JPS6340440B2 - - Google Patents
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- JPS6340440B2 JPS6340440B2 JP58079460A JP7946083A JPS6340440B2 JP S6340440 B2 JPS6340440 B2 JP S6340440B2 JP 58079460 A JP58079460 A JP 58079460A JP 7946083 A JP7946083 A JP 7946083A JP S6340440 B2 JPS6340440 B2 JP S6340440B2
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- Japan
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- residue
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
（発明の分野）
この発明は、下垂体後葉ホルモンであるオキシ
トシン及びバソプレツシンの類似体であつて、天
然ホルモンの子宮緊縮作用及び昇圧作用に対して
阻害効果を有するものに関する。これらのすべて
のホルモンに共通の構造的特徴は２位に疎水性の
芳香族Ｄ―アミノ酸が存在することである。主と
してこの構造的特徴のために阻害効果が生じ、分
子中の構造をさらに変更することによつて阻害効
果が強化され、又はその性質が変化する。 （従来技術） 下垂体後葉ホルモンはいくつかの生物学的活性
を有することが知られており（Handbook of
Experimental Pharmacology、Vol.XX．
Neurohypophysial Hormones and Similar
Polypeptides、B.Berde，Springer―Verlag、ベ
ルリン1968年）、これらは医療において用いられ
ている。これらの活性を阻害する化合物も又ある
場合には有用である。発明者等は、下垂体後葉ホ
ルモンの２位に、チロシン残基の代りに疎水性芳
香族Ｄ―アミノ酸を導入することによつて上記の
阻害活性を有する化合物が得られることを見出し
た。すでに公表されている類似体〔Rudinger J.
Krejci I.「Handbook of Experimental
Pharmacology.Vol.XX．Neurohypophysial
Hormones and Similar Polypeptides」（B.
Berde）、748〜801頁Springer―Verlag、ベルリ
ン1968年；Sawyer H.W.、Grzonka Z.Manning
M.、Moll.Cell.Endocrinol.22、117〜134（1981
年）〕に比べて、この発明の化合物は、生物学的
活性の性質の変更（例えば、阻害効果の長期化）
の可能性を有するさらに効果的な阻害剤である。 （発明の構成） この発明は、次の一般式（）、 （式中、＊印を付した２位の芳香族アミノ酸はＤ
―型であり、そして他のすべての対掌性アミノ酸
はＬ―型であり、R1、R2及びR3は水素であり、
R4は水素、エトキシ基、メチル基又はエチル基
であり、R5はＳ―CH2であり、X1はイソロイシ
ンの残基であり、X2はロイシンの残基であり、
そしてX3はグリシンアミド基であり；あるいは、 R1及びR2は水素であり、R3は水素又はアミノ
基であり、R4はエチル基であり、R5はＳ―Ｓで
あり、X1はイソロイシンの残基であり、X2はロ
イシンの残基であり、そしてX3はグリシンアミ
ド基であり；あるいは、 R1及びR2はメチル基であり、R3はアミノ基で
あり、R4はエチル基であり、R5はＳ―Ｓであり、
X1はイソロイシンの残基であり、X2はロイシン
の残基であり、そしてX3はグリシンアミド基で
あり；あるいは、 R1及びR2は水素であり、R3はアミノ基であり、
R4はエチル基であり、R5はＳ―Ｓであり、Ｘは
フエニルアラニンの残基であり、X2はリジンの
残基であり、、そしてX3はグリシンアミド基であ
り；あるいは、 R1及びR2は水素であり、R3はトリグリシルア
ミノ基であり、R4はエチル基であり、R5はＳ―
Ｓであり、X1はイソロイシンの残基であり、X2
はロイシンの残基であり、そしてX3はグリシン
アミド基であり；あるいは、 R1、R2及びR3は水素であり、R4はメチル基で
あり、R5はＳ―CH2であり、X1はイソロイシン
の残基であり、X2はロイシンの残基であり、そ
してX3はヒドロキシル基である） で表わされる下垂体後葉ホルモン類似体に関し、
この化合物は有機化学の公知の方法（若干の合成
経路は例に示してある）により製造される。 （発明の具体的な説明） 特に次の第１表に示す化合物に関する。
トシン及びバソプレツシンの類似体であつて、天
然ホルモンの子宮緊縮作用及び昇圧作用に対して
阻害効果を有するものに関する。これらのすべて
のホルモンに共通の構造的特徴は２位に疎水性の
芳香族Ｄ―アミノ酸が存在することである。主と
してこの構造的特徴のために阻害効果が生じ、分
子中の構造をさらに変更することによつて阻害効
果が強化され、又はその性質が変化する。 （従来技術） 下垂体後葉ホルモンはいくつかの生物学的活性
を有することが知られており（Handbook of
Experimental Pharmacology、Vol.XX．
Neurohypophysial Hormones and Similar
Polypeptides、B.Berde，Springer―Verlag、ベ
ルリン1968年）、これらは医療において用いられ
ている。これらの活性を阻害する化合物も又ある
場合には有用である。発明者等は、下垂体後葉ホ
ルモンの２位に、チロシン残基の代りに疎水性芳
香族Ｄ―アミノ酸を導入することによつて上記の
阻害活性を有する化合物が得られることを見出し
た。すでに公表されている類似体〔Rudinger J.
Krejci I.「Handbook of Experimental
Pharmacology.Vol.XX．Neurohypophysial
Hormones and Similar Polypeptides」（B.
