JPS6343669A - 血液処理器の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、血液処理器の製造方法に関するものである。

更に詳細には中空糸状膜等の選択性透過膜を特定のウレ
タン樹脂支持体により支持せしめる改良された血液処理
器に製造方法に関する。

〈従来技術〉 最近、人工腎臓９人工肝臓９人工肺、血漿分離器等の血
液処理器が種々間発され、実用に供されているものも少
なくない。特に中空系状の選択性透過膜を用いた所謂中
空糸型血液処理器が、膜面積が大きくて且つコンパクト
なものが得やすいことから実用上有利とされている。

この血液処理器を製造する際に、例えば中空糸束を円筒
状容器に収納しその中空糸束の両端の間隙部をウレタン
樹脂により接着シールせしめ且つ容器内面に固定する支
持体を成形し、ざらに必要に応じてそのウレタン樹脂支
持体部の外側の一部を切断することによって中空糸を開
口する操作が用いられることがある。ざらに例えば中空
糸型人工腎臓の場合には、開口せしめた両方の中空糸開
口端部に血液の入口及び出口用のヘッダーが取り付けら
れ、円筒状容器の側部に透析液の流入口と流出口が設け
られる。

かかるウレタン樹脂支持体の成形は通常ポリイソシアネ
ート成分と多価アルコール成分を反応させることにより
行なわれるが、そのポリイソシアネート成分としては主
として芳香族ジイソシアネートが、多価アルコール成分
としては主としてひまし油か用いられることが多い。尚
、成形後の切断操作を容易にするために成形（硬化）後
のウレタン樹脂支持体の硬度を適当な範囲にすることが
必要であり、その為にポリイソシアネート成分として−
ＮＧＯ末端プレポリマーを含有したものが用いられこと
もあったが、その場合のプレポリマーの含有量は通常約
４５重量％以下であった。

この様にして得られた従来の血液処理器は、例えば血液
を中空糸の中空部に流通させることに血液浄化を行なっ
た場合に、中空糸内壁、特にウレタン樹脂支持体部にお
ける中空糸内壁で血液の凝固が発生しやすい場合が多く
、その解決が強く望まれていた。

〈発明の目的〉 本発明は、かかる従来の血液処理器の欠点を改良するこ
とを目的としている。即ち本発明は、使用時における血
液凝固が少ない血液処理器を得るための改良された製造
方法を提供するものである。

特にその血液処理器に収納した膜の支持体成形時におけ
る膜中のアルコール含有量が比較的多い場合にも、血液
凝固の少ない血液処理器を容易に且つ安定に得るための
製造方法を提供することを目的としているつ更に本発明
は、滅菌法として熱滅菌を用いた場合にも血液凝固の少
ない血液処理器が容易に且つ安定に得られる゛製造方法
を提供するものである。

〈発明の構成〉 本発明者らは、膜支持体成形時における支持体原料の各
成分の挙動に看目し、その原料成分の一部が選択性透過
膜に浸透又は透過することを抑えることが製造された血
液処理器の使用時における血液凝固の抑制に非常に有効
であることを見い出し、本発明に到達した。

即ち本発明は、 有機高分子重合体からなる選択性透過膜と線膜を支持す
るためのウレタン樹脂支持体を備えた血液処理器を製造
するに際し、４５重量％以下のポリイソシアネートモノ
マーを含有したポリイソシアネート成分と多価アルコー
ル成分の混合物を用いてアルコールを含有した線膜を接
着固化することにより該ウレタン樹脂支持体を成形せし
めて該選択性透過膜を支持することを特徴とした血液処
理器の製造方法；及び 有磯高分子重合体からなる選択性透過膜と線膜を支持す
るためのウレタン樹脂支持体を備えた血液処理器を製造
するに際し、４５重量％以下のポリイソシアネートモノ
マーを含有したポリイソシアネート成分と多価アルコー
ル成分の混合物を用いてアルコールを含有した線膜を接
着固化することにより該ウレタン樹脂支持体を成形せし
めて血液処理器としたものを熱滅菌することを特徴とす
る血液処理器の製造方法、 を提供するものである。

