、7.35（3H、ｄ、Ｊ
＝1.5Hz）、7.3−6.7（4H、ｍ）、6.2（3H、ｓ）、3.8
（1H、広い）、2.8（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.5（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）。 記載例 12 Ｎ―ホルミル―２―｛４―（２―カルボエトキ
シ―１―メチルエテニル）フエニル｝エタンア
ミン このものは記載例７に記載した化合物と同一の
方法によりＮ―ホルミル―２―（４―アセチルフ
エニル）エタンアミン（17.6ｇ）、トリエチルホ
スホノアセテート（20.6ｇ）及び水素化ナトリウ
ム（2.2ｇ）を用いて製造し、表題化合物（13.2
ｇ）を得た。 τ（CDCl3）、8.7（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、7.5＋
7.45（3H、ｓ＋ｓ）、7.2（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
6.45（2H、ｍ）、5.75（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.1＋
3.85（1H、ｓ＋ｓ）、4.1（1H、広い）、2.8（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.55（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、1.85
（1H、広い）。 製造例 13 Ｎ―ホルミル―２―（４―アセチルフエニル）
エタンアミン このものは記載例10に記載したと同一の方法で
Ｎ―ホルミル―２―フエニルエタンアミン（95
ｇ）、臭化アセチル（128ml）、塩化アルミニウム
（288ｇ）を1.2―ジクロルエタン（900ml）中で用
いて製造した。粗生成物の25ｇをKieselgel60（１
Kg）上でクロマトグラフイーにかけた。１％メタ
ノール―クロロホルムで溶離することにより表題
化合物を油状物質（18ｇ）として得た。 τ（CDCl3）7.42（3H、ｓ）、7.1（2H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、6.5（2H、ｍ）、3.45（1H、広い）、2.7（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.1（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、1.9
（1H、ｓ）。 実施例 14 ２―｛４―（２―カルボメトキシ―１―メチル
エテニル）フエニル｝―１，１―ジメチルエタ
ンアミン このものは記載例６に記載したと同一の方法で
Ｎ―ホルミル―２―｛４―（２―カルボエトキシ
―１―メチルエテニル）フエニル｝―１，１―ジ
メチルエタンアミンを用いて製造した。 τ（CDCl3）8.8（6H、ｓ）、8.55（2H、広い）、
｛7.75(d)＋7.3（dJ＝1.5Hz）、総3H｝、7.25（2H、
ｓ）、6.15（3H、ｓ）、｛4.0＋3.75（ｑ、Ｊ＝1.5Hz）
、
総1H｝、2.75（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.5（2H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）。 記載例 15 Ｎ―ホルミル―２―｛４―（２―カルボエトキ
シ―１―メチルエテニル）フエニル―１，１―
ジメチルエタンアミン このものは記載例７に記載した化合物と同一の
方法でＮ―ホルミル―２―｛４―アセチルフエニ
ル｝―１，１―ジメチルエタンアミン（11.4ｇ）、
トリエチルホスホノアセテート（11.7ｇ）及び水
素化ナトリウム（1.25ｇ）を用いて製造し、表題
化合物（10.2ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.7（3H、ｔ、Ｊ＝7.Hz）、8.69（6H、
ｓ）、｛7.85(s)＋7.45d、Ｊ＝1.5Hz、総3H｝、7.2＋
6.9（2H、ｓ＋ｓ）、5.75（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
4.7（1H、広い）、｛4.1(s)＋3.85（広い）1H｝、2.7
（4H、ｍ）、1.9（1H、ｓ）。 記載例 16 Ｎ―ホルミル―２―（４―アセチルフエニル）
―１，１―ジメチルエタンアミン このものは記載例10に記載した化合物と同一の
方法で塩化アルミニウミ（26ｇ）、臭化アセチル
（115ml）及びＮ―ホルミル―２―フエニル―１，
１―ジメチルエタンアミン（101.5ｇ）を１，２
―ジクロルエタン（850ml）中で用いて得た。 τ（CDCl3）8.62（6H、ｓ）、7.45（3H、ｓ）、7.1
＋6.85（2H、ｓ＋ｓ）、3.85（1H、広い）、2.7（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.1（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、1.9
（1H、ｓ）。 実施例 17 ２―｛４―（２―カルボメトキシ―１―メチル
エテニル）フエニル｝―１―(R)―１―メチル
エタンアミン このものは記載例６に記載した化合物と同一の
方法によりＮ―アセチル―２―｛４―（２―カル
ボエトキシ―１―メチルエテニル）フエニル｝―
１―(R)―１―メチルエタンアミン（７ｇ）を用
いて製造した。表題化合物（1.3ｇ）を油状物質
として単離した。 τ（CDCl3）8.88（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、8.5
（2H、bs、D2Oで置換可能）、7.8＋7.4（3H、ｄ）、
7.3（2H、ｍ）、6.5−7.1（1H、ｍ）、6.2（3H、ｓ）、
3.9＋4.5（1H、ｑ）、2.5−2.95（4H、ｍ）。 製造例 18 Ｎ―アセチル―２―｛４―（２―カルボエトキ
シ―１―メチルエテニル）フエニル｝―１―
（Ｒ）―メチルエタンアミン このものは記載例７に記載した化合物と同一の
方法によりＮ―アセチル―２―（４―アセチルフ
エニル）―１―(R)―１―メチルエタンアミン
（10.57Kg）（｛ｄ｝20 D＋20.28（MeOH）、水素化ナト
リウム（1.3ｇ）及びトリエチルホスホノアセテ
ート（10.81ｇ）を乾燥THF中で用いて製造し
た。Kieselgel60上１％メタノール―クロロホル
ムで溶離するクロマトグラフイー後、油状物質
（７ｇ）として表題化合物を単離した。 τ（CDCl3）8.85（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、8.65
（3H、ｔ、Ｊ＝75Hz）、8.05（3H、ｓ）、7.8＋7.40
（3H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、7.20（2H、ｍ）、5.8（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、（1H、ｍ）、4.0（1H、ｂ、ｄ）、
4.15＋3.85（1H、ｑ）、2.5−2.95（4H、ｍ）。 化合物の効力の実証例 (i) 抗肥満症活性 化合物を水またはカルボキシメチルセルロー
ス懸濁液に添加し、遺伝的に肥満しているマウ
スに経口強制飼料として28日間毎日投与した。
この期間終了後死体組成を決定した。得られた
結果は下記のとおりである。
一群の第二アミン誘導体、それらの製造方法及び
医薬組成物に処方した場合の抗肥満症剤及び／又
は抗過血糖症剤としてのそれらの使用に関する。 式(A) （式中、R1は水素、弗素、もしくは塩素原子ま
たはヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキ
シ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、メチ
ルシルホニルアミド、ニトロ、ベンジルオキシ、
メチルスルホニルメチル、ウレイド、トリフルオ
ルメチルまたはｐ―メトキシベンジルアミノ基で
あり、R2は水素、弗素、もしくは塩素原子また
はヒドロキシル基であり、R3は水素もしくは塩
素原子またはヒドロキシル基であり、そしてＱは
イソプロピルまたはｔ―ブチル基である）に包含
される化合物のあるものはβ―アドレナリン作動
性レセプタ作動活性（β―adrenoceptor agonist
activity）を有することが知られている。（例え
ば、D.T.Collins et al、J.Med.Chem.、1970、
13、674を参照）。式(A)に包含され、式中Ｑはフエ
ニルアミノエチルのような基である特定の化合物
がベルギー特許第851232号中にβ―アドレナリン
作動性レセプタ興奮活性を有すると開示されてい
る。ベルギー特許第809831号は式(A)に包含され、
式中Ｑは特に置換フエニルチル基である特定の化
合物が皮膚病の治療の薬剤として有用であること
を記載している。米国特許第3818101号は食肉製
造用動物における多食を誘発するのに用いること
ができる式(A)に包含され、式中Ｑは特にアルアル
キル基でありうる特定の化合物を開示している。
式(A)に包含され、式中Ｑはヒドロキシベンジルま
たはアルコキシベンジル基でよい特定の化合物が
南アフリカ特許第6715591号においてβ―アドレ
ナリン作動性興奮性及び遮断性を有すると示され
ている。これら先行文献は式(A)で表わされる化合