Berde）、748〜801頁Springer―Verlag、ベルリ
ン1968年；Sawyer H.W.、Grzonka Z.Manning
M.、Moll.Cell.Endocrinol.22、117〜134（1981
年）〕に比べて、この発明の化合物は、生物学的
活性の性質の変更（例えば、阻害効果の長期化）
の可能性を有するさらに効果的な阻害剤である。 （発明の構成） この発明は、次の一般式（）、 （式中、＊印を付した２位の芳香族アミノ酸はＤ
―型であり、そして他のすべての対掌性アミノ酸
はＬ―型であり、R1、R2及びR3は水素であり、
R4は水素、エトキシ基、メチル基又はエチル基
であり、R5はＳ―CH2であり、X1はイソロイシ
ンの残基であり、X2はロイシンの残基であり、
そしてX3はグリシンアミド基であり；あるいは、 R1及びR2は水素であり、R3は水素又はアミノ
基であり、R4はエチル基であり、R5はＳ―Ｓで
あり、X1はイソロイシンの残基であり、X2はロ
イシンの残基であり、そしてX3はグリシンアミ
ド基であり；あるいは、 R1及びR2はメチル基であり、R3はアミノ基で
あり、R4はエチル基であり、R5はＳ―Ｓであり、
X1はイソロイシンの残基であり、X2はロイシン
の残基であり、そしてX3はグリシンアミド基で
あり；あるいは、 R1及びR2は水素であり、R3はアミノ基であり、
R4はエチル基であり、R5はＳ―Ｓであり、Ｘは
フエニルアラニンの残基であり、X2はリジンの
残基であり、、そしてX3はグリシンアミド基であ
り；あるいは、 R1及びR2は水素であり、R3はトリグリシルア
ミノ基であり、R4はエチル基であり、R5はＳ―
Ｓであり、X1はイソロイシンの残基であり、X2
はロイシンの残基であり、そしてX3はグリシン
アミド基であり；あるいは、 R1、R2及びR3は水素であり、R4はメチル基で
あり、R5はＳ―CH2であり、X1はイソロイシン
の残基であり、X2はロイシンの残基であり、そ
してX3はヒドロキシル基である） で表わされる下垂体後葉ホルモン類似体に関し、
この化合物は有機化学の公知の方法（若干の合成
経路は例に示してある）により製造される。 （発明の具体的な説明） 特に次の第１表に示す化合物に関する。
【表】
上記の類似体は強い阻害効果を有する。第２表
にこれらの活性値を示す。表中、pA2は次の式、 pA2＝−logＢ／A50B／A50−１ 〔式中、Ｂは阻害物質の濃度（モル／）であ
り、A50は最大効果の50％を発揮する拮抗化合物
（オキシトシン）の濃度であり、そしてA50Bは濃
度Ｂの阻害物質の存在下において最大効果の50％
を発揮する拮抗化合物の濃度である（Eggena P.
Schuartz I.L.、Walter R.、J.Gen.Physiol.52、
465、1968年）〕 で表わされる阻害定数の負の常用対数である。 第２表 摘出されたラツトの子宮を用いた試験のpA2値 化合物 pA2 ａ 8.26 ｂ 7.54 Ic 8.73 ｄ 8.73 ｅ 8.06 ｆ 8.15 ｇ 8.09 ｈ 7.05(a) ｉ 6.14(b) ｊ 8.8 表中、(a)は、バソプレツシンの生物学的効果
（すなわち、デスピナライズド・ラツトの血圧）
を最初の反応の50％に抑制する類似体の濃度の負
の常用対数である（Schild、H.O.、Brit.J.
Pharmacol.Chemother.２、189、1947年）。生体
内試験においてラツトの血液量は6.7ml／100ｇラ
ツト体重と仮定する（Nestor J.J.Ferger M.F.、
du Vigneaud V.、J.Med.Chem.18、284、1975
年）。(b)の類似体は、子宮を用いる生体内試験に
おいて、予想される生成化合物〔２―Ｄ―ｐ―エ
チルフエニルアラニン〕オキシトシンの等能量と
比べてオキシトシンの子宮緊縮作用に対して長時
間の阻害作用を有する。グリシンアミドが分子か
ら除去された場合（化合物ｊ）でも阻害活性が
維持される。この種の置換によりエンドクリン活
性が消失することが知られており（チエコスロバ
キア国特許出願PV2803―32、PV2099―81、及び
8301―82）、これは阻害剤の使用のために非常に
好都合である。第1αアミノ基を短いペプチド鎖
でアシル化することにより効果が持続する阻害物
質が得られる。この持続効果は、分子の追加部分
が次々と酵素的に切断され、阻害物質が徐々に生
成することにより生ずる。すなわち、阻害物質の
分野におけるホルモンゲン効果（hormonegen
effect）の原理（Berankova―Ksandrova Z.
Bisset G.W.、Jost K.、Krejci I.、Pliska V.、
Rudinger J.、Rychlik I.、Sorm F.、Brit.J.
