JPH0214722A - セルロース透析膜を化学的に変性する方法及び装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、生物相溶性を改良するためにセルロース透析
膜を化学的に変性する方法及び装置に関する。

従来の技術 米国特許第３．７４５．２０２号明細書及びドイツ連邦
共和国特許出願公開第２３００４９６号明細書には、エ
ステル及び／又はエーテル基を有するセルロース誘導体
の非対称的膜を製造する方法が記載された。

ドイツ連邦共和国特許第２７０５７３５号明細書から、
化学的に結合された抗血栓性化合物を有する血液透析用
の透析膜が公知であり、この場合には透析膜はクオキサ
ムセルロース溶液から再生されたセルロースの２以上の
層からなり、該セルロースは別に供給された紡糸ノズル
のスリットから得られたものであり、抗血栓性有効物質
を化学的に結合している。

ドイツ連邦共和国特許出願公開第２７４８８５８号明細
書（１９７７年ｌＯ月３１日公開）には、抗血栓性重合
体材料の製法が記載され、該方法は以下の製造工程から
なる： 反応性重合体を合成繊維素分解性化合物と反応させ（共
有結合）、 アニオン交換基を含有する重合体を合成繊維素分解化合
物で処理する（イオン結合）、重合体物質を合成繊維素
分解化合物の溶液で処理する（吸着）。

このような膜変性法は問題にならない、それというのも
吸着だけによって重合体に結合された生物相溶性改善化
合物は透析中に血路中に達する恐れがあるからである。

米国特許第３，４７５．４１０号明細書（１９６９年１
０月２６日発行）及び刊行物“Ｔｒａｎｓ。

Ａａ＋ｅｒ、　Ｓｏｃ、　Ａｒｔｉｆ、　Ｉｎｔ、　Ｏ
＋−ｇａｎｓ“第■巻、１３９〜１５０頁（１９６６）
に、抗血栓性セルロース膜が記載されており、該セルロ
ース膜はセルロースをまずエチレンアミンでかつ引続き
セパリンで処理することにより得られる。しかし、本出
願人の調査によれば、エチルアミノ基で変性された膜は
変性されていないものに比べて生物相溶性が悪いことが
判明した。

特願昭５７−１６２７０１号及び特願昭５７−１６２７
０２号にも、抗血栓性セルロース膜が記載されている。

これはビニル単量体ヲセルロース又はセルロース誘導体
にグラフトしかっ引続きヘパリン化することにより製造
される。

しかし、グラフト反応の他に、公知のように単独重合も
起こる。単独重合体とセルロースとの間では固定結合は
生じないが、該単独重合体は激しく洗浄しても完全に除
去することはできない。

特開昭６０−２０３２６５号公報には、凝結防止特性を
有する医療機器を製造するための高分子量のセルロース
生成物が記載された。この場合には、常法で相応する重
合体溶液を混合することにより得られる多カチオン性と
多アニオン性セルロース誘導体が該当する。この種の水
不溶性塩は膜材料としては不適当である、それといのも
常に塩交換効果により水溶性又は水中で強度に膨潤可能
な化合物に転化される危険が生じるからである。

しかしまた、既にドイツ連邦共和国特許出願公開第１７
２００８７号明細書に、膜の重合体材料をアルキルハロ
ゲン化物と反応させ、その後得られた材料をカチオン性
基を有する抗血栓性化合物（例えばヘパリン又はヘパリ
ノイド化合物）のアルカリ金属塩と反応させることによ
り、血液の凝結の危険を低下させることが提案された。

この場合には、可能なアルキルハロゲン化物に、ハロゲ
ンアルキルジアルキルアミンも挙げられる。セルロース
及びアセチルセルロースは可能な重合体に数えられる。

この公知の透析膜の抗血栓性作用は、変性されたセルロ
ースの置換度が高い場合、即ち少なくとも０．１よりも
大でありかつ特別の工程で比較的高いヘパリン濃度（０
，１−１重量％を有する溶液）を用いて前ヘパリン化を
実施する場倉にのみ観察される。

ドイツ連邦共和国特許出願公開第３３４１１１３号明細
書から、再生セルロースからなるフラットシート又は中
空糸の形の透析膜が公知であり、この場合には少なくと
も膜表面でセルロースに化学的に結合された橋形成体を
介して重合体の酸が化学的に結合されている。後処理に
おいて行われるにせよ、製造に比較的費用がかかること
は別にしても、その作用効果は、実質的に白血球減少の
低下に限界がある。重合体酸の分子が大きいことに基づ
き、結合は橋形成体を介して専ら膜の表面で行われる。