物を抗過血糖症活性と組合された抗肥満症活性を
有することは記載しておらず、実際これらは式(A)
で表わされる化合物を抗肥満症活性単独でも有す
るものとして記載していない。本発明者らは式(A)
で表わされる化合物に多少関連し、抗肥満症性及
び／または抗過血糖症性を有する一群の化合物を
発見した。このような化合物は従つて肥満症また
は過血糖症の治療に使用でき、例えば肥満が応々
にして過血糖症と結合している成熟開始糖尿病の
ような状態に特に興味のあるものとして期待しう
る。 本発明は式（）： 〔式中、R1、R2およびR3は同一であるかまたは
異なり、それぞれ水素、弗素、塩素もしくは臭素
原子またはトリフルオルメチル基であり、 R5は水素原子または低級アルキル基であり、 R6は水素原子または低級アルキル基であり、 R7は水素原子または低級アルキル基であり、 R8は水素原子または低級アルキル基であり、 Ｙは炭素原子２個以下のアルキレン基であり、
そして R9はカルボキシル基またはその低級アルキル
エステル、または基−CONHR10（R10は水素原子
または低級アルキル基である）である〕で表わさ
れる化合物または製薬的に許容できるその塩であ
る。 本発明により好ましい化合物は式（） （式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8及びＹは
式（）におけると同一の意義を有し、そして
R10はC1〜4アルキル基、好ましくはメチル、また
は水素原子である）で表わされるアミドまたは製
薬的に許容できるその塩である。 最も好適には基−CR7＝はＹ部分に対してパラ
位で結合している。 R1に適した可変基には水素、弗素、塩素及び
臭素原子及びトリフルオルメチル基が含まれる。 部分Ｙは所望ならば、例えばこれが１または２
個のメチル基を有するような方法で分枝していて
もよい。好ましい基Ｙは式−（CH2）ｎ−（式中、
ｎは１または２の整数である）を有する。 R2の特に好適な値は水素原子である。 適切にはR2は水素原子である。 特に好適な基R1R2R3C6H2にはフエニル、３―
クロルフエニル、４―クロルフエニル、３―トリ
フルオルメチルフエニル、２―フルオルフエニ
ル、３―フルオルフエニル、２―クロルフエニル
及び３―ブロムフエニル基が含まれる。 好ましい基R1R2R3C6H2はフエニル基である。
他の好ましい基R1R2R3C6H2は３―クロルフエニ
ル基であり、また他のものは３―トリフルオルメ
チル基である。 R5に有利な基は水素原子である。更に有利な
R5の基はメチル基である。R6に有利な基は水素
原子である。更に有利なR6の基はメチル基であ
る。最も有利にはＣ（R5）R6はCH2、CHCH3ま
たはＣ（CH3）2基である。本発明の化合物でＣ
（R5）R6がCH2またはＣ（CH3）2基であるものは
Ｃ（R5）R6がCH（CH3）であるものより抗肥満症
剤として効力が低いが、これらは１個少ない不斉
中心を有しているので多少合成が容易であるとい
う利点を提供する。Ｃ（R5）R6がCH（CH3）基で
ある化合物は抗肥満症剤としてより高い効力を有
するという顕著な利点を提供する。 Ｙが−（CH2）ｎ−基である本発明の化合物は
ｎが１または２である。 R7の基は水素原子またはメチル基である。 R8の基は水素原子またはメチル基である。 本発明の好ましい化合物の一群は式（）： （式中、R13は水素原子またはメチル基であり、
R14は水素原子またはメチル基であり、ｍは１ま
たは２であり、そしてR1 1は水素、塩素、弗素も
しくは臭素原子またはトリフルオルメチル基であ
り、R7は水素原子またはメチル基であり、R8は
水素原子またはメチル基であり、そしてR9はカ
ルボキシル基またはその低級アルキルエステル、
または基−CONHR10（R10は水素原子または低級
アルキル基である）である〕で表わされる化合物
またはその製薬的に許容できる塩である。 本発明の好ましい化合物の他の一群は式（） （式中、R1 1、R13、R14およびｍは式（）にお
けると同一の意義を有し、R10は式（）におけ
ると同一の意義を有する）で表わされるアミドま
たは製薬的に許容できるその塩である。 好ましくはR1 1C6H5基は３―クロルフエニル、
３―フルオルフエニル、２―フルオルフエニル、
３―トリフルオルメチルフエニル、３―ブロムフ
エニルまたはフエニルである。 最も好適にはR13は水素原子である。最も好適
にはR14はメチル基である。有利にはｍは１であ
る。有利にはｍは２である。 本発明の化合物は酸付加塩として提供されても
よい。このような塩は有機または無機酸の塩でよ
いが、通常は医薬として適当な酸との塩である。
好適な酸付加塩には塩酸、臭化水素酸、オルト燐
酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、アセ
チルサリチル酸等のような酸と形成させたもので
ある。 式（）で表わされる化合物は下記の式（
ａ）中１個の星印で標示した炭素原子上に不斉中
心を有する。 （式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9及
びＹは式（）におけると同一の意義を有する）。
式（）で表わされる化合物はR1〜R3及びR5〜
R9及びＹが式（）におけると同一の意義を有
するとき、そしてR5がR6と異なるとき式（ａ）
において２個の星印で標示された炭素原子上に他
の不斉中心を有する。 本発明は式（）で表わされる化合物の個々の
立体異性体形並びにその混合物に及ぶ。適切には
式（）で表わされる、２個の不斉中心を含有す
るこれらの化合物は分離されたジアステレオマー
の形で提供される。このような分離されたジアス
テレオマーは勿論互いに鏡像をなす一対の化合物
を含有する。 Ｘ線分析を用いて絶対立体化学を決定しかつ相
互関係を知ることができる。 窒素原子に対してα位にある炭素原子上にメチ
ル基を含有する化合物（すなわちジアステレオマ
ー形態で存在しているもの）の 13CNMRスペク
トルにおいて、R*、R**；S*、S**ジアステレオ
マーはメチル基がd6DMSO溶液中でより高磁場
に（ppmで表わした場合より少さな数値、典型に
はテトラメチルシランから＜20ppm低磁場）に現
われ、一方より低磁場（より高い数値、典型的に
はTMSから＞20ppm低磁場）の共鳴はR*、
S**；S*、R**態種に帰属する。各ジアステレオ
マーの量は吸収線の相対強度から計算でき、比
（R*R**、S*S**：R*S**、S*R**）として実施
例中に示してある。他の対になつた共鳴は窒素原
子に直接結合した炭素原子及びヒドロキシル基を
有する、窒素原子に対してβ位の炭素に起りう
る。 該化合物のジアステレオマーはまた下記のガス
クロマトグラフイー技術により決定できる。 ｔ―ブチルジメチルシリルクロリド（0.083ｇ）
及びイミダゾール（0.038ｇ）をピリジン（１ml）
に溶解した溶液250μに化合物（〜0.001ｇ）を
添加し、溶液を135℃で１時間加熱した。このシ
リル化した混合物にトリフルオルアセチルイミダ
ゾール（25μ）を添加し、全体を更に135℃で
0.5時間加熱した。 この溶液0.2μを下記の条件下でCarlo
Erba4160Gas Chromatographに保持された
25mSP―1000W.C.O.T.毛管カラムに注入した。 注入ブロツクの温度 250℃ 炉温度 240℃ キヤリアーガス―水素（カラム中速度２ml／分）
スプリツト比 10：１ ジアステレオマーは約25分後に溶離し、比は分
光物理学SP―4000データシステムを用いる面積
積分により決定する。 前述した化合物の−CR7＝Ｃ（R8）R9または−
CR7＝CR8CONHR10部分はシスであつてもよい
が、より適切にはトランスである。 また、本発明はこの発明の化合物及び医薬とし
て適当な担体を含有する医薬組成物も提供する。 本発明組成物はまた通常経口投与のために処方
できるが、非経口投与剤型、例えば注射剤用とし
て処方された組成物もまた実現可能である。 特に好適な投薬剤型は例えば錠剤またはカプセ
ル剤のような単位投与剤型である。例えば、薬含
中に提供された粉末剤のような他の固定単位投与
剤型にもまた使用できる。 通常の製薬学的慣習に従つて、担体は希釈剤、
結合剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、着色剤、風味
剤等から構成されていてもよい。 従つて典型的な担体はマイクロクリスタリンセ
ルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリ
ピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、庶糖等のような薬剤からなつ
ていてもよい。 最も好適には組成物は剤形の形として提供され
ていてもよい。このような剤形の投与量は通常
0.01〜100mg、より普通には0.2〜50mg、そして有
利には0.5〜20mgを含有する。このような投与量
は１日に１〜６回、70Kgの成人の一日宛の総投与
量が通常約0.1〜100mg、そしてより普通には約２
〜80mgと、なるような方法で与えられる。より効
力の強い好ましい化合物は通常0.1〜10mg、より
普通には0.25〜５mgを含有する単位投与量とされ
る。これらの日宛の投与量は通常約0.5〜20mg、
より普通には１〜10mg、例えば２〜５mgであろ
う。 人間用医薬として用いるのに加え、本発明の組
成物は犬のような家庭用哺乳動物における肥満を
治療するのに用いることができる。一般に家庭用
哺乳動物への投与は経口により、そして通常約
0.025〜2.5mg／Kg、例えば0.1〜２mg／Kgで毎日１