以下、本発明について更に詳細に説明する。即ち例えば
選択性透過膜として中空糸膜を用いた中空系型血液処理
器を製造するには、通常あらかじめ準備しておいた中空
糸束を筒状容器に収納し、遠心力等を利用するなどして
その両端部へ液状の接着剤を送り込んで固化させて両端
部を密封することによって膜支持体を成形せしめる方法
が用いられる。透析型人工腎臓等の場合には、この様に
固化成形された両端部の膜支持体を切断することによっ
て中空糸束間隙部の密封を保持したまま中空糸の中空部
を開口させ、さらにその両端部に中空糸の中空部に連通
した白液出入口用のヘッダーを取り付け、容器側部に中
空糸束間隙部に連通した透析液出入口用の側管が取り付
けられる。

本発明は、かかる血液処理器の製造方法において、膜支
持体としてウレタン樹脂からなるものを採用し、そのウ
レタン樹脂からなる支持体即ちウレタン樹脂支持体を、
４５重量％以下のポリイソシアネートモノマーを含有し
たポリイソシアネート成分と多価アルコール成分を反応
させて固化成形することを特徴とするものである。尚さ
らに厳密に言うと、血液が直接接触する面の反対側の面
から上記のウレタン樹脂接着剤を施して固化成形するこ
とによってその膜を支持するものである。

このポリイソシアネート成分に含まれるポリイソシアネ
ートモノマーとしては、芳香族ポリイソシアネート、脂
肪族ポリイソシアネート、脂環式ポリイソシアネート等
から選ばれるもので、−ＮＣＯ基中の炭素を除く炭素数
が２０以下、更には１５填下のものが好ましい。これら
のうちで芳香族ポリイソシアネートが好適に用いること
ができ、その具体例としてジフェニルメタンジイソシア
ネート、トリレンジイソシアネート、キシリレンジイソ
シアネート、エチルベンゼンジイソシアネート。

ジエチルベンゼンジイソシアネート、フェニレンジイソ
シアネート、トリフェニルメタンジイソシアネート、ナ
フチレンジイソシアネート等があげられ、中でもジフェ
ニルメタンジイソシアネート。

トリレンジイソシアネート等が好ましく、特にジフェニ
ルメタンジイソシアネートが血液親和性。

成形性、接着性等の点で優れている。尚これらのポリイ
ソシアネートモノマーとして２種以上使用してもよいが
、通常は単独で用いられる。

またポリイソシアネート成分には複数の−ＮＧＯ基を末
端に有するプレポリマーが含有されるが、そのプレポリ
マーは２分子以上の化合物が反応してその末端に２以上
の−ＮＧＯ基を有するものである。かかるプレポリマー
としては多価アルコールに複数のポリイソシアネートモ
ノマーを付加せしめたものや、ポリイソシアネートのオ
リゴマー等が好ましい。ここで言う多価アルコールとし
て好ましいものは、ひまし油、ひまし油誘導体等のひま
し油類の他、ジエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール等のグリコール類等が挙げられる。尚これらの多価
アルコールのうちでも分子量が約１０００以下のものが
好ましい。またここで言うプレポリマー用のポリイソシ
アネートとしては、前に例示した芳香族ポリイソシアネ
ート類の他テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメ
チレンジイソシアネート等の脂肪族ポリイソシアネート
類が好ましい。尚本発明に言うプレポリマーの好ましい
分子量は、１０００〜２０００である。血液親和性や成
形性の点で特に好ましいプレポリマーとしては、ひまし
油類に芳香族ポリイソシアネートモノマーを付加させた
もので分子量が１５００〜２０００のものが挙げられ、
さらに脂肪族ポリイソシアネート類のオリゴマーを含有
することにより粘度を低下させて成形性を向上させても
よい。

本発明において用いられるポリイソシアネート成分は、
４５重間％以下の範囲でポリイソシアネートモノマーを
含有するものであるが、そのポリイソシアネートモノマ
ー含有量としては１０重量％以上、更には２０重１％以
上の方がポリイソシアネート成分全体、更にはウレタン
樹脂形成時の粘度を適正に調節しやすく実用的である。

またこのポリイソシアネートモノマーの含有量−が４０
重１％以下、更には３５重１％以下であれば、得られた
血液処理器の使用時における血液凝固の防止効果が非常
に大きい。

また本発明のウレタン樹脂支持体に用いられる多価アル
コール成分としては、ひまし油、ひまし油誘導体等のひ
まし油類、ポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール等のグリコール類などが好ましく、中でも分子
量が２００〜１５００、更には５００〜１０００の範囲
にあるものが実用的である。