Pharmacol.26、615〜632、1966年）の使用によ
り生ずる。 次に、下垂体後葉ホルモン類似体の製造方法を
例により説明する。なお、例中、ｋは、 ｋ＝V1−V0／V0 により算出され、ここでV0は高速液体クロマト
グラフイーにおけるカラムのボイドボリウムを示
し、V1は物質を溶出するのに必要な溶媒の容量
を示す。 例 １ 〔２―Ｄ―フエニルアラニン〕―デアミノ―６
―カルバ―オキシトシン ｏ―ニトロベンゼンスルフエニル―Ｄ―フエニ
ルアラニン―イソロイシン―グルタミニル―アス
パラギニル―Ｓ―（β―カルボキシルエチル）ホ
モシステイニル―プロリル―ロイシル―グリシン
アミド（150mg）をジメチルホルムアミド（４ml）
に溶解し、エーテル中塩酸溶液（3.2M、0.4ml）
を加え、そしてこの混合物を６時間周囲温度に放
置した。エーテルの添加後に沈澱したオクタペプ
チドの塩酸塩を、エーテルによりジメチルホルム
アミドから再沈澱せしめ、取し、真空乾燥し
た。次に、これをジメチルホルムアミド（４ml）
に溶解し、ヒドロキシベンゾトリアゾール（181
mg）と混合し、０℃に冷却し、そしてこの混合物
にジシクロヘキシルカルボジイミド（200mg）を
加えた。溶液を０℃にて１時間撹拌し、そしてさ
らに1.5時間周囲温度で撹拌した。分離した尿素
の結晶を去し、溶液を45℃に加熱したメタノー
ル（150ml）中に入れ、そしてこの混合物のPHを
Ｎ―エチルピペリジンの添加により8.5に調整し
た。混合物を45℃にて２時間加熱し、次に少容量
に濃縮した。エーテルを加えることにより生成物
を沈澱せしめ、過し、そして真空乾燥した
（140mg）。生成物の一部分（30mg）をメタノール
―水混合物（１：１、10ml）に溶解し、オクタデ
シル鎖で変性したシリカゲルのカラム（50×0.9
cm）に適用し、そしてメタノール―トリフルオロ
酢酸0.05％水溶液（55：45）混合物で溶出した。
ｋ＝7.3の化合物を含有する分画を真空濃縮し、
そして凍結乾燥し6.5mgの化合物を得た。この化
合物は高性能液体クロマトグラフイー（HPLC）
及び４種類の溶媒系を用いた薄層クロマトグラフ
イー（TLC）において純粋であつた。 分析：C44H67N11O11S・2H2O（分子量：9942） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)53.16 7.20 15.50 測定値(%)52.88 7.39 15.29 アミノ酸分析：Asp：1.04、Glu：1.05、Pro：
0.95、 Gly：1.04、Ile：0.94、Leu：
1.05、 Phe：0.98、Hcy（C2H4COOH）：
0.97 例 ２ 〔２―Ｄ―ｏ―エチルチロシン〕デアミノ―６
―カルバ―オキシトシン ｏ―ニトロベンゼンスルフエニル―Ｄ―ｏ―エ
チルチロシル―イソロイシン―グルタミニル―ア
スパラギニル―Ｓ―（β―カルボキシエチル）ホ
モシステイニル―プロリル―ロイシル―グリシン
アミド（130mg）を例１と同様にして環化した。
粗生成物を135mg得、この一部分（30mg）をメタ
ノール―水（４：６）混合物に溶解し、オクタデ
シル鎖で変性したシリカゲルのカラム（50×0.9
cm）に適用し、そしてメタノール―トリフルオロ
酢酸0.05％水溶液の混合物（１：１）で溶出し
た。ｋ＝26.3の化合物を含有する分画を濃縮し、
そして凍結乾燥し、HPLC及びTLCにおいて純
粋な化合物6.2mgを得た。 分析：C46H71N11O12S・4H2O（分子量：1074） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)51.43 7.41 14.34 測定値(%)51.27 7.65 14.08 アミノ酸分析：Asp：1.02、Glu：1.03、Pro：
1.00、 Gly：1.04、Ile：0.93、Leu：
0.98、 Tyr（Et）：0.41、Tyr：0.56、 Hcy（C2H4COOH）：0.92 例 ３ 〔２―Ｄ―ｐ―メチルフエニルアラニン〕デア
ミノ―６―カルバ―オキシトシン ｏ―ニトロベンゼンスルフエニル―Ｄ―ｐ―メ
チルフエニルアラニル―イソロイシル―グルタミ
ニル―アスパラギニル―Ｓ―（β―カルボキシエ
チル）ホモシステイニル―プロリル―ロイシル―
グリシンアミド（220mg）を例１と同様にして環
化した。粗生成物の一部分（30mg）を例１と同様
にして純化した。ｋ＝13.6の化合物を含有する分
画を真空濃縮し、そして凍結乾燥し、HPCL及び
TLCにおいて純粋な生成物7.3mgを得た。 分析：C45H69N11O11S・3H2O（分子量：1026） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)52.67 7.37 15.01 測定値(%)52.40 7.61 14.83 アミノ酸分析：Asp：1.00、Glu：1.00、Pro：
1.05、 Gly：1.01、Ile：0.91、Leu：
1.04、 Phe（Me）：0.99、Hcy
（C2H4COOH）：0.99 例 ４ 〔２―Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラニン〕デア
ミノ―６―カルバ―オキシトシン ｏ―ニトロベンゼンスルフエニル―Ｄ―ｐ―エ
チルフエニルアラニル―イソロイシル―グルタミ
ニル―アスパラギニル―Ｓ―（β―カルボキシエ
チル）ホモシステイニル―プロリル―ロイシル―
グリシンアミド（200mg）を環化し、そして生成
物の一部分（30mg）を例１と同様にし純化、
HPCL及びTLCにおいて純粋な化合物5.3mgを得
た。 分析：C46H71N11O11S・4H2O（分子量：1055） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)52.21 7.52 14.56 測定値(%)51.90 7.54 14.41 アミノ酸分析：Asp：1.01、Glu：1.03、Pro：
0.94、 Gly：0.99、Ile：0.92、Leu：
1.05、 Phe（Et）：1.00、Hcy