または２回行なわれる。 本発明はまた本発明の化合物の製造方法を提供
する。この方法は式（）： （式中、は−Ｎ＝CR5−または−NH−CH
（OH）R5−基であり、そしてR1、R2、R3、R7、
R8、R9及びＹは式（）におけると同一の意義
を有する）で表わされる化合物を還元し、次いで
所望ならば式（）で表わされる最初に生成した
化合物の付加塩を形成することからなる。 式（）で表わされる化合物の還元は水素化硼
素ナトリウム（sodiuin borohydride）またはシ
アノ水素化硼素ナトリウム（sodium
cyanoborohydride）のような錯体水素化物を用
いて達成できる。 この還元は通常低級アルカノール溶媒、例えば
メタノール中で行なわれる。 適当な室温度が採用でき、例えば20〜30℃が採
用できる。 所望の化合物は反応混合物から蒸発、酢酸エチ
ルのような適当な溶媒中への抽出及び蒸発により
得ることができる。最初に得られた生成物は都合
良く、例えばクロマトグラフイーまたは結晶化に
より精製することができる。 式（）で表わされる化合物は式（）： （式中、R1、R2及びR3は式（）におけると同
一の意義を有する）で表わされる化合物と式
（XI）： （式中、R5、R7、R8、R9及びＹは式（）にお
けると同一の意義を有する）で表わされる化合物
とを反応させることにより製造できる。 縮合反応は低級アルカノール、例えばエタノー
ルのような都合の良い溶媒中またはベンゼン中水
を共沸的に除去することにより行なうことができ
る。一般に、反応は高温、例えば還流温度で行な
われる。 一般式（）で表わされる化合物を単離するこ
となく現場生成、使用するのが応々にして都合良
い。この場合、反応は式中、R1、R2、R3、R5、
R7、R8、R9及びＹが前記と同一の意義を有する
式（）で表わされる化合物と式（XI）で表わさ
れる化合物との混合物の還元からなる。 このような還元は式（）の化合物の還元に記
載したような条件下で行なうことができる。 式（）で表わされ、前記と同一の意義を有す
る化合物はまた式（）： （式中、R1、R2及びR3は式（）におけると同
一の意義を有する）で表わされる化合物と、式
（）： （式中、R5、R6、R7、R8、R9及びＹは式（）
におけると同一の意義を有する）で表わされる化
合物とを反応させることによつても製造できる。 この反応はメタノールまたはエタノールのよう
な低級アルカン系溶媒中で行なうことができる。 式（）で表わされる化合物を製造する更に別
の方法は式（）： （式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9及
びＹは式（）におけると同一の意義を有する）
で表わされる化合物の還元からなる。 式（）で表わされる化合物の還元は式（）
で表わされる化合物の還元に記載したような水素
化硼素（borohydride）等を用いて行なうことが
できる。 式（）で表わされる化合物は式（XII） （式中、R1、R2及びR3は式（）におけると同
一の意義を有する）で表わされる化合物またはそ
の水和物もしくは低級アルカノールのヘミアセタ
ールを前記と同一の意義を有する式（）で表わ
される化合物と反応させることにより製造でき
る。 前記の反応は一般に反応中生成した水の除去を
もたらす条件下で行なわれる。かくして、都合の
良い方法は水をデイーンエンドスターク（Deam
and Stark）装置を用いて還流中のベンゼン溶液
から共沸的に除去することである。 式（）で表わされる化合物は反応混合物から
溶媒の蒸発により得ることができる。 式（）で表わされ、ただ１個の不斉中心しか
有していない化合物は公知の方法で、例えば分割
剤を用いて光学的に活性な酸を用いて分割するこ
とができる。式（）で表わされ、不斉中心を２
個有している化合物は適当な溶媒から、例えば酢
酸エチルから分別結晶によりそのジアステレオマ
ーに分離できる。このような分離の後、ジアステ
レオマーの個々の成分は公知の方法により、例え
ば分割剤として光学的に活性な酸を用いて分割す
ることにより得られる。 分割方法に使用できる適当な光学的に活性な酸
はTopics In Stereochemistry、Vol.6、Wiley
Interscience1971、Allinger N.L.and Eliel W.
L.eds.に記載されている。 立体特異性合成もまた特定なエナンチオマーを
得るために使用できる。従つて、例えば式（）
の化合物の一種のエナンチオマーは水素化硼素に
よる還元に先立ち式（XI）で表わされる化合物と
反応させるために使用できる。同様に式（）
（式中、R5はR6と同一ではない）で表わされる化
合物の一種のエナンチオマーを式（）で表わさ
れる化合物と共に使用できる。同様に、式（）
（式中、R5はR6と同一ではない）で表わされる化
合物の一種のエナンチオマーを式（XII）で表わさ
れる化合物と共にまたは水素化硼素による還元の
前に使用できる。これらの方法により、製造した
特定のエナンチオマーは次いで例えば適当な溶
媒、例えば酢酸エチルからの分別蒸留のような通
常の手段により分離できる。 式（）で表わされる化合物を製造する更に別
の方法は式（） （式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8及びＹは
式（）におけると同一の意義を有し、そして
R15はC1-4アルキル基を示す）で表わされる化合
物を式（） R10NH2 （） （式中R10は式（）におけると同一の意義を有
する）で表わされるアミンと反応させることから
なる。 反応は好適には低級アルカノール水溶液、好ま
しくはメタノール水溶液の存在下、室温で行なわ
れる。 好ましくはR15はメチルであり、そしてR10は
メチルである。 以下、実施例により本発明を示し、記載例によ
り有用な中間体の製造を示す。 実施例 １ Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２
―ヒドロキシ―２―フエニルエタンアミン ４―(E)―（２―カルボメトキシエテニル）フエ
ニルプロパン―２―オン（2.18ｇ）及び２―ヒド
ロキシ―２―フエニルエタンアミン（1.37ｇ）の
混合物をDean and Stark装置内ベンゼン中で理
論量の水が捕集されるまで還流した。溶媒を蒸発
させ、メタノールを添加し、次いでホウ水素化ナ
トリウム（1.0ｇ）を室温で少量ずつ添加した。
溶液を0.5時間撹拌させたままにし、次いで溶媒
を除去した。水を添加し、混合物をエーテルで抽
出し、合せた抽出物層を乾燥させた（MgSO4）。
溶媒の除去により表題化合物を得、ジアステレオ
マーの１：１混合物として、かつ融点99〜100.5
℃（酢酸エチル）の半フマール酸塩半水和物とし
て表題化合物を得た。 τ（DMSO）8.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.4−
7.5（5H、ｍ）、6.31（3H、ｓ）、5.2−4.9（1H、
ｍ）、3.45（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz＋2H、ｓ）、2.15−
2.9（10H、ｍ）、1.6（4H、ｓ、D2Oで消失）。 実施例 ２ Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボキサミドエ
テニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２
―ヒドロキシ―２―（３―クロルフエニル）エ
タンアミン ４―(E)―（２―カルボキサミドエテニル）フエ
ニルプロパン―２―オン（1.16ｇ）及び２―ヒド
ロキシ―２―（３―クロルフエニル）エタンアミ
ン（0.98ｇ）の混合物をDean and Stark装置内
ベンゼン中で理論量の水が捕集されるまで（〜４
時間）還流した。溶媒を蒸発させ、メタノールを
添加し、ホウ水素化ナトリウム（2.0ｇ）を少量
ずつ添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及びク
ロロホルム間で分配し、クロロホルム層を乾燥さ
せた（MgSO4）。溶媒の除去により油状物質を
得、これをKieselgel60上でクロマトグラフイー
にかけた。10〜15％メタノール―クロロホルムで
溶離することにより表題化合物を融点98〜125℃
（CHCH3）のジアステレオマーの22：78混合物と
して得た。 τ（CDCl3）9.05（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.4―7.5
（9H、ｍ）、5.5（1H、ｍ）、3.58（1H、ｄ、Ｊ＝16
Hz）、2.24−3.0（9H、ｍ）。 実施例 ３ Ｎ―｛２―（４―｛(E)―N′―メチルカルボキ
サミドエテニル｝フエニル）―１―メチルエチ
ル｝―２―ヒドロキシ―２―（３―クロルフエ
ニル）エタンアミン このものは実施例２に記載した化合物と同一の
方法で４―(E)―（２―カルボキサミドエテニル）
フエニルプロパン―２―オンを４―(E)―（２―
N′―メチルカルボキサミドエテニル）フエニル
プロパン―２―オンに代えて製造した。得られた
油状物質をKieselgel60上でクロマトグラフイー
にかけ５％メタノール―クロロホルムで溶離する
ことにより表題化合物を融点98〜125℃
（EtOAc）のジアステレオマーの25：75混合物と
して得た。τ（CDCl3）8.9（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
7.48（3H、ｄ、Ｊ＝４Hz、D2Oで単線に崩壊）、
6.35−7.8（6H、ｍ；1HD2Oで消失）、5.45（1H、t.