更に、ドイツ連邦共和国特許出願公開第３４３８５３１
号明細書からも、イソシアネート初期重合体がセルロー
スに結合された透析膜も公知である。この作用効果は、
前記に詳述した重合体で変性されたセルロース膜に類似
して限界がある。

ドイツ連邦共和国特許出願公開第３５２４５９６号明細
書から、既に改良された生物相溶性を有する透析膜が公
知であり、該透析膜は、変性されたセルロースの平均置
換度が０．０２〜０．０７であることを特徴とする。有
利には、変性されたセルロースからなる公知の透析膜は
、式： ％式％ によって表される構造を有し、この場合Ｘは−ＮＲ“−
及び／又は−”ＮＲ“２−及び／又は−Ｓ−及び／又は
−Ｓ〇−及び／又は　　　Ｒ −ＣＯ−Ｏ−及び／又は−〇− Ｙは−Ｒ及び／又は−ＮＲ２及び／又は−３ｉ（ＯＲ“
）３及び／又は−３Ｏ３Ｈ及び／又は−ＣＯＯＨ及び／
又は−ＰＯ３Ｈ２及び／又は−＠ＮＨＲ２もしくはそれ
らの塩、 Ｒ′は合わせて１〜２５個の炭素原子を有するアルキレ
ン基及び／又はシクロアルキレン基及び／又はアルキレ
ン基、 Ｒ＃は水素原子又はＲ並びに Ｒは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基及び／又は
シクロアルキル基及び／又はアリール基を表す。

これらの公知の透析膜は、既に血液凝固、白血球減少及
び補体活性化を著しい程度で低減させることができた。

しかしながら、β−２−ミクログロブリンの吸着はさほ
ど達成することはできなかった。

ドイツ連邦共和国特許出願第Ｐ３７２３８９７．３号明
細書には、一般式： −Ｚ−は場合により置換されたアルキレン基アルケニレ
ン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基又はベンゾ
レン基又はキシリレン基Ｘは−Ｈ，−ＮＲ２、−＠ＮＲ
３、−ＣＮ。

−ＣＯＯＨ，−５０３Ｈ，−ＰＯ（ＯＲ）２　　。

−ＣＯＮＨ２又は−３ｉ（ＯＲ）ａを表し、この場合Ｒ
は水素原子又は１〜２５個の炭素原子を有するアルキル
基又はアルケニル基、シクロアルキル基、トリル基又は
フェニル基を表す、かつ Ｙは１〜３６個の炭素原子を有する場合により置換され
たアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基又はフェニル基、トリル基又はベンジル基又は 又は−（ＣＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ）基又ハＮ　Ｈ−Ｒ−基
（この場合、Ｒは前記と同じである）であり、 かつ ｒ＝１〜２０、 ｍ＝０〜２．５、 ｎ冨０．２〜２，９５、 但し、Ｙが１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、−
（ＣＨｓ＋）ｒ−ＣＯＯＨ基（ｒ＝０．１又は２）又は
７タル酸に基である場合には、ｍ”　Ｏ、ｎ≧１．５５
である］を有し、かつ重合度が４００より大きく、かつ
セルロース出発物質をＬｉＣｌ２の不在下で活性化した
後にジメチルアセトアミド及び／又はＮ−メチルピロリ
ドンの混合物中でＬｉＣｌ２と均一に反応させることに
より得られるセルロース誘導体、その製造法及び該セル
ロース誘導体を膜及び繊維に使用することが記載されて
いる。

ドイツ連邦共和国特許出願環Ｐ３８０５９９２．４号明
細書は、式： ［該式中、 セルはそれぞれヒドロキシル基を有しないセルロース又
はキチンであり、 Ｓはセルロースの場合には３及びキチンの場合には２で
あり、かつ Ｒ′はＣＨ３及び／又はＣ２Ｈ５及び／又はＣ３Ｈ７を
表し、 Ｘは定義された官能基を表し、かつこの場合Ｒ＃はＨ又
はＲであり、 ｘ＋ｔは１．００〜２．５０、 Ｘは０〜０．５ｔ。

ｒは０．Ｏ１〜０．４５である］により示される構造を
有し、かつ重合度（Ｄ　Ｐ）は１００〜５００である生
物相容性透析膜用の変性されたセルロース及び該セルロ
ース誘導体の製造法に関する。