（C2H4COOH）：0.95 例 ５ 〔２―Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラニン〕デア
ミノ―オキシトシン Ｓ―ベンジルメルカプトプロピオニル―Ｄ―ｐ
―エチレフエニルアラニル―イソロイシル―グル
タミニル―アスパラギニル―Ｓ―ベンジルシステ
イニル―プロリル―ロイシル―グリシンアミド
（50mg）を液体アンモニアに溶解し、そして１分
間安定な青色が得られるまでナトリウム棒で還元
した。酢酸を滴加することにより青色を消失せし
め、そして混合物を凍結乾燥した。凍結乾燥物を
0.1M HCl（８ml）に溶解し、水で100mlに稀釈
し、0.1M NaOHを加えることによりPHを７に調
整した。次に、PHを７に保持しながら、K3Fe
（CN）6の溶液（５mlの水中25mg）を20分間以内に
加えた。混合物をさらに40分間周囲温度で撹拌し
た。次に、酢酸を加えることによりPHを７に調整
し、そしてこの溶液を、高圧ポンプにより、オク
タデシル鎖により変性したシリカゲルのカラム
（25×0.4cm）に適用した。カラムを水で洗浄し、
そしてメタノール―トリフルオロ酢酸0.05％水溶
液（80：20）の混合物によりペプチドを溶出し
た。溶出液を真空濃縮し、そして凍結乾燥し、メ
タノール―水の混合物（１：１、８ml）に再度溶
解し、オクタデシル鎖で変性したシリカゲルのカ
ラム（50×0.9cm）に適用し、メタノール―トリ
フルオロ酢酸0.05％水溶液（65：35）混合物で溶
出した。ｋ＝16.6の化合物を含有する分画を真空
濃縮し、凍結乾燥し、HPLC及びTLCにおいて
純粋な生成物8.6mgを得た。 分析：C45H69N11O11S2・4H2O（分子量：1076） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)50.22 7.21 14.32 測定値(%)49.94 7.24 14.18 アミノ酸分析：Asp：1.02、Glu：0.97、Pro：
0.89、 Gly：1.00、Gys：0.52、Ile：
0.91、 Leu：1.00、Phe（Et）：1.00 例 ６ 〔２―Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラニン〕オキ
シトシン N〓―ベンジルオキシカルボニル―Ｓ―ベンジ
ルシステイニル―Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラニ
ル―イソロイシル―グルタミニル―アスパラギニ
ル―Ｓ―ベンジルシステイニル―プロリル―ロイ
シル―グリシンアミド（200mg）を、例５と同様
にして還元し、そして酸化した。環化した後の溶
液をカルボキシル陽イオン交換体（30ml）のカラ
ムに適用し、このカラムを0.25％酢酸で洗浄し、
ペプチドを50％酢酸で溶出した。凍結乾燥により
得られた生成物の一部分（1/3）をメタノール―
水（１：１、８ml）の混合物に溶解し、オクタデ
シル鎖により変性したシリカゲルのカラム（50×
0.9cm）に適用し、そしてメタノール―PH７の酢
酸アンモニウム0.1M水溶液（60：40）の混合物
で溶出した。ｋ＝21.1の化合物を含有する分画を
真空濃縮し、凍結乾燥し、HPLC及びTLCのい
ずれにおいても純粋な生成物16.3mgを得た。 分析：C45H70N12O11S2・2H2O・C2H4O2 （分子量：1115） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)50.61 7.05 15.07 測定値(%)50.36 6.81 15.23 アミノ酸分析：Asp：0.96、Glu：0.98、Pro：
1.02、 Gly：0.96、Gys：1.73、Ile：
1.06、 Leu：1.03、Phe（Et）：1.02 例 ７ 〔１―ペニシラミン、２―Ｄ―ｐ―エチルフエ
ニルアラニン〕オキシトシン N〓―ベンジルオキシカルボニル―Ｓ―ベンジ
ルペニシラミニル―Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラ
ニル―イソロイシル―グルタミニル―アスパラギ
ニル―Ｓ―ベンジルシステイニル―プロリル―ロ
イシル―グリシンアミド（200mg）を例５と同様
にして還元し、そして酸化した。環化した後の混
合物を例６の場合と同様にして純化した。但し、
溶出のために65％メタノールを含有する混合物を
使用した。HPLC及びTLCにおいて純粋な生成
物8.2mgを得た。 分析：C47H74N12O11S2・3H2O・C2H4O2 （分子量：1161） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)50.67 7.29 14.47 測定値(%)50.78 7.43 14.31 アミノ酸分析：Asp：0.98、Glu：1.00、Pro：
0.89、 Gly：1.00、Ilu：1.03、Leu：
1.02、 Phe（Et）：0.97、Cys＋Pen：1.48 例 ８ 〔２―Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラニン、８―
リジン〕バソプレツシン Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―Ｓ―ベンジル
システイニル―Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラニル
―フエニルアラニル―グルタミニル―アスパラギ
ニル―Ｓ―ベンジルシステイニル―プロリル―
N〓―ｐ―トルエンスルホニルリジン―グリシン
アミド（100mg）を、60秒間安定な青色が得られ
るまで液体アンモニア中ナトリウムで還元した。
次に、酢酸を加えることにより青色を消失せし
め、そして溶液を凍結乾燥した。残渣を0.1M
HCl（10ml）に溶解し、水で200mlに稀釈し、そし
てPHを７に調整した。黄色が消失しなくなるまで
K3Fe（CN）6の溶液を添加した後、撹拌しながら
このPHを１時間保持した。この溶液を、カルボキ