J＝５Hz）、４―５（1H、広い、D2Oで消失）、
3.45（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.45−2.9（9H、ｍ）、
2.01（1H、ｑ、Ｊ＝４Hz、D2Oで徐々に消失）。 実施例 ４ Ｎ―｛２―（４―(E)―２―カルボメトキシエテ
ニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２―
ヒドロキシ―２―（４―クロルフエニル）エタ
ンアミン このものは実施例１に記載した化合物と同一の
方法で―２―ヒドロキシ―２―（４―クロルフエ
ニル）エタンアミン（1.97ｇ）及び４―｛(E)―２
―カルボメトキシエテニル｝フエニルプロパン―
２―オン（2.55ｇ）を用いて製造した。表題化合
物は油状物質（4.0ｇ）として得、これを融点76
〜102℃のジアステレオマーの〜１：１混合物
（0.86ｇ）としてヘキサンから結晶化させた。 τ（CDCl3）8.85（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.9−7.6
（7H、ｍ、2H、D2Oで消失）、6.25（3H、ｓ）、
5.45（1H、ｍ）、3.65（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.9
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.8（4H、ｓ）、2.6（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.35（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 実施例 ５ Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２
―ヒドロキシ―２―（３―クロルフエニル）エ
タンアミン このものは実施例１に記載された化合物と同一
の方法で２―ヒドロキシ―２―（３―クロルフエ
ニル）エタンアミン（5.45ｇ）及び４―｛(E)―２
―カルボメトキシエテニル｝フエニルプロパン―
２―オン（7.11ｇ）を用いて製造した。得られた
油状物質をKieselgel60上でクロマトグラフイー
にかけた。５％メタノール―クロロホルムで溶離
することにより表題化合物（9.8ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.9（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.8−7.5
（7H、ｍ、2H、D2Oで消失）、6.25（3H、ｓ）、
5.4（1H、ｍ）、3.6（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.5−2.9
（8H、ｍ）、2.35（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 実施例 ６ Ｎ―｛２―（４―｛２―カルボエトキシ―２―
メチルエテニル｝フエニル）―１―メチルエチ
ル｝―２―ヒドロキシ―２―フエニルエタンア
ミン このものは実施例１に記載した化合物と同一の
方法で２―ヒドロキシ―２―フエニルエタンアミ
ン（0.51ｇ）及び４―｛２―カルボエトキシ―２
―メチルエテニル｝フエニルプロパン―２―オン
（1.0ｇ）を用いて製造した。表題化合物を油状物
質として単離した。油状物質をメタノールに溶解
し、メタノール中でフマール酸（0.43ｇ）で処理
した。溶媒の蒸発により油状物質を得、これを酢
酸エチルで粉末化し、酢酸エチルから再結晶する
ことにより表題化合物半フマール酸塩（0.38ｇ）
を融点135〜138℃のジアステレオマーの50：50混
合物を得た。 τ（CDCl3）8.8（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、8.7（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）8.0（3H、ｓ）、6.35−7.5（7H、
ｍ、2H、D2Oで消失）、5.8（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）
4.85（1H、ｍ）3.15（1H、ｓ）、2.8（9H、ｍ）、
2.47（1H、ｓ）、1.8（2H、広い、D2Oで消失）。 実施例 ７ Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボキシエテニ
ル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２―ヒ
ドロキシ―２―フエニルエタンアミンナトリウ
ム塩 水酸化ナトリウム（0.31ｇ）の水溶液（10ml）
をＮ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル―１―メチルエチル｝―２―ヒ
ドロキシ―２―フエニルエタンアミン（2.6ｇ）
のメタノール（20ml）溶液に添加し、溶液を３時
間還流した。溶媒を蒸発させ、得られた団体をエ
タノールから再結晶することにより0.5モルの水
酸化ナトリウムを含有する表題化合物（0.6ｇ）、
融点＞270℃を得た。 τ（DMSOd6＋MeOHd4）9.1（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、7.0−7.5（5H、ｍ）、5.4（1H、ｍ）、3.6（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.5−3.0（10H、ｍ）。 実施例 ８ Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２
―ヒドロキシ―２―（３―トリフルオルメチル
フエニル）エタンアミン このものは実施例１に記載した化合物と同一の
方法により２―ヒドロキシ―２―（３―トリフル
オルメチルフエニル）エタンアミン（2.05ｇ）及
び４―｛(E)―２―カルボメトキシエテニル｝フエ
ニルプロパン―２―オン（2.18ｇ）を用いて製造
した。Kieselgel60上２％メタノール―クロロホ
ルムで溶離することにより融点80〜83℃の表題化
合物1.48ｇ（ヘキサン）をジアステレオマーの
45：55混合物として得た。 τ（CDCl3）8.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.9−7.7
（7H、ｍ、2H、D2Oで消失）、6.25（3H、ｓ）、
5.4（1H、ｍ）、3.6（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.5−2.9
（8H、ｍ）、2.45（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 実施例 ９ Ｎ―｛３―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル）―１―メチルプロピル｝―
２―ヒドロキシ―２―（３―クロルフエニル）
エタンアミン このものを実施例１に記載した化合物と同一の
方法で２―ヒドロキシ―２―（３―クロルフエニ
ル）エタンアミン（1.71ｇ）及び４―｛(E)―２―
カルボメトキシエテニル｝フエニルブタン―２―
オン（2.32ｇ）を用いて製造した。Kieselgel60
上１％メタノール―クロロホルムで溶離すること
により融点87〜89℃（ヘキサン）の表題化合物を
ジアステレオマーの50：50混合物として得た。 τ（CDCl3）、8.9（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、8.15−
8.55（2H、ｍ）、6.9−7.7（7H、ｍ、2H、D2Oで消
失）、6.3（3H、ｓ）、5.45（1H、ｍ）、3.65（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.55−2.9（8H、ｍ）、2.4（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz）。 実施例 10 Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２
―ヒドロキシ―２―（２―フルオルフエニル）
エタンアミン このものは実施例１で記載した化合物と同一の
方法で２―ヒドロキシ―２―（２―フルオルフエ
ニル）エタンアミン（1.55ｇ）及び４―｛(E)―２
―カルボメトキシエテニル｝フエニルプロパン―
２―オン（2.18ｇ）を用いて製造した。
Kieselgel60上１％メタノール―クロロホルムで
溶離することにより融点111〜116℃（ベンゼン―
ヘプタン）の表題化合物（1.2ｇ）をジアステレ
オマーの〜40：60混合物として得た。 τ（CDCl3）8.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.85−
7.7（7H、ｍ、2H、D2Oで消失）、6.25（3H、ｓ）、
5.1（1H、ｍ）、3.6（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.5−3.2
（8H、ｍ）、2.35（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 実施例 11 Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２
―ヒドロキシ―２―（３―フルオルフエニル）
エタンアミン このものは実施例１に記載した化合物と同一の
方法により２―ヒドロキシ―２―（３―フルオル
フエニル）エタンアミン（1.55ｇ）及び４―｛(E)
―２―カルボトメトキシエテニル｝フエニルプロ
パン―２―オン（2.18ｇ）を用いて製造した。
Kieselgel中１％メタノール―クロロホルムで溶
離することにより融点75〜110℃（ベンゼン―ヘ
プタン）の表題化合物（1.4ｇ）をジアステレオ
マーの〜45：55混合物として得た。 τ（CDCl3）8.9（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.9−7.8
（7H、ｍ、2H、D2Oで消失）、6.25（3H、ｓ）、
5.45（1H、ｍ）、3.6（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.55−