本発明の多価アルコール成分としては、これらのうらの
１種又は２種以上を用いてもよいが、中でもひまし油類
が血液親和性や成形性の点で優れている。尚この多価ア
ルコール成分中に、重合反応促進剤として機能する化合
物を加えてもよく、その具体的なものとしてエチレンジ
アミン、トリエヂルアミン、トリエタノールアミン、テ
１−ラギスヒド口キシブ口ビルエチレンジアミン等のア
ミン類があげられる。

本発明の製造方法おけるウレタン樹脂支持体の成形にあ
たって、前記ポリイソシアネート成分と前記多価アルコ
ール成分を、全−ＮＣＯ基と全一〇Ｈ基がほぼ当量か又
は−ＮＣＯＩがやや過剰となるように両成分を混合した
もので混合直後の３０℃における粘度が約５００〜２５
００ｃｐｓの範囲にあるものを、例えば特公昭５６−４
０６０３号公報、特公昭５７−５８９６３号公報、特公
昭５７−５８９６４号公報で開示された遠心成形方法に
よって筒状容器内に収納された中空糸束の両端部を接着
固化するものである。

本発明の製造方法は、中空糸に代表される選択性透過膜
が有機高分子重合体からなるものであって、少なくとも
前記ウレタン樹脂支持体の成形時、厳密にはその液状の
接着剤が接触する際に主として可塑剤や構造保持剤等と
して機能するアルコール類を含有していることを特徴と
するものである。

逆に言えばアルコールを含有した膜に対して前記の接着
剤を施すことによって、使用時の血液凝固の発生を防止
し得る優れた効果が得られる。

本発明に言う有機高分子重合体としては、セルロース、
セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セ
ルロースナイトレート等のセルロースエステル等のセル
ロース類、ポリアクリロニトリル類、ポリビニルアルコ
ール類、ポリ芳香族酸アミド類、ポリカーボネート類、
エチレン−ビニルアルコール共重合体類、ポリメチルメ
タアクリレート類、ポリエーテルスルホンも含むポリス
ルボン類等があげられ、中でもセルロース、セルロース
エステルが好適に用いることができる。尚これらは２種
以上で用いてもよいが、通常は１種類のみが用いられる
。また選択性透過膜の形状としては、平面状、中空糸状
、デユープ状等のいずれであってもよいが、中空糸状の
ものが一定の容積で膜面積を大きくできることから実用
的である。

またこの膜に含有されるアルコールとしては、通常可塑
剤や膜構造保持剤等として用いられるものであって、１
価のアルコールと２価以上の多価アルコールのいずれで
あってもよいが、その機能上多価アルコールが通常用い
られる。かかる多価アルコールとしては、前記した如き
グリセリン類やグリコール類の他エリスリトール類、ア
ラビトール等のベンチトール類、ソルビトール等のへキ
シトール類、ペンタエリスリトールなどが好ましいが、
中でもグリセリン類やグリコール類が実用的であり、特
にグリセリンが安全性の点で優れている。尚これらのア
ルコール類は２種以上を共に用いてもよいが、通常は１
種で用いるのがよい。

本発明の製造法では、膜に含有されるかかるアルコール
の量として膜構造及び膜性能が維持されウレタン樹脂支
持体を成形するのに適した条件が選定されればよいが膜
に含有されるアルコールの量が比較的多い場合において
も、前記のウタレン樹脂原料を用いることによって血液
凝固の低減された血液処理器を得ることができる利点が
ある。

かかる膜のアルコール含有量としては、膜を構成する有
機高分子重合体の重１当り３重量％以上、更には５０重
量％以上の範囲にある場合に本発明の効果が顕著である
。尚このアルコール含有量の上限に関しては、接着成形
性から言って通常約４５０重量％以下であればよいが、
２００重１％以下であればより確実に血液凝固のない血
液処理器が得られるので好ましい。またこの膜に含有さ
れたアルコールは、主として膜に含浸された状態にある
が場合によっては膜面に付着した状態であってもよい。

尚かかる膜には、有機高分子重合体の重量当りの水分と
して従来よりも多量の水分が含有されていてもよく、例
えば１５重】％以下より好ましくは１０重間％以下の範
囲であれば気泡発生等による悪影響もみられず、中空糸
膜の水分管理が容易となる利点がある。

本発明における膜に含有されたアルコール量と前記ポリ
イソシアネート成分中のポリイソシアネートモノマー含
有量の組み合わせで、主に血液凝固防止効果の点で特に
好ましい範囲を表わすと概略で次のようになる。尚膜に
含有されたアルコール量が３重量％未満には、膜性能の
適正な維持が困難な場合が多い。