シル陽イオン交換体のカラムに適用し、カラムを
0.05％酢酸で洗浄し、そして50％酢酸で溶出し
た。生成物を凍結乾燥し、10mlの水に溶解し、オ
クタデシル鎖で変性したシリカゲルのカラム（50
×0.9cm）に適用し、メタノール―トリフルオロ
酢酸0.1％水溶液の混合物（40：60）で溶出した。
関連する分画を凍結乾燥した。生成物の純度を
TLC（４種類の溶媒系）及び紙電気泳動（PHの
異なる２種類の緩衝液）で検定した。 アミノ酸分析：Lys：1.07、Asp：1.03、Glu：
0.92、 Pro：0.94、Gly：1.04、Gys：
1.84、 Phe：1.06、Phe（Et）：0.92 例 ９ 〔N〓―グリシル―グリシル―グリシル〔２―
Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラニン〕オキシトシ
ン 0.3mlのジメチルホルムアミド中ｏ―ニトロベ
ンゼンスルフエニルグリシル―グリシル―グリシ
ンのＮ―ヒドロキシスクシンイミドエステル（10
mg）の溶液を、0.3mlの水中〔２―Ｄ―ｐ―エチ
ルフエニルアラニン〕オキシトシン（４mg）の溶
液に加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、さら
にトリグリシンの活性エステル（14mg）を加え、
そして溶液を、1M NaOHを11μ添加すること
によりPH８に塩基性化した。反応後逆相高圧液体
クロマトグラフイーを行なつた。出発物質が消失
した後（20時間）、溶液を周囲温度にてロータリ
ーエバロレーター上で真空蒸発せしめ、残渣をメ
タノール（１ml）に溶解し、エーテル中2.3M
HCl（60μ）を加え、溶液を周囲温度にて５分間
放置し、再度蒸発せしめた。残渣を3M酢酸１ml
に分散せしめ、そして過した。液を５mlの水
で稀釈し、オクタデシル鎖で変性したシリカゲル
のカラム（カラム寸法50×0.9cm）に適用し、そ
して次の条件で溶出した。移動相として、メタノ
ール―トリフルオロ酢酸0.1％水溶液（40：60）
で40分間溶出し、次に流速４ml／分において、メ
タノール濃度が直線勾配で60％になるように20分
間溶出した。関連する分画を真空濃縮し、そして
凍結乾燥し、クロマトグラフイー（TLC及び
HPLC）並びに電気泳動において純粋な生成物
2.3mgを得た。 アミノ酸分析：Asp：0.99、Glu：1.05、Pro：
0.90、 Gly：4.08、Gys：1.29、Ile：
0.96、 Leu：1.02、Phe（Et）：0.99 例 10 〔２―Ｄ―ｐ―メチルフエニルアラニン、９―
デスグリシンアミド〕デアミノ―６―カルバ―
オキシトシン 〔２―Ｄ―ｐ―メチルフエニルアラニン〕デア
ミノ―６―カルバ―オキシトシン（2.5mg）を50μ
のメタノール及び300μの20mM燐酸緩衝液
（PH7.7）に溶解し、2.5mgのキモトリプシンを加
え、そしてこの混合物を37℃にて12時間インキユ
ベートした。反応後高速液体クロマトグラフイー
を行つた。出発物質が消失した後、反応混合物
を、オクタデシル鎖で変性したシリカゲルのカラ
ム（25×0.4cm）に適用し、そして移動相として
メタノール―PH7.0の0.05M酢酸アンモニウム
（40：60）の混合物を用いて溶出した。凍結乾燥
により、４種類の溶媒系を用いたTLC及び２つ
の系におけるHPLCにおいて純粋であることが証
明された化合物（）1.6mgを得た。 アミノ酸分析：Asp：0.96、Glu：0.98、Pro：
1.02、 Hcy（C2H4COOH）：0.93、Ile：
1.03、 Leu：1.03、Phe（Me）：1.05。
にこれらの活性値を示す。表中、pA2は次の式、 pA2＝−logＢ／A50B／A50−１ 〔式中、Ｂは阻害物質の濃度（モル／）であ
り、A50は最大効果の50％を発揮する拮抗化合物
（オキシトシン）の濃度であり、そしてA50Bは濃
度Ｂの阻害物質の存在下において最大効果の50％
を発揮する拮抗化合物の濃度である（Eggena P.
Schuartz I.L.、Walter R.、J.Gen.Physiol.52、
465、1968年）〕 で表わされる阻害定数の負の常用対数である。 第２表 摘出されたラツトの子宮を用いた試験のpA2値 化合物 pA2 ａ 8.26 ｂ 7.54 Ic 8.73 ｄ 8.73 ｅ 8.06 ｆ 8.15 ｇ 8.09 ｈ 7.05(a) ｉ 6.14(b) ｊ 8.8 表中、(a)は、バソプレツシンの生物学的効果
（すなわち、デスピナライズド・ラツトの血圧）
を最初の反応の50％に抑制する類似体の濃度の負
の常用対数である（Schild、H.O.、Brit.J.
Pharmacol.Chemother.２、189、1947年）。生体
内試験においてラツトの血液量は6.7ml／100ｇラ
ツト体重と仮定する（Nestor J.J.Ferger M.F.、
du Vigneaud V.、J.Med.Chem.18、284、1975
年）。(b)の類似体は、子宮を用いる生体内試験に
おいて、予想される生成化合物〔２―Ｄ―ｐ―エ
チルフエニルアラニン〕オキシトシンの等能量と
比べてオキシトシンの子宮緊縮作用に対して長時
間の阻害作用を有する。グリシンアミドが分子か
ら除去された場合（化合物ｊ）でも阻害活性が
維持される。この種の置換によりエンドクリン活
性が消失することが知られており（チエコスロバ
キア国特許出願PV2803―32、PV2099―81、及び
8301―82）、これは阻害剤の使用のために非常に
好都合である。第1αアミノ基を短いペプチド鎖
でアシル化することにより効果が持続する阻害物
質が得られる。この持続効果は、分子の追加部分
が次々と酵素的に切断され、阻害物質が徐々に生
成することにより生ずる。すなわち、阻害物質の
分野におけるホルモンゲン効果（hormonegen
effect）の原理（Berankova―Ksandrova Z.
Bisset G.W.、Jost K.、Krejci I.、Pliska V.、
Rudinger J.、Rychlik I.、Sorm F.、Brit.J.