3.2（8H、ｍ）、2.35（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 実施例 12 Ｎ―｛（２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシ
エテニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―
２―ヒドロキシ―２―（３―ブロムフエニル）
エタンアミン このものは実施例１に記載した化合物と同一の
方法により２―ヒドロキシ―２―（３―ブロムフ
エニル）エタンアミン（2.16ｇ）及び４―｛(E)―
２―カルボメトキシエテニル｝フエニルプロパン
―２―オン（2.18ｇ）を用いて製造した。
Kieselgel60上１％メタノール―クロロホルムで
溶離することにより表題化合物を融点105〜111℃
の固体1.6ｇ（ベンゼン―石油80〜100）としてジ
アステレオマーの42：58混合物として得た。 τ（CDCl3）8.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.9−7.7
（7H、ｍ、2H、D2Oで消失）、6.2（3H、ｓ）、5.5
（1H、ｍ）、3.6（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.55（8H、
ｍ）、2.35（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 実施例 13 Ｎ―｛２―（４―｛２―カルボメトキシ―１―
メチルエテニル｝フエニル）―１―メチルエチ
ル｝―２―ヒドロキシ―２―フエニルエタンア
ミン フエニルグリオキサルー水和物（0.86ｇ）及び
２―｛４―（２―カルボメトキシ―１―メチルエ
テニル）フエニル｝―１―メチルエタンアミン
（1.4ｇ）の混合物をDean and Starkヘツド内ベ
ンゼン（100ml）中で水の除去が完結するまで
（４時間）還流した。 溶媒を蒸発させ、メタノール（50ml）を添加
し、次いでホウ水素化ナトリウム（0.5ｇ）を添
加し、溶液を10分間放置した。メタノールを蒸発
させ、残渣を水と共に振盪し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を合せ、乾燥させ（MgSO4）、蒸発
させることにより油状物質を得、これを
Kieselgel60上でクロマトグラフイーにかけた。
２％メタノール―クロロホルムで溶離することに
より融点75〜85℃（ヘキサン）のジアステレオマ
ーの混合物として表題化合物を得た。 τ（CDCl3）8.94（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、7.45
（3H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）6.9−7.6（5H、ｍ）、6.25
（3H、ｓ）、4.3（1H、ｍ）、3.87（1H、ｑ、Ｊ＝1.5
Hz）、2.5−3.0（9H、ｍ）。 実施例 14 Ｎ―｛３―（４―｛２―カルボメトキシ―１―
メチルエテニル｝フエニル）―１、１―ジメチ
ルプロピル｝―２―ヒドロキシ―２―フエニル
エタンアミン このものは実施例13に記載した化合物と同一の
方法でフエニルグリオキサル―水和物（1.34ｇ）
及び３―｛４―（２―カルボメトキシ―１―メチ
ルエテニル）フエニル｝―１、１―ジメチルプロ
パンアミン（2.61ｇ）を用いて製造した。
Kieselgel60上１％メタノール―クロロホルムで
溶離するクロマトグラフイーを行なつた後融点98
〜102℃（ベンゼン―ヘキサン）の表題化合物
（2.17ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.85（6H、ｓ）、8.1−8.7（2H、ｍ）、
6.8−7.8（9H、ｍ）、6.2（3H、ｓ）、5.3（1H、dd）、
3.82（1H、広い）、2.65（9H、ｍ）。 実施例 15 Ｎ―｛２―（４―｛２―カルボメトキシ―１―
メチルエテニル｝フエニル）エチル｝―２―ヒ
ドロキシ―２―フエニルエタンアミン このものは実施例13に記載した化合物と同一の
方法によりフエニルグリオキサル―水和物（1.50
ｇ）及び２―｛４―（２―カルボメトキシ―１―
メチルエテニル）フエニル｝エタンアミン（2.19
ｇ）を用いて製造した。Kieselgel60上１％メタ
ノール―クロロホルムで溶離するクロマトグラフ
イーを行なつた後、融点120〜125℃（ベンゼン―
ヘキサン）の表題化合物（1.18ｇ）を得た。 τ（CDCl3）7.5（3H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、7.5（2H、
ｍ）、7.2（6H、ｍ）、6.3（3H、ｓ）、5.29（1H、
dd）、3.87（1H、ｑ、Ｊ＝1.5Hz）、2.85（2H、ｄ、
Ｊ＝９Hz）、2.7（5H、ｓ）、2.6（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）。 実施例 16 Ｎ―｛２―（４―｛２―カルボメトキシ―１―
メチルエテニル｝フエニル）―１、１―ジメチ
ルエチル｝―２―ヒドロキシ―２―フエニルエ
タンアミン このものは実施例13に記載した化合物と同一の
方法によりフエニルグリオキサル―水和物（1.5
ｇ）及び２―｛４―（２―カルボメトキシ―１―
メチルエテニル）フエニル｝―１、１―ジメチル
エタンアミン（2.47ｇ）を用いて製造した。
Kieselgel60上１％メタノール―クロロホルムで
容離するクロマトグラフイーを行なつた後融点98
〜103℃（ベンゼン―ヘキサン）の表題化合物
（2.02ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.9（6H、ｓ）、7.55（3H、ｄ、Ｊ＝
1.5Hz）、7.35（2H、ｓ）、6.8−7.6（4H、ｍ）、6.3
（3H、ｓ）、5.4（1H、dd）、3.85（1H、ｑ、Ｊ＝
1.5Hz）、3.0−2.2（9H、ｍ）。 実施例 17 Ｎ―｛２―（４｛２―カルボメトキシ―１―メ
チルエテニル｝フエニル）―１―(R)―１―メ
チルエチル｝―２―ヒドロキシ―２―（３―ト
リフルオルメチルフエニル）エタンアミン このものは実施例13に記載した化合物と同一の
方法により３―トリフルオルメチルフエニルグリ
オキサル（1.06ｇ）及び２―｛４―（２―カルボ
メトキシ―１―メチルエテニル）フエニル｝―１
―(R)―１―メチルエタンアミン（1.3ｇ）を用い
てジアステレオマーの39：61混合物として製造し
た。 τ（CDCl3）8.9（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、7.4（3H、
ｓ）、6.8−7.6（7H、ｍ）、6.29（3H、ｓ）、5.3
（1H、ｍ）、3.9（1H、bs）、2.3−3.05（8H、ｍ）。 実施例 18 実施例５の化合物のジアステレオマーの分離 Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
チル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２―ヒ
ドロキシ―２―（３―クロルフエニル）エタンア
ミン（9.8ｇ）をメタノールから再結晶すること
により35：65のジアステレオマー比を有する融点
106〜120℃の試料2.06ｇを得た。この試料を再び
メタノールから再結晶することにより＜５：＞95
のジアステレオマー比（RS、SR）の融点120〜
123℃の試料1.0ｇを得た。 13Cnmr（DMSOd6）
20.06ppm。 最初の母液を蒸発させ、得られた固体をメタノ
ールから再結晶することによりジアステレオマー
の63：37混合物からなる融点96〜100℃の試料
0.71ｇを得た。ジアステレオマーの80：20混合物
からなるこの母液を濃縮することにより融点101
〜106℃の第二の収獲量（1.52ｇ）を得た。
13Cnmr（DMSOd6）19.77及び20.02ppm。 実施例 19 実施例８の化合物のジアステレオマーの分離 Ｎ―｛２―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエ
テニル｝フエニル）―１―メチルエチル｝―２―
ヒドロキシ―２―（３―トリフルオルメチルフエ
ニル）エタンアミン（5.4ｇ）をベンゼンから再
結晶することにより融点97〜105℃の試料0.25ｇ
を得た。母液を濃縮した後、融点95〜105℃の第
二の収獲量（0.66ｇ）を得た。これらの２収獲量
を合せ、ヘキサンから再結晶することにより15：
85のジアステレオマー比を有する融点105〜108℃
の試量0.61ｇを得た。ベンゼン―ヘキサンから更
に再結晶することにより３：97ジアステレオマー
比（RS、SR）を有する融点107〜109℃の試料
0.61ｇを得た。 13Cnmr（DMSOd6）20.16ppm。 最初の母液にヘキサンを添加することにより
38：62ジアステレオマー比を有する融点65〜102
℃の追加の収獲量1.22ｇを得た。液を蒸発さ
せ、残渣（2.0ｇ）をベンゼン―ヘキサンから２
回再結晶することにより90：10ジアステレオマー
比を有する融点89〜91℃の試料0.6ｇを得た。
13Cnmr（DMSOd6）19.94ppm及び20.16ppm。 記載例 １ ４―｛(E)―２―カルボメトキシエテニル｝フエ
ニルプロパン―２―オン １―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエテニ
ル｝―２―ニトロプロプ―１―エン（49.4ｇ）及
び鉄粉（49.4ｇ）をメタノール（500ml）に懸濁
させた懸濁液に濃塩酸（309ml）を還流下で滴下
した。添加終了後、この溶液を１時間還流した。
水（500ml）を添加し、メタノールを蒸発させ、
水性相をクロロホルム（３×300ml）で抽出した。
クロロホルム層を合せ、水及び炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。溶媒の
除去により表題化合物（40.3ｇ）を得た。 τ（CDCl3）7.85（3H、ｓ）、6.3（2H、ｓ）6.2
（3H、ｓ）、3.6（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.75（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.5（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.32