ドイツ連邦共和国特許出願環Ｐ３８０５９６６．５号明
細書は、 ［該式中、 セルはそれぞれヒ ドロキシル基を有しないセ ルロース又はキチンであり、 Ｓはセルロースの場合には３及びキチンの場合には２で
あり、かつ Ｒ′はＣＨ３及び／又はＣ２Ｈ５及び／又はＣ３Ｈ７を
表し、 Ｘは定義された官能基を表し、かつ ｍは１．００〜２．５０、 Ｘは０．Ｏ１〜０．４５である］により示される構造を
有し、かつ重合度（ＤＰ）は１００〜５００である生物
相容性透析膜用の変性されたセルロース及び該セルロー
ス誘導体の製造法に関する。

ドイツ連邦共和国特許出願環Ｐ３８０５９７３．８号明
細書は、 ［該式中、 セルはそれぞれヒ ドロキシル基を有しないセ ルロース又はキチンでア’）、 Ｓはセルロースの場合には３及びキチンの場合には２で
あり、かつ Ｒ′はＣＨ３及び／又は（ｌＨ５及び／又はＣ３Ｈ７を
表し、 Ｘは定義された官能基を表し、かつ Ｚは以下の元素基：　ＳＲ’　、５Ｏ３Ｈ（塩）Ｓｏ−
Ｒ，５ＯＮＲ“２，５Ｏ２−Ｒ。

５０２ＮＲ“２．５Ｏ２Ｈ（塩）　、　Ｆ、　Ｃ１ｌ、
　ＢｒＪ、ＮＲ″２．ＰＲ″２．ＰＯ３Ｈ２（塩）。

Ｐ　０２Ｈ（ＯＲ）、　Ｐ　Ｏ（ＯＲ）２．　Ｐ　０２
ＨＲ“（塩）、ＦＯＲ“（ＯＲ）、ＦＯＲ“に相当し、
その際 Ｒ“はＨ又はＲであり、 ｘ＋ｔは１．００−２．５０、 Ｘは０〜０．５ｔ。

２は０．Ｏ１〜０．４５である］により示される構造を
有し、かつ重合度（Ｄ　Ｐ）は１００〜５００である生
物相容性透析膜用の変性されたセルロース及び該セルロ
ース誘導体の製造法に関する。

合成又は天然重合体からなる透析膜がそれを人工腎臓と
して使用する際に極めて容易に血液の凝結（これは相応
する薬剤治療により十分に阻止される）を惹起すること
があるとういう状況とは別に、再生セルロースからなる
透析膜においては、しばしば腎臓病患者をセルロース膜
を有する透析器で治療する際に透析治療の初期に一過性
の白血球減少が生じる。この効果は、白血球減少症と称
される。

白血球減少症とは、血液循環路中の白血球（白色血液体
）の数が減少することである。ヒトにおける白血球の数
は、約４０００〜１２０００細胞／　ＩＩｖａ　３であ
る。

透析の際の白血球減少症は、最も顕著であるのは開始後
１５〜２０分間であり、その際好中性白血球（中性又は
同時に酸性及び塩基性色素で着色可能な白血球）は殆ど
完全に消滅することがある。その後、白血球の数は約１
時間以内で再び殆ど初期値に回復するか又は初期値を上
回る。

白血球の回復後に新たな透析器を接続すると、再び同じ
程度の白血球減少が生じる。

セルロース膜は顕著な白血球減少症を惹起する。たとえ
白血球減少症の臨床的意味が学問的に解明されていない
にしても、白血球減少症の効果を呈せず、それにより再
生セルロースからなる透析膜の別の極めて望ましい特性
には害を及ぼさない、血液透析用の透析膜に対する要求
が存在する。

再生セルロースからなる膜を用いた血液透析膜において
は、白血球減少症の他にまた明らかな補体活性化が確認
された。血清内の補体系は、複雑な、多数の成分からな
る血漿酵素系であり、該系は種々の形式で侵入する異物
細胞（細菌等）による障害を防御するために役立つ。侵
入する有機体に対する抗体が存在する場合には、補体特
異的に抗体と異物細胞の抗原構造との複合により活性化
されることがあり、他の場合には異物細胞の特別の表面
特徴により選択的過程で補体活性化が行われる。該補体
系は多数の血漿蛋白質に起因する。活性化後に、これら
の蛋白質は特異的に一定の順序で相互に反応しかつ最後
に、異物細胞を破壊する細胞に有害な複合体が形成され
る。