Pharmacol.26、615〜632、1966年）の使用によ
り生ずる。 次に、下垂体後葉ホルモン類似体の製造方法を
例により説明する。なお、例中、ｋは、 ｋ＝V1−V0／V0 により算出され、ここでV0は高速液体クロマト
グラフイーにおけるカラムのボイドボリウムを示
し、V1は物質を溶出するのに必要な溶媒の容量
を示す。 例 １ 〔２―Ｄ―フエニルアラニン〕―デアミノ―６
―カルバ―オキシトシン ｏ―ニトロベンゼンスルフエニル―Ｄ―フエニ
ルアラニン―イソロイシン―グルタミニル―アス
パラギニル―Ｓ―（β―カルボキシルエチル）ホ
モシステイニル―プロリル―ロイシル―グリシン
アミド（150mg）をジメチルホルムアミド（４ml）
に溶解し、エーテル中塩酸溶液（3.2M、0.4ml）
を加え、そしてこの混合物を６時間周囲温度に放
置した。エーテルの添加後に沈澱したオクタペプ
チドの塩酸塩を、エーテルによりジメチルホルム
アミドから再沈澱せしめ、取し、真空乾燥し
た。次に、これをジメチルホルムアミド（４ml）
に溶解し、ヒドロキシベンゾトリアゾール（181
mg）と混合し、０℃に冷却し、そしてこの混合物
にジシクロヘキシルカルボジイミド（200mg）を
加えた。溶液を０℃にて１時間撹拌し、そしてさ
らに1.5時間周囲温度で撹拌した。分離した尿素
の結晶を去し、溶液を45℃に加熱したメタノー
ル（150ml）中に入れ、そしてこの混合物のPHを
Ｎ―エチルピペリジンの添加により8.5に調整し
た。混合物を45℃にて２時間加熱し、次に少容量
に濃縮した。エーテルを加えることにより生成物
を沈澱せしめ、過し、そして真空乾燥した
（140mg）。生成物の一部分（30mg）をメタノール
―水混合物（１：１、10ml）に溶解し、オクタデ
シル鎖で変性したシリカゲルのカラム（50×0.9
cm）に適用し、そしてメタノール―トリフルオロ
酢酸0.05％水溶液（55：45）混合物で溶出した。
ｋ＝7.3の化合物を含有する分画を真空濃縮し、
そして凍結乾燥し6.5mgの化合物を得た。この化
合物は高性能液体クロマトグラフイー（HPLC）
及び４種類の溶媒系を用いた薄層クロマトグラフ
イー（TLC）において純粋であつた。 分析：C44H67N11O11S・2H2O（分子量：9942） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)53.16 7.20 15.50 測定値(%)52.88 7.39 15.29 アミノ酸分析：Asp：1.04、Glu：1.05、Pro：
0.95、 Gly：1.04、Ile：0.94、Leu：
1.05、 Phe：0.98、Hcy（C2H4COOH）：
0.97 例 ２ 〔２―Ｄ―ｏ―エチルチロシン〕デアミノ―６
―カルバ―オキシトシン ｏ―ニトロベンゼンスルフエニル―Ｄ―ｏ―エ
チルチロシル―イソロイシン―グルタミニル―ア
スパラギニル―Ｓ―（β―カルボキシエチル）ホ
モシステイニル―プロリル―ロイシル―グリシン
アミド（130mg）を例１と同様にして環化した。
粗生成物を135mg得、この一部分（30mg）をメタ
ノール―水（４：６）混合物に溶解し、オクタデ
シル鎖で変性したシリカゲルのカラム（50×0.9
cm）に適用し、そしてメタノール―トリフルオロ
酢酸0.05％水溶液の混合物（１：１）で溶出し
た。ｋ＝26.3の化合物を含有する分画を濃縮し、
そして凍結乾燥し、HPLC及びTLCにおいて純
粋な化合物6.2mgを得た。 分析：C46H71N11O12S・4H2O（分子量：1074） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)51.43 7.41 14.34 測定値(%)51.27 7.65 14.08 アミノ酸分析：Asp：1.02、Glu：1.03、Pro：
1.00、 Gly：1.04、Ile：0.93、Leu：
0.98、 Tyr（Et）：0.41、Tyr：0.56、 Hcy（C2H4COOH）：0.92 例 ３ 〔２―Ｄ―ｐ―メチルフエニルアラニン〕デア
ミノ―６―カルバ―オキシトシン ｏ―ニトロベンゼンスルフエニル―Ｄ―ｐ―メ
チルフエニルアラニル―イソロイシル―グルタミ
ニル―アスパラギニル―Ｓ―（β―カルボキシエ
チル）ホモシステイニル―プロリル―ロイシル―
グリシンアミド（220mg）を例１と同様にして環
化した。粗生成物の一部分（30mg）を例１と同様
にして純化した。ｋ＝13.6の化合物を含有する分
画を真空濃縮し、そして凍結乾燥し、HPCL及び
TLCにおいて純粋な生成物7.3mgを得た。 分析：C45H69N11O11S・3H2O（分子量：1026） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)52.67 7.37 15.01 測定値(%)52.40 7.61 14.83 アミノ酸分析：Asp：1.00、Glu：1.00、Pro：
1.05、 Gly：1.01、Ile：0.91、Leu：
1.04、 Phe（Me）：0.99、Hcy
（C2H4COOH）：0.99 例 ４ 〔２―Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラニン〕デア
ミノ―６―カルバ―オキシトシン ｏ―ニトロベンゼンスルフエニル―Ｄ―ｐ―エ
チルフエニルアラニル―イソロイシル―グルタミ
ニル―アスパラギニル―Ｓ―（β―カルボキシエ
チル）ホモシステイニル―プロリル―ロイシル―
グリシンアミド（200mg）を環化し、そして生成
物の一部分（30mg）を例１と同様にし純化、
HPCL及びTLCにおいて純粋な化合物5.3mgを得
た。 分析：C46H71N11O11S・4H2O（分子量：1055） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)52.21 7.52 14.56 測定値(%)51.90 7.54 14.41 アミノ酸分析：Asp：1.01、Glu：1.03、Pro：
0.94、 Gly：0.99、Ile：0.92、Leu：
1.05、 Phe（Et）：1.00、Hcy
（C2H4COOH）：0.95 例 ５ 〔２―Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラニン〕デア
ミノ―オキシトシン Ｓ―ベンジルメルカプトプロピオニル―Ｄ―ｐ
―エチレフエニルアラニル―イソロイシル―グル
タミニル―アスパラギニル―Ｓ―ベンジルシステ
イニル―プロリル―ロイシル―グリシンアミド
（50mg）を液体アンモニアに溶解し、そして１分
間安定な青色が得られるまでナトリウム棒で還元
した。酢酸を滴加することにより青色を消失せし
め、そして混合物を凍結乾燥した。凍結乾燥物を