（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 記載例 ２ １―（４―｛(E)―２―カルボメトキシエテニ
ル｝フエニル）―２―ニトロプロプ―１―エン ブチルアミン（36.5ml）及び４―｛(E)―２―カ
ルボメトキシエテニル｝ベンズアルデヒド（50.7
ｇ）の混合物をDean and Stark装置条件下でベ
ンゼン中で２時間還流した。溶媒を減圧下で除去
し、氷酢酸で置換し、ニトロエタン（49ml）を添
加した。溶液を110℃に加熱し、この温度に0.75
時間保持した。冷却すると、表題化合物（49.5
ｇ）が沈殿した。 τ（CDCl3）7.6（3H、ｓ）、6.2（3H、ｓ）、3.3
（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.0−2.5（5H、ｍ）、1.9
（1H、ｓ）。 記載例 ３ ４―｛２―カルボエトキシ―２―メチルエテニ
ル｝フエニルプロパン―２―オン ４―ホルミルフエニルプロパン―２―オン―２
―エチレンアセタール（3.11ｇ）及び１―カルボ
エトキシエチリデントリフエニルホスホラン
（5.47ｇ）の混合物を窒素雰囲気中テトラヒドロ
フラン中１時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣
をアルミナ（200ｇ）でクロマトグラフイーにか
けた。ジクロルメタンで溶離することにより表題
化合物をエチレンアセタール（1.7ｇ）を得た。
このものをエタノール―2N塩酸に溶解し、tlcが
アセタールが存在しないことを示すまで周囲温度
で撹拌した。水溶液をエーテル（３×50ml）で抽
出し、エーテル層を合せ、水（×２）及び炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させた
（MgSO4）。溶媒を除去することにより表題化合
物（1.05ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.7（3H、ｔ、３＝７Hz）、7.92
（3H、Ｓ）、7.9（3H、Ｓ）、6.35（2H、Ｓ）、5.8
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、2.8（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
2.6（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.35（1H、Ｓ）。 記載例 ４ ４―ホルミルフエニルプロパン―２―オン―２
―エチレンアセタール ４―ヒドロキシメチルフエニルプロパン―２―
オンエチレンアセタール（5.0ｇ）及び二酸化マ
ンガン（45ｇ）の混合物をクロロホルム中で周囲
温度で２日間撹拌した。濾過及び溶媒除去により
表題化合物（4.83ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.7（3H、ｓ）、7.05（2H、ｓ）、6.05
−6.45（4H、ｍ）、2.6（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.3
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、0.1（1H、ｓ）。 記載例 ５ ４―｛(E)―２―カルボメトキシエテニル｝フエ
ニルブタン―２―オン ４―｛(E)―２―カルボメトキシエテニル｝トル
エン（17.6ｇ）、Ｎ―ブロムスクシンイミド
（17.8ｇ）及び痕跡量のジベンゾイルペルオキシ
ドの混合物を四塩化炭素中照明下で褐赤色が消失
するまで還流した。濾過及び溶媒蒸発により４―
｛(E)―２―カルボメトキシエテニル｝ベンジルブ
ロミド（25.3ｇ）を得た。このものを乾燥テトラ
ヒドロフランに溶解し、アセト酢酸エチルのナト
リウム塩（15.2ｇ）及び痕跡量のヨウ化カリウム
と共に加熱し、1.5日間還流した。溶媒を除去し、
残渣をエーテルと水の間で分配し、エーテル層を
乾燥させた。溶媒の除去により油状物質（26.6
ｇ）を得た。これを水（400ml）中水酸化ナトリ
ウム（10ｇ）と共に２日間撹拌した。溶液をエー
テルで抽出し、水性相を塩酸で酸性化し、これを
水蒸気浴中で１時間加熱した。この溶液をクロロ
ホルムで抽出し、有機層を乾燥させた
（MgSO4）。溶媒の除去により表題化合物の酸
（11.0ｇ）を得た。このものをメタノール―硫酸
でエステル化することにより表題化合物を得た。 τ（CDCl3）7.9（3H、ｓ）、7.0−7.5（4H、ｍ）、
6.25（3H、ｓ）、3.65（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、2.85
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.6（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
2.4（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）。 製造例 ６ ２―｛４―（２―カルボメトキシ―１―メチル
エテニル）フエニル｝―１―メチルエチルアミ
ン 水酸化ナトリウム（６ｇ）の水溶液（30ml）を
Ｎ―アセチル―２―｛４―（２―カルボエトキシ
―１―メチルエテニル）フエニル｝―１―メチル
エタンアミン（8.5ｇ）に添加し、混合物を８時
間撹拌かつ還流加熱した。この溶液を冷却し、蒸
発乾固させた。残渣をメタノール（30ml）に溶解
し、濃塩酸の添加により酸性化した。沈殿した塩
化ナトリウムを濾過により除き、メタノール溶液
をモレキユラーシーブ上で１晩乾燥させた。次い
で、この溶液を、ドライアイス／アセトンで−70
℃に保持してある塩化チオニル（８ml）の乾燥メ
タノール（10ml）溶液に添加した。周囲温度に加
熱した後、溶液を１時間撹拌かつ還流加熱した。
溶液を冷却し、濾過し、蒸発させ、残渣を炭酸カ
リウム水溶液と共に振盪させ、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム抽出物を乾燥させ
（MgSO4）、蒸発させることにより油状物質（2.8
ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.9（3H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.5（2H、
bs、D2Oで交換可能）。7.45（3H、ｄ、Ｊ＝1.5
Hz）、7.2−7.4（2H、ｍ）、6.6−7.0（1H、ｍ）、6.3
（3H、ｓ）、3.92（1H、ｑ、Ｊ＝1.5Hz）、2.5−3.0
（4H、ｍ）。 記載例 ７ Ｎ―アセチル―２―｛４―（２―カルボエトキ
シ―１―メチルエテニル）フエニル｝―１―メ
チルエタンアミン トリエチルホスホノアセテート（10.81ｇ）の
乾燥THF溶液に窒素下で水素化ナトリウム
（1.17ｇ）を添加し、混合物を0.5時間撹拌した。
Ｎ―アセチル―２―（４―アセチルフエニル）―
１―メチルエタンアミン（10.57ｇ）のTHF溶液
を次いで添加し、混合物を（ｔ、ｌ、c.で追跡し
て）反応が完結するまで還流加熱した。周囲温度
まで冷却後、溶液をセライト中に通し、THFを
蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカ
ゲル上クロマトグラフイーにかけ、酢酸エチルで
溶離することにより表題化合物（8.5ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.9（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、8.7（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、8.1（3H、ｓ）、7.48（3H、ｓ）、
7.15−7.35（2H、ｍ）、6.0（1H、ｍ）、5.83（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.6（1H、ｂ）、3.9、4.15（1H、
ｓ、ｓ）2.5−3.0（4H、ｍ）。 記載例 ８ ３―｛４―（２―カルボメトキシ―１―メチル
エテニル）フエニル｝―１，１―ジメチルプロ
パンアミン このものは記載例６に記載した化合物と同一の
方法によりＮ―ホルミル―３―｛４―（２―カル
ボエトキシ―１―メチルエテニル）フエニル｝―
１、１―ジメチルプロパンアミンを製造した。 τ（CDCl3／D2O（8.8（6H、ｓ）8.5−8.1（2H、
ｍ）、7.48（3H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、7.5−7.1（2H、
ｍ）、6.3（3H、ｓ）、｛4.1（広い）＋3.88（ｑ、Ｊ＝
1.5Hz）、総1H｝、2.8（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、2.55
（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）。 記載例 ９ Ｎ―ホルミル―３―｛４―（２―カルボエトキ
シ―１―メチルエテニル）フエニル｝―１，１
―ジメチルプロパンアミン このものは記載例７に記載した化合物と同一の
方法によりＮ―ホルミル―３―（４―アセチルフ
エニル）―１，１―ジメチルプロパンアミン
（17.25ｇ）、トリエチルホスホンアセテート
（16.6ｇ）及び水素化ナトリウム（1.78ｇ）を用
いて製造し、表題化合物（12.7ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.65（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、8.6
（6H、ｓ）、8.4−7.9（2H、ｍ）、7.45（3H、ｄ、Ｊ
＝1.5Hz）、7.5−7.0（2H、ｍ）、5.8（2H、ｑ、Ｊ＝
６Hz）、｛4.2（広い）＋3.9（ｑ、Ｊ＝1.5Hz）、総
1H｝、3.4（1H、広い）、2.6（4H、ｍ）、2.1（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）。 記載例 10 Ｎ―ホルミル―３―（４―アセチルフエニル）
―１，１―ジメチルプロパンアミン Ｎ―ホルミル―３―フエニル―１，１―ジメチ
ルプロパンアミン（115ｇ）を1.2―ジクロルエタ
ン（850ml）に０℃で溶解した。臭化アセチル
（116ml）を添加し、次いで塩化アルミニウム