また本発明は、以上説明した特徴を有する方法によって
製造された血液処理器に熱滅菌を施して滅菌された血液
処理器を得る方法も含んでいる。

この熱滅菌操作は、血液処理器に水又は水溶液を充填し
た状態で行なってもよく、また特に液充填をしない状態
で行なってもよい。尚、血液処理器の熱滅菌法には、主
として高圧蒸気滅菌法１間けつ滅菌法等があるが、滅菌
の確実性や操作性の点で高圧蒸気滅菌方法が有利である
。高圧蒸気滅菌は通常１１０〜１３０℃の範囲で行なわ
れるものである。

かかる熱滅菌操作時には、加熱により溶出しやすい物質
の溶出がみられるために、特に水又は水溶液を充填した
状態で熱滅菌を行なう場合にはその溶出物の除去を行な
うことが安全性の高い血液処理器を製造するうえで重要
である。この溶出物の除去を行なうには、熱滅菌を行な
う前に熱水又はエタノール等の有機溶媒によってあらか
じめ洗浄しておくか、熱滅菌中あるいは熱滅菌終了後に
充填液置換等の洗浄操作を行なう方法がある。

前記の如く組み立てられた本発明の血液処理器の場合に
は、接着剤の原料であるポリイソシアネートモノマーが
膜に浸透しにくいために、膜中又膜表面のアルコールと
の反応が生じにくく、ウレタン樹脂支持体部における一
ＮＧＯＮと一〇Ｈ基の所定の付加反応が進行しやすいの
で、ウレタン樹脂支持体及びその近傍の膜中からの−Ｎ
ＧＯ基に帰因した副反応物の溶出が少ない傾向にある。

それ数本発明の血液処理器の熱滅菌に伴なう溶出物除去
のための洗浄操作は比較的簡単にできる。

尚熱滅菌に適した膜素材の代表的なものとしてセルロー
スがあげられる。

また本発明により製造された血液処理器は、前記如き熱
滅菌によって滅菌してもよいが、それ以外にもエチレン
オキサイドガス滅菌、ホルマリン滅菌、放射線滅菌等の
いずれの方法によって滅菌を行なってもよい。いずれの
滅菌法の場合にも、前記の如き特定の原料を用いている
ので、ウレタン樹脂支持体部の膜の表面において特に乱
れさることなく膜本来の平坦さが適正に保持やすく、使
用時の血液凝固防止の効果が得られる。

本発明における血液処理器としては、血液透析や血液濾
過を行なう人工腎臓や人工肝臓、血漿分離器９人工肺等
の具体例があげられるが、それ以外のものであってもよ
い。

以下に本発明の実施例をあげてさらに具体的に説明する
。

実施例１〜７．比較例１〜３ 内径が２００μ、外径が２２５μで表１に示す屋のグリ
セリンを含有した血液透析用セルロースジアセテート中
空糸膜約１２０００本を集束して、透析液出入口用の側
管部を有したポリカーボネート製の円筒状容器に収納し
、ジフェニルメタンジイソシアネート（以下ＭＤＩと言
う）モノマーをひまし油に付加せしめたプレポリマーと
表１に示す母のＭＤＩモノマーを含んだポリイソシアネ
ート成分とひまし油を主成分とし重合反応促進剤を含ん
だ多画アルコール成分を、−ＮＧＯ基と一〇Ｈ基が当量
になるような比率で混合した混合液を用いてその両端部
を接着固化せしめてウレタン樹脂支持体を形成し、さら
に両支持体端部を切断して中空糸を開口させた後、血液
導入、導出口用の各々のヘッダーを取り付けて有効膜面
積が約１．２尻の人工腎臓用血液透析器を成形した。

この様にして得られた血液透析器の血液室側及び透析液
室側を約３７℃の生理食塩水を約１００１ｎｉ／分の流
量で約１０分間洗浄したのち、そこに豚の新鮮血液を約
１０ｆ１を２００戒／分の流量で１時間循環通液し、そ
の透析器中の血液を生理食塩水１００ｄを用いて透析器
の上側かう下方に向けて２００ＩＩｒＩ／分の流量で置
換し、さらに空気を２００ｔｅ　／分流１で流した復、
上側のヘッダーをはずして血液のつまった中空糸の割合
を評価した。