個々の成分から、ペプチドは遊離せしめられ、該ペプチ
ドは炎症現象を開始させかつ時折また有機体に対して好
ましくない病的結果をもたらすことがある。活性化は再
生セルロース系スなる血液透析膜においては選択的経路
を介して行われると見なされる。この補体活性化は、補
体フラグメントＣ３ａ及びＣ５ａの測定により客観的に
確認することができる。

この関係においては、以下の論文が参照される：　Ｄ、
Ｅ、　Ｃｈｅｎｏｖｅｔｈ　ｅＬ　ａｌ、、　Ｋｉｎｄ
ｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒ−ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｖｏｌ、２４
．　ｐ、７６４ｆｆ−１９８３及びり、Ｅ。

Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ、　Ａｓａｉｏ−Ｊｏｕｎａｌ　Ｖ
ｏｌ、　７．　ｐ、４４ｆｆ、　１９８４が挙げられる
。

カーバルートンネル症候群（Ｋａｒｐａｌ−Ｔｕｎｎｅ
ｌ−Ｓｙｎｄｒｏｍ）は、変性されたセルロース誘導体
によって影響を受ける。しかし、この現象をも出来る限
り十分に排除するために、セルロースの別の変性に対す
る著しい要求が生じる。

発明が解決しようとする課題 従って、本発明の課題は、セルロース系の、即ち変性さ
れた又は変性されていないセルロース膜並びにキチンを
ベースとする膜の生物相溶性を後処理により改善するこ
とであった。この際、透析及び欅械的特性は全く又は実
質的に劣化されるべきでない。変性剤を重合体と結合さ
せることは、膜滅菌化にも耐える十分な加水分解及び貯
蔵安定性をもって共有結合を介してのみ行われるべきで
ある。

課題を解決するための手段 前記課題は、本発明により、極性溶剤中の酸塩化物及び
／又は酸無水物及び／又は酸及び／又はエステル及び／
又はケテン及び／又はジケテン及び／又はクロル炭酸エ
ステル及び／又は炭酸ジエステル及び／又は２．５−ジ
ケトオキサゾリジン及び／又はイサト酸無水物及び／又
はイソシアネート及び／又はカルバモイル塩化物及び／
又はチオシアネート及び／又はチオカルバモイル塩化物
及び／又はスルホン酸塩化物及び／又はスルホン酸無水
物及び／又はＮ−クロル−スルフォンアミド及び／又は
スルフィン酸塩化物及び／又はＮ−クロル−スルフィン
アミド及び／又は燐酸無水物及び／又はホスホン酸無水
物及び／又はホスホン酸塩化物及び／又は亜燐酸及び／
又はホスフィン酸無水物及び／又はエチレンオキシド−
及び／又はエチレンスルフィド−及び／又はエチレンイ
ミノ−及び／又はラクトン−及び／又はスルトン−及び
／又は分解可能なオニウム化合物及び／又はアルキルア
ミノエタノール硫酸エステル及び／又はアルキルスルホ
ンエタノール硫酸エステル及び／又はビニルスルホン酸
及び／又はビニルスルホン酸エステル（塩）及び／又は
ビニルホスホン酸エステル（塩）及び／又はビニルホス
ホン酸エステル及び／又はアリルスルホン酸（塩）及び
／又はアリルスルホン酸エステル及び／又はアリルスル
ホン酸（塩）及び／又はアリルホスホン酸エステル及び
／又はアクリルアミド及び／又はメタクリルアミド及び
／又はアクリル酸（塩）及び／又はアクリル酸エステル
及び／又はメタクリル酸（塩）及び／又はメタクリル酸
エステル及び／又はアクリルニトリル及び／又はクロト
ン酸（塩）及び／又はクロトン酸エステル及び／又はク
ロトン酸ニトリルの溶液を、場合により反応のために必
要な触媒及び助剤と一緒にの透析膜の表面に沿って通過
させることにより解決される。

セルロース性成形体の後処理は、それ自体新規である。

該後処理は、特に１９６０年代に、セルロース組織に一
定の特性、例えば皺回復、疎水性、耐火性又は汚れ防止
特性を付与するこセを目的とした多数の研究論文及び刊
行物の対象であった。表面加工は、一般にセルロース織
物に変性剤の水溶液を含浸させ、所望の含水率までの絞
出し、１００℃での前乾燥及び１２０〜１５０℃での固
定によって行う。その後、織物を十分に洗浄しかつ乾燥
する。若干の場合にはまた、表面加工媒体として有機溶
剤を用いる。今や、透析膜をこれらの方法に基づき変性
する実験を行うと、該膜はその透析特性を十分に喪失す
ることが確認される。