（263ｇ）を0.5時間要して少量ずつ添加した。添
加終了後、混合物を室温まで戻し、次いで１時間
還流した。熱溶液を砕水（３Kg）上に注加し、混
合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽
出物を水及び炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥
させた（MgSO4）。溶媒の蒸発により油状物質を
得、その25ｇをKieselgel60（１Kg）上でクロマト
グラフイーにかけた。１％メタノール―クロロホ
ルムで溶離することにより油状物質（18ｇ）とし
て表題化合物を得た。 τ（CDCl3）8.6（6H、ｓ）8.4−7.75（2H、ｍ）、
7.45（3H、ｓ）、7.5−7.05（2H、ｍ）、3.0−4.0
（1H、広い）、2.7（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.15
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、1.2（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）。 記載例 11 ２―｛４―（２―カルボメトキシ―１―メチル
エテニル）フエニル｝エタンアミン このものは記載例６に記載した化合物と同一の
方法でＮ―ホルミル―２―｛４―（２―カルボエ
トキシ―１―メチルエテニル）フエニル｝エタン
アミンを用いて製造した。 τ（CDCl3）8.2（2H、広い）、7.35（3H、ｄ、Ｊ
＝1.5Hz）、7.3−6.7（4H、ｍ）、6.2（3H、ｓ）、3.8
（1H、広い）、2.8（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.5（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）。 記載例 12 Ｎ―ホルミル―２―｛４―（２―カルボエトキ
シ―１―メチルエテニル）フエニル｝エタンア
ミン このものは記載例７に記載した化合物と同一の
方法によりＮ―ホルミル―２―（４―アセチルフ
エニル）エタンアミン（17.6ｇ）、トリエチルホ
スホノアセテート（20.6ｇ）及び水素化ナトリウ
ム（2.2ｇ）を用いて製造し、表題化合物（13.2
ｇ）を得た。 τ（CDCl3）、8.7（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、7.5＋
7.45（3H、ｓ＋ｓ）、7.2（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
6.45（2H、ｍ）、5.75（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.1＋
3.85（1H、ｓ＋ｓ）、4.1（1H、広い）、2.8（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.55（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、1.85
（1H、広い）。 製造例 13 Ｎ―ホルミル―２―（４―アセチルフエニル）
エタンアミン このものは記載例10に記載したと同一の方法で
Ｎ―ホルミル―２―フエニルエタンアミン（95
ｇ）、臭化アセチル（128ml）、塩化アルミニウム
（288ｇ）を1.2―ジクロルエタン（900ml）中で用
いて製造した。粗生成物の25ｇをKieselgel60（１
Kg）上でクロマトグラフイーにかけた。１％メタ
ノール―クロロホルムで溶離することにより表題
化合物を油状物質（18ｇ）として得た。 τ（CDCl3）7.42（3H、ｓ）、7.1（2H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、6.5（2H、ｍ）、3.45（1H、広い）、2.7（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.1（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、1.9
（1H、ｓ）。 実施例 14 ２―｛４―（２―カルボメトキシ―１―メチル
エテニル）フエニル｝―１，１―ジメチルエタ
ンアミン このものは記載例６に記載したと同一の方法で
Ｎ―ホルミル―２―｛４―（２―カルボエトキシ
―１―メチルエテニル）フエニル｝―１，１―ジ
メチルエタンアミンを用いて製造した。 τ（CDCl3）8.8（6H、ｓ）、8.55（2H、広い）、
｛7.75(d)＋7.3（dJ＝1.5Hz）、総3H｝、7.25（2H、
ｓ）、6.15（3H、ｓ）、｛4.0＋3.75（ｑ、Ｊ＝1.5Hz）
、
総1H｝、2.75（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.5（2H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）。 記載例 15 Ｎ―ホルミル―２―｛４―（２―カルボエトキ
シ―１―メチルエテニル）フエニル―１，１―
ジメチルエタンアミン このものは記載例７に記載した化合物と同一の
方法でＮ―ホルミル―２―｛４―アセチルフエニ
ル｝―１，１―ジメチルエタンアミン（11.4ｇ）、
トリエチルホスホノアセテート（11.7ｇ）及び水
素化ナトリウム（1.25ｇ）を用いて製造し、表題
化合物（10.2ｇ）を得た。 τ（CDCl3）8.7（3H、ｔ、Ｊ＝7.Hz）、8.69（6H、
ｓ）、｛7.85(s)＋7.45d、Ｊ＝1.5Hz、総3H｝、7.2＋
6.9（2H、ｓ＋ｓ）、5.75（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
4.7（1H、広い）、｛4.1(s)＋3.85（広い）1H｝、2.7
（4H、ｍ）、1.9（1H、ｓ）。 記載例 16 Ｎ―ホルミル―２―（４―アセチルフエニル）
―１，１―ジメチルエタンアミン このものは記載例10に記載した化合物と同一の
方法で塩化アルミニウミ（26ｇ）、臭化アセチル
（115ml）及びＮ―ホルミル―２―フエニル―１，
１―ジメチルエタンアミン（101.5ｇ）を１，２
―ジクロルエタン（850ml）中で用いて得た。 τ（CDCl3）8.62（6H、ｓ）、7.45（3H、ｓ）、7.1
＋6.85（2H、ｓ＋ｓ）、3.85（1H、広い）、2.7（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.1（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、1.9
（1H、ｓ）。 実施例 17 ２―｛４―（２―カルボメトキシ―１―メチル
エテニル）フエニル｝―１―(R)―１―メチル
エタンアミン このものは記載例６に記載した化合物と同一の
方法によりＮ―アセチル―２―｛４―（２―カル
ボエトキシ―１―メチルエテニル）フエニル｝―
１―(R)―１―メチルエタンアミン（７ｇ）を用
いて製造した。表題化合物（1.3ｇ）を油状物質
として単離した。 τ（CDCl3）8.88（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、8.5
（2H、bs、D2Oで置換可能）、7.8＋7.4（3H、ｄ）、
7.3（2H、ｍ）、6.5−7.1（1H、ｍ）、6.2（3H、ｓ）、
3.9＋4.5（1H、ｑ）、2.5−2.95（4H、ｍ）。 製造例 18 Ｎ―アセチル―２―｛４―（２―カルボエトキ
シ―１―メチルエテニル）フエニル｝―１―
（Ｒ）―メチルエタンアミン このものは記載例７に記載した化合物と同一の
方法によりＮ―アセチル―２―（４―アセチルフ
エニル）―１―(R)―１―メチルエタンアミン
（10.57Kg）（｛ｄ｝20 D＋20.28（MeOH）、水素化ナト
リウム（1.3ｇ）及びトリエチルホスホノアセテ
ート（10.81ｇ）を乾燥THF中で用いて製造し
た。Kieselgel60上１％メタノール―クロロホル
ムで溶離するクロマトグラフイー後、油状物質
（７ｇ）として表題化合物を単離した。 τ（CDCl3）8.85（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、8.65
（3H、ｔ、Ｊ＝75Hz）、8.05（3H、ｓ）、7.8＋7.40
（3H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、7.20（2H、ｍ）、5.8（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、（1H、ｍ）、4.0（1H、ｂ、ｄ）、
4.15＋3.85（1H、ｑ）、2.5−2.95（4H、ｍ）。 化合物の効力の実証例 (i) 抗肥満症活性 化合物を水またはカルボキシメチルセルロー
ス懸濁液に添加し、遺伝的に肥満しているマウ
スに経口強制飼料として28日間毎日投与した。
この期間終了後死体組成を決定した。得られた
結果は下記のとおりである。
【表】
(ii) エネルギー消費に対する効果
マウスのエネルギー消費に対する化合物の効
果を下記の方法により立証した。 雌のCFLPマウス、各体重約24ｇに実験前及
びその最中それらが欲する量の飼料及び水を与
えた。化合物を、同モル数の塩酸を添加するこ
とにより水に溶解し、これらの溶液を12匹各々
に、経口投与した。更に別の12匹のマウスに水
を経口投与した。マウスを箱に入れ、その中に
空気を吹込み、箱から出てくる空気の酸素含量
を測定した。マウスのエネルギー消費を、投与
後21時間に亘り、J.B.de V.Weir（J.Physiol.
（London）（1949）109.1−９）により記載され
た原理に従つて箱から出てくる空気の体積及び
その酸素含量から計算した。マウスの飼料摂取
量を、この同じ21時間の期間に亘り測定した。
結果は水を投与したマウスの平均飼料摂取量ま
たはエネルギー消費率の百分率として表現し
た。
果を下記の方法により立証した。 雌のCFLPマウス、各体重約24ｇに実験前及
びその最中それらが欲する量の飼料及び水を与
えた。化合物を、同モル数の塩酸を添加するこ
とにより水に溶解し、これらの溶液を12匹各々
に、経口投与した。更に別の12匹のマウスに水
を経口投与した。マウスを箱に入れ、その中に
空気を吹込み、箱から出てくる空気の酸素含量
を測定した。マウスのエネルギー消費を、投与
後21時間に亘り、J.B.de V.Weir（J.Physiol.