0.1M HCl（８ml）に溶解し、水で100mlに稀釈
し、0.1M NaOHを加えることによりPHを７に調
整した。次に、PHを７に保持しながら、K3Fe
（CN）6の溶液（５mlの水中25mg）を20分間以内に
加えた。混合物をさらに40分間周囲温度で撹拌し
た。次に、酢酸を加えることによりPHを７に調整
し、そしてこの溶液を、高圧ポンプにより、オク
タデシル鎖により変性したシリカゲルのカラム
（25×0.4cm）に適用した。カラムを水で洗浄し、
そしてメタノール―トリフルオロ酢酸0.05％水溶
液（80：20）の混合物によりペプチドを溶出し
た。溶出液を真空濃縮し、そして凍結乾燥し、メ
タノール―水の混合物（１：１、８ml）に再度溶
解し、オクタデシル鎖で変性したシリカゲルのカ
ラム（50×0.9cm）に適用し、メタノール―トリ
フルオロ酢酸0.05％水溶液（65：35）混合物で溶
出した。ｋ＝16.6の化合物を含有する分画を真空
濃縮し、凍結乾燥し、HPLC及びTLCにおいて
純粋な生成物8.6mgを得た。 分析：C45H69N11O11S2・4H2O（分子量：1076） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)50.22 7.21 14.32 測定値(%)49.94 7.24 14.18 アミノ酸分析：Asp：1.02、Glu：0.97、Pro：
0.89、 Gly：1.00、Gys：0.52、Ile：
0.91、 Leu：1.00、Phe（Et）：1.00 例 ６ 〔２―Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラニン〕オキ
シトシン N〓―ベンジルオキシカルボニル―Ｓ―ベンジ
ルシステイニル―Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラニ
ル―イソロイシル―グルタミニル―アスパラギニ
ル―Ｓ―ベンジルシステイニル―プロリル―ロイ
シル―グリシンアミド（200mg）を、例５と同様
にして還元し、そして酸化した。環化した後の溶
液をカルボキシル陽イオン交換体（30ml）のカラ
ムに適用し、このカラムを0.25％酢酸で洗浄し、
ペプチドを50％酢酸で溶出した。凍結乾燥により
得られた生成物の一部分（1/3）をメタノール―
水（１：１、８ml）の混合物に溶解し、オクタデ
シル鎖により変性したシリカゲルのカラム（50×
0.9cm）に適用し、そしてメタノール―PH７の酢
酸アンモニウム0.1M水溶液（60：40）の混合物
で溶出した。ｋ＝21.1の化合物を含有する分画を
真空濃縮し、凍結乾燥し、HPLC及びTLCのい
ずれにおいても純粋な生成物16.3mgを得た。 分析：C45H70N12O11S2・2H2O・C2H4O2 （分子量：1115） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)50.61 7.05 15.07 測定値(%)50.36 6.81 15.23 アミノ酸分析：Asp：0.96、Glu：0.98、Pro：
1.02、 Gly：0.96、Gys：1.73、Ile：
1.06、 Leu：1.03、Phe（Et）：1.02 例 ７ 〔１―ペニシラミン、２―Ｄ―ｐ―エチルフエ
ニルアラニン〕オキシトシン N〓―ベンジルオキシカルボニル―Ｓ―ベンジ
ルペニシラミニル―Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラ
ニル―イソロイシル―グルタミニル―アスパラギ
ニル―Ｓ―ベンジルシステイニル―プロリル―ロ
イシル―グリシンアミド（200mg）を例５と同様
にして還元し、そして酸化した。環化した後の混
合物を例６の場合と同様にして純化した。但し、
溶出のために65％メタノールを含有する混合物を
使用した。HPLC及びTLCにおいて純粋な生成
物8.2mgを得た。 分析：C47H74N12O11S2・3H2O・C2H4O2 （分子量：1161） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)50.67 7.29 14.47 測定値(%)50.78 7.43 14.31 アミノ酸分析：Asp：0.98、Glu：1.00、Pro：
0.89、 Gly：1.00、Ilu：1.03、Leu：
1.02、 Phe（Et）：0.97、Cys＋Pen：1.48 例 ８ 〔２―Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラニン、８―
リジン〕バソプレツシン Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―Ｓ―ベンジル
システイニル―Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラニル
―フエニルアラニル―グルタミニル―アスパラギ
ニル―Ｓ―ベンジルシステイニル―プロリル―
N〓―ｐ―トルエンスルホニルリジン―グリシン
アミド（100mg）を、60秒間安定な青色が得られ
るまで液体アンモニア中ナトリウムで還元した。
次に、酢酸を加えることにより青色を消失せし
め、そして溶液を凍結乾燥した。残渣を0.1M
HCl（10ml）に溶解し、水で200mlに稀釈し、そし
てPHを７に調整した。黄色が消失しなくなるまで
K3Fe（CN）6の溶液を添加した後、撹拌しながら
このPHを１時間保持した。この溶液を、カルボキ
シル陽イオン交換体のカラムに適用し、カラムを
0.05％酢酸で洗浄し、そして50％酢酸で溶出し
た。生成物を凍結乾燥し、10mlの水に溶解し、オ
クタデシル鎖で変性したシリカゲルのカラム（50
×0.9cm）に適用し、メタノール―トリフルオロ
酢酸0.1％水溶液の混合物（40：60）で溶出した。
関連する分画を凍結乾燥した。生成物の純度を
TLC（４種類の溶媒系）及び紙電気泳動（PHの
異なる２種類の緩衝液）で検定した。 アミノ酸分析：Lys：1.07、Asp：1.03、Glu：
0.92、 Pro：0.94、Gly：1.04、Gys：
1.84、 Phe：1.06、Phe（Et）：0.92 例 ９ 〔N〓―グリシル―グリシル―グリシル〔２―
Ｄ―ｐ―エチルフエニルアラニン〕オキシトシ
ン 0.3mlのジメチルホルムアミド中ｏ―ニトロベ
ンゼンスルフエニルグリシル―グリシル―グリシ
ンのＮ―ヒドロキシスクシンイミドエステル（10
mg）の溶液を、0.3mlの水中〔２―Ｄ―ｐ―エチ
ルフエニルアラニン〕オキシトシン（４mg）の溶
液に加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、さら