その結果を表１に合わせて示す。尚残血の大半はウレタ
ン樹脂支持体部の膜面近傍における血液の凝固に帰因す
るものである。

実施例８〜１０．比較例４ 内径が２１０μ、外径が２５０μで表２に示す但のグリ
セリンを含有した血液透析用セルロース中空糸１０００
０本を集束したものを実施例１と同様の円筒状容器に収
納し、ポリイソシアネート成分中のＭＤＩモノマーの含
有値が表２示す以外は実施例１と同様のポリイソシアネ
ート成分及び多価アルコール成分の混合物を用いた支持
体を形成し、さらに実施例１と同様にして血液透析器を
成形した。

得られた血液透析器を各々９５℃の蒸留水で流値５０ｄ
／分にて約１時間洗浄したのち、蒸留水をほぼ密に充填
した状態でオートクレーブ内で１１５℃３０分間の熱滅
菌を施した。更にこれらの透析器に実施例１と同様の残
血世評価テストを行ない、表２に示すような結果を得た
。

表　　２ 実施例１１ 実施例１と同様にして成形された血液透析器に、ＥＯガ
ス滅菌を施した後、実施例と同様の蒸留水洗浄及び残血
評価テストを行なったところ、残血中空糸の割合Ｏ％な
る結果が得られた。

実施例１２〜１４．比較例５ 実施例８と同じ透析用セルロース中空糸であって表３に
示すグリセリン含有量に調整したちの１００００本を集
束したものを実施例１と同様の容器に収納し、実施例１
と同様にして支持体を形成し血液透析器を成形した。

得られた透析器を各々９５℃の蒸留水、で流量５０ｄ／
分に約１時間洗浄したのち、蒸留水をほぼ密に充填した
状態でオートクレーブ内で１１５℃３０分間の熱滅菌を
施した。

この様にして得られた透析器の性能であるＵＦＲ及び尿
素クリアランスを各々蒸留水と豚の新鮮血液で測定した
ところ表３に示すような結果が得られた。尚尿素クリア
ランスの測定は、血液流子が２００ｄ　／分、透析液流
量が５００＃１１！　／分、なる条件で行なった。

表　　３ 〈発明の効果〉 本発明の製造法によれば、血液処理に使用した場合には
血液凝固の少ない血液処理器を確実に得られると言う優
れた利点がある。かかる抗血液凝固性の向上は、残血量
の低減をも可能にし、これを使用する患者の血液の損失
が少なくなりまた安全性のうえで非常に重要な改良であ
る。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）有機高分子重合体からなる選択性透過膜と該膜を
   支持するためのウレタン樹脂支持体を備えた血液処理器
   を製造するに際し、４５重量％以下のポリイソシアネー
   トモノマーを含有したポリイソシアネート成分と多価ア
   ルコール成分の混合物を用いて、該有機高分子重合体に
   対して３重量％以上のアルコールを含有した該選択性透
   過膜を接着固化することにより該ウレタン樹脂支持体を
   成形せしめることを特徴とした血液処理器の製造方法。
2. （２）該ポリイソシアネート成分が、１０〜４５重量％
   の範囲でジフェニルメタンジイソシアネートモノマーを
   含有しその他が主として複数の−ＮＣＯ末端を有するプ
   レポリマーからなるものである特許請求の範囲第１項記
   載の血液処理器の製造方法。
3. （３）該選択性透過膜が、該ウレタン樹脂支持体の成形
   直前において該有機高分子重合体に対して３〜４５０重
   量％以上の範囲で該アルコールを含有したものである特
   許請求の範囲第１項記載の血液処理器の製造方法。
4. （４）該有機高分子重合体が、セルロース、セルロース
   エステル、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコー
   ル、ポリ芳香族酸アミド、ポリカーボネート、エチレン
   −ビニルアルコール共重合体、ポリメチルメタアクリレ
   ート、ポリスルホンの群から選ばれる少なくとも１種で
   ある特許請求の範囲第１項記載の血液処理器の製造方法
   。
5. （５）該アルコールが、多価アルコール類から選ばれる
   少なくとも１種である特許請求の範囲第１項記載の血液
   処理器の製造方法。
6. （６）有機高分子重合体からなる選択性透過膜と該膜を
   支持するためのウレタン樹脂支持体を備えた血液処理器
   を製造するに際し、４５重量％以下のポリイソシアネー
   トモノマーを含有したポリイソシアネート成分と多価ア
   ルコール成分の混合物を用いて、該有機高分子重合体に
   対して３重量％以上のアルコールを含有した該選択性透
   過膜を接着固化することにより該ウレタン樹脂支持体を
   成形せしめて血液処理器としたものを熱滅菌することを
   特徴とする血液処理器の製造方法。