（London）（1949）109.1−９）により記載され
た原理に従つて箱から出てくる空気の体積及び
その酸素含量から計算した。マウスの飼料摂取
量を、この同じ21時間の期間に亘り測定した。
結果は水を投与したマウスの平均飼料摂取量ま
たはエネルギー消費率の百分率として表現し
た。
【表】
(iii) 心臓活性
ラツトの心臓をLangendorffの方法を用いて
潅流させた。死後30秒経過前に心臓を切開し、
95％O2：５％CO2で気体を吹込んだKrebs―
Ringer重炭酸塩溶液（PH7.4、37℃）で大動脈
及び冠動脈を経て逆に潅流させた。流速は８〜
12ml／分であつた。潅流媒体中に、等張食塩水
に溶解した薬剤を注入した後応答が得られた。
心摶度数及び張力を張力変換器及び心摶度数計
によりOrmedM×2p記録計に表示した。 結果をサルブタモールに基く応答の百分率と
して示した。
潅流させた。死後30秒経過前に心臓を切開し、
95％O2：５％CO2で気体を吹込んだKrebs―
Ringer重炭酸塩溶液（PH7.4、37℃）で大動脈
及び冠動脈を経て逆に潅流させた。流速は８〜
12ml／分であつた。潅流媒体中に、等張食塩水
に溶解した薬剤を注入した後応答が得られた。
心摶度数及び張力を張力変換器及び心摶度数計
によりOrmedM×2p記録計に表示した。 結果をサルブタモールに基く応答の百分率と
して示した。
【表】
(iv) 低血糖化活性
体重約25ｇの雌のCFLPマウスを研究に先立
ち24時間絶食させた。被検化合物を８匹のマウ
ス各々に経口投与した。30分後、血中ブドウ糖
分析のため尾部から血液試料（20ml）を摂取し
た。この血液試料摂取後直ちに各マウスにブド
ウ糖（体重Kg当り１ｇ、皮下注射）を与えた。
次いで120分間に亘り30分間隔で各マウスから
血液試料を得た。 いかなる時間間隔においても水を投与した対
照マウスに比較して血中ブドウ糖の著しい（ｐ
＜0.05）減少を生じた化合物を活性と考えた。
ブドウ糖を投与した後の２時間に亘り血中ブド
ウ糖曲線下の面積を各化合物について計算し、
対照動物の場合の値と比較した。
ち24時間絶食させた。被検化合物を８匹のマウ
ス各々に経口投与した。30分後、血中ブドウ糖
分析のため尾部から血液試料（20ml）を摂取し
た。この血液試料摂取後直ちに各マウスにブド
ウ糖（体重Kg当り１ｇ、皮下注射）を与えた。
次いで120分間に亘り30分間隔で各マウスから
血液試料を得た。 いかなる時間間隔においても水を投与した対
照マウスに比較して血中ブドウ糖の著しい（ｐ
＜0.05）減少を生じた化合物を活性と考えた。
ブドウ糖を投与した後の２時間に亘り血中ブド
ウ糖曲線下の面積を各化合物について計算し、
対照動物の場合の値と比較した。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中、R1、R2およびR3は同一であるかまたは
異なり、それぞれ水素、弗素、塩素もしくは臭素
原子またはトリフルオルメチル基であり、 R5は水素原子または低級アルキル基であり、 R6は水素原子または低級アルキル基であり、 R7は水素原子または低級アルキル基であり、 R8は水素原子または低級アルキル基であり、 Ｙは炭素原子２個以下のアルキレン基であり、
そして R9はカルボキシル基またはその低級アルキル
エステル、または基−CONHR10（R10は水素原子
または低級アルキル基である）である〕で表わさ
れる化合物または製薬的に許容できるその塩。 ２ 化合物が式（） （式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8及びＹは
式（）におけると同一の意義を有し、そして
R10はC1-4アルキル基または水素原子である）で
表わされるアミドまたは製薬的に許容できるその
塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 基―CR7＝はＹに対してパラ位で結合してい
る特許請求の範囲第１または２項記載の化合物。 ４ 基R1R2R3C6H2はフエニル、３―クロルフエ
ニル、４―クロルフエニル、３―トリフルオルメ
チルフエニル、２―フルオルフエニル、３―フル
オルフエニル、２―クロルフエニルまたは３―ブ
ロムフエニル基を示す特許請求の範囲第１〜３項
のいずれか一つの項記載の化合物。 ５ 化合物が式（） 〔式中、R1 1は水素、塩素、弗素もしくは臭素原
子またはトリフルオルメチル基であり、R13は水
素原子またはメチル基であり、R14は水素原子ま
たはメチル基であり、ｍは１または２であり、
R7は水素原子またはメチル基であり、R8は水素
原子またはメチル基であり、そしてR9はカルボ
キシル基またはその低級アルキルエステル、また
は基−CONHR10（R10は水素原子または低級アル
キル基である）である〕で表わされる特許請求の
範囲第１項記載の化合物または製薬的に許容でき
るその塩。 ６ 化合物が式（） （式中、R1 1、R13、R14およびｍは式（）にお
けると同一の意義を有し、R10は式（）におけ
ると同一の意義を有する）で表わされるアミドで
ある特許請求の範囲第５項記載の化合物または製
薬的に許容できるその塩。 ７ 基R1 1C6H5は３―クロルフエニル、３―フル
オルフエニル、２―フルオルフエニル、３―トリ
フルオルメチルフエニルである特許請求の範囲第
５または６項記載の化合物。 ８ ｍは１である特許請求の範囲第１〜７項のい
ずれか一つの項記載の化合物。 ９ 化合物が一種の立体異性体の形をした特許請
求の範囲第１〜８項のいずれか一つの項記載の化
合物。 １０ 化合物が二種以上の立体異性体の混合物の
形をした特許請求の範囲第１〜８項のいずれか一
つの項記載の化合物。 １１ ２個の不斉中心を有しかつ他のジアステレ
オマーを含まないジアステレオマーとして得られ
る特許請求の範囲第１〜８項のいずれか一つの項
記載の化合物。 １２ 式（） 〔式中、R1、R2およびR3は同一であるかまたは
異なり、それぞれ水素、弗素、塩素もしくは臭素
原子またはトリフルオルメチル基であり、 R5は水素原子または低級アルキル基であり、 R6は水素原子または低級アルキル基であり、 R7は水素原子または低級アルキル基であり、 R8は水素原子または低級アルキル基であり、 Ｙは炭素原子２個以下のアルキレン基であり、
そして R9はカルボキシル基またはその低級アルキル
エステル、または基−CONHR10（R10は水素原子
または低級アルキル基である）である〕で表わさ
れる化合物または製薬的に許容できるその塩を製
造する方法において、 (a) 式（）： （式中、は−Ｎ＝CR5−または−NH−Ｃ
（OH）R5−基であり、そしてR1、R2、R3、
R7、R8、R9及びＹは式（）におけると同一
の意義を有する）で表わされる化合物を還元
し、次いで所望ならば生成した化合物の付加塩
を形成し、または (b) 式（） （式中、R1、R2及びR3は式（）におけると
同一の意義を有する）で表わされる化合物と、
式（）： （式中、R5、R6、R7、R8、R9及びＹは式
（）におけると同一の意義を有する）で表わ
される化合物とを反応させ、または (c) 式（）： （式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9
及びＹは式（）におけると同一の意義を有す
る）で表わされる化合物を還元することを特徴
とする式（）の化合物または製薬的に許容で
きるその塩を製造する方法。 １３ 式（） 〔式中、R1、R2およびR3は同一であるかまたは
異なり、それぞれ水素、弗素、塩素もしくは臭素
原子またはトリフルオルメチル基であり、 R5は水素原子または低級アルキル基であり、 R6は水素原子または低級アルキル基であり、 R7は水素原子または低級アルキル基であり、 R8は水素原子または低級アルキル基であり、 Ｙは炭素原子２個以下のアルキレン基であり、
そして R10は水素原子または低級アルキル基である）
で表わされる化合物または製薬的に許容できるそ
の塩を製造する方法において、 式（） （式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8及びＹは
式（）におけると同一の意義を有し、そして
R15はC1-4アルキル基を示す）で表わされる化合
物を式（） R10NH2 （） （式中、R10は式（）におけると同一の意義を
有する）で表わされるアミンと反応させることを
特徴とする式（）の化合物または製薬的に許容
できるその塩を製造する方法。 １４ 式（） 〔式中、R1、R2およびR3は同一であるかまたは
異なり、それぞれ水素、弗素、塩素もしくは臭素
原子またはトリフルオルメチル基であり、 R5は水素原子または低級アルキル基であり、 R6は水素原子または低級アルキル基であり、 R7は水素原子または低級アルキル基であり、 R8は水素原子または低級アルキル基であり、 Ｙは炭素原子２個以下のアルキレン基であり、
そして R9はカルボキシル基またはその低級アルキル
エステル、または基−CONHR10（R10は水素原子
または低級アルキル基である）である〕で表わさ
れる化合物または製薬的に許容できるその塩およ
び製薬的に許容できる担体を含む肥満症または過
血糖症の治療または予防に使用する医薬組成物。 １５ 剤形の形にした特許請求の範囲第１４項記
載の組成物。 １６ １回の投与量が0.01〜100mgの活性化合物
を含有する特許請求の範囲第１５項記載の組成
物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7931006 | 1979-09-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5659739A JPS5659739A (en) | 1981-05-23 |
| JPS6340420B2 true JPS6340420B2 (ja) | 1988-08-11 |
Family
ID=10507658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12394380A Granted JPS5659739A (en) | 1979-09-06 | 1980-09-06 | Cinnamic acid derivative* its manufacture and medicinal composition containing it |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5659739A (ja) |
| ZA (1) | ZA805437B (ja) |
-
1980
- 1980-09-03 ZA ZA00805437A patent/ZA805437B/xx unknown
- 1980-09-06 JP JP12394380A patent/JPS5659739A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA805437B (en) | 1981-09-30 |
| JPS5659739A (en) | 1981-05-23 |
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