にトリグリシンの活性エステル（14mg）を加え、
そして溶液を、1M NaOHを11μ添加すること
によりPH８に塩基性化した。反応後逆相高圧液体
クロマトグラフイーを行なつた。出発物質が消失
した後（20時間）、溶液を周囲温度にてロータリ
ーエバロレーター上で真空蒸発せしめ、残渣をメ
タノール（１ml）に溶解し、エーテル中2.3M
HCl（60μ）を加え、溶液を周囲温度にて５分間
放置し、再度蒸発せしめた。残渣を3M酢酸１ml
に分散せしめ、そして過した。液を５mlの水
で稀釈し、オクタデシル鎖で変性したシリカゲル
のカラム（カラム寸法50×0.9cm）に適用し、そ
して次の条件で溶出した。移動相として、メタノ
ール―トリフルオロ酢酸0.1％水溶液（40：60）
で40分間溶出し、次に流速４ml／分において、メ
タノール濃度が直線勾配で60％になるように20分
間溶出した。関連する分画を真空濃縮し、そして
凍結乾燥し、クロマトグラフイー（TLC及び
HPLC）並びに電気泳動において純粋な生成物
2.3mgを得た。 アミノ酸分析：Asp：0.99、Glu：1.05、Pro：
0.90、 Gly：4.08、Gys：1.29、Ile：
0.96、 Leu：1.02、Phe（Et）：0.99 例 10 〔２―Ｄ―ｐ―メチルフエニルアラニン、９―
デスグリシンアミド〕デアミノ―６―カルバ―
オキシトシン 〔２―Ｄ―ｐ―メチルフエニルアラニン〕デア
ミノ―６―カルバ―オキシトシン（2.5mg）を50μ
のメタノール及び300μの20mM燐酸緩衝液
（PH7.7）に溶解し、2.5mgのキモトリプシンを加
え、そしてこの混合物を37℃にて12時間インキユ
ベートした。反応後高速液体クロマトグラフイー
を行つた。出発物質が消失した後、反応混合物
を、オクタデシル鎖で変性したシリカゲルのカラ
ム（25×0.4cm）に適用し、そして移動相として
メタノール―PH7.0の0.05M酢酸アンモニウム
（40：60）の混合物を用いて溶出した。凍結乾燥
により、４種類の溶媒系を用いたTLC及び２つ
の系におけるHPLCにおいて純粋であることが証
明された化合物（）1.6mgを得た。 アミノ酸分析：Asp：0.96、Glu：0.98、Pro：
1.02、 Hcy（C2H4COOH）：0.93、Ile：
1.03、 Leu：1.03、Phe（Me）：1.05。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（）、 （式中、＊印を付した２位の芳香族アミノ酸はＤ
―型であり、そして他のすべての対掌性アミノ酸
はＬ―型であり、 R1、R2及びR3は水素であり、R4は水素、エト
キシ基、メチル基又はエチル基であり、R5はＳ
―CH2であり、X1はイソロイシンの残基であり、
X2はロイシンの残基であり、そしてX3はグリシ
ンアミド基であり；あるいは、 R1及びR2は水素であり、R3は水素又はアミノ
基であり、R4はエチル基であり、R5はＳ―Ｓで
あり、X1はイソロイシンの残基であり、X2はロ
イシンの残基であり、そしてX3はグリシンアミ
ド基であり；あるいは、 R1及びR2はメチル基であり、R3はアミノ基で
あり、R4はエチル基であり、R5はＳ―Ｓであり、
X1はイソロイシンの残基であり、X2はロイシン
の残基であり、そしてX3はグリシンアミド基で
あり；あるいは、 R1及びR2は水素であり、R3はアミノ基であり、
R4はエチル基であり、R5はＳ―Ｓであり、Ｘは
フエニルアラニンの残基であり、X2はリジンの
残基であり、そしてX3はグリシンアミド基であ
り；あるいは、 R1及びR2は水素であり、R3はトリグリシルア
ミノ基であり、R4はエチル基であり、R5はＳ―
Ｓであり、X1はイソロイシンの残基であり、X2
はロイシンの残基であり、そしてX3はクリシン
アミド基であり；あるいは、 R1、R2及びR3は水素であり、R4はメチル基で
あり、R5はＳ―CH2であり、X1はイソロイシン
の残基であり、X2はロイシンの残基であり、そ
してX3はヒドロキシル基である） で表わされる阻害作用を有する下垂体後葉ホルモ
ン類似体。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS823340A CS226923B1 (cs) | 1982-05-10 | 1982-05-10 | Analogy oxytocínu s inhibičnlm účinkem a způsob jejicb výroby |
| CS3340-82 | 1982-05-10 | ||
| CS6205-82 | 1982-08-26 | ||
| CS6204-82 | 1982-08-26 | ||
| CS6271-82 | 1982-08-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58222060A JPS58222060A (ja) | 1983-12-23 |
| JPS6340440B2 true JPS6340440B2 (ja) | 1988-08-11 |
Family
ID=5373159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58079460A Granted JPS58222060A (ja) | 1982-05-10 | 1983-05-09 | 阻害作用を有する下垂体後葉ホルモン類似体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58222060A (ja) |
| CS (1) | CS226923B1 (ja) |
-
1982
- 1982-05-10 CS CS823340A patent/CS226923B1/cs unknown
-
1983
- 1983-05-09 JP JP58079460A patent/JPS58222060A/ja active Granted
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS=1973 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS=1975 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS=1977 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58222060A (ja) | 1983-12-23 |
| CS226923B1 (cs) | 1984-04-16 |
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