“他の膜特性を維持して生物相溶性を改善する目的をも
った膜の後変性”は、例えば本発明に基づき以下の一般
的方法で行う： 変性剤及び場合により反応のために必要な助剤（例えば
触媒、酸結合剤）を有機溶剤中に溶かす、その際変性剤
及び助剤は一緒に又は相溶性もしくは溶解性の理由から
分離しかつまた種類の異なった極性溶剤中に溶解させる
ことができる。膜の変性は、変性剤に依存して室温又は
高めた温度で実施する。変性後に、膜を、変性剤並びに
また反応の際に場合により生成する副生成物が十分に可
溶性である洗剤で十分に洗浄する。洗剤が高い沸点を有
しているか又は水である場合には、低沸点の有機溶剤例
えばアルコール、アセトン等と交換する、該有機溶剤も
また場合により軟化剤を含有していてもよい。次いで、
膜を空気又は窒素で２０〜７０℃で乾燥する。この操作
法によれば、表面だけでなく、全体的に変性されかつ十
分に変性前と同じ透析特性を示す生物相溶性の透析膜が
得られる。

極性溶剤としては、１〜８１′ＩＩの炭素原子を有する
アルコール及び／又はエーテル及び／又はエステル及び
／又はケトン及び／又はアミド系溶剤及び／又はスルフ
ィド系溶剤及び／又はニトロ基を含有する溶剤及び／又
はニトリル基を含有する溶剤及び／又はハロゲン炭化水
素及び／又は第三アミノ基を含有する溶剤を使用するの
が有利である。

極性溶剤としては、例えばヒドロキシ化合物エーテル、
エステル及びケトン、例えば１〜８個の炭素原子を有す
るアルコール、グリコール例えばネオペンチルグリコー
ル、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、
ポリエチレングリコール、シクロヘキサノール例えばシ
クロヘキサノール、メチルシクロへキサノール、ベンジ
ルアルコール、フリルアルコール、エチルグリコール、
プロピルグリコール、ブチルグリコール、ヘキシルグリ
コール、ジグリコールメチルエーテル チルエーテル チルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテ
ル、ヘキシルグリコール、メチルジグリコール、エチル
ジグリコール、ブチルジグリコール、メチルトリグリコ
ール、エチルトリグリコール、ブチルトリグリコール、
エチルエングリコールジメチルエーテル、トリエチルエ
ングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコール
ジエチルエーテル、メチルプロピルケトン、メチルイソ
プロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン、メチルアミルケトン、メチルイソアミルケト
ン、メチルへブチルケトン、ジエチルケトン、エチルブ
チルケトン、エチルアミルケトン、ジイソプロピルケト
ン、ジイソブチルケトン、メチルシクロヘキサノン、３
−メチルシクロへブタノン−５、メシチルオキシド、ア
セチルアセトン、イソプロピルアセテート、ブチルアセ
テート、イソブチルアセテート、Ｓ−ブチルアセテート
、アミルアセテート、イソアミルアセテート、ヘキシル
アセテート、シクロヘキシルアセテート、ベンジルアセ
テート、メチルプロピオネート、エチルプロピオネート
、プロピルプロピオネートｎ−ブチルプロピオネート、
エチルブチレート、プロピルブチレート、ｎ−ブチルブ
チレート、インブチルブチレート、アミルブチレートメ
チルイソブチレート、エチルイソブチレート、イソブチ
ルイソブチレート、イソブチルイソブチレート、エチル
アセテート、ブチルアセテート、グリール酸ブチルエス
テル、メチルグリコールアセテート、エチルグリコール
アセテ４−ト、ブチルグリコールアセテート、エチルジ
グリコールアセテート、ブチルジグリコールアセテート
、３−メトキシブチルアセテート、エチレンカルボネー
ト及びプロピレンカルボネートが該当する。

しかしながら、これらの溶剤群のうちでも、水、１〜４
個の炭素原子を宵するアルコール、エチレングリコール
、ジエチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジ
オール、グリセリン、ジオキサン、メチルグリコール、
エチルグリコール、アセトン、メチルエチルケトン、シ
クロヘキサノン、メチルアセテート、エチルアセテート
、プロピルアセテート、エチレンカルボネート、プロピ
レンカルボネート、又はこれらの溶剤と別の極性溶剤を
混合したものが有利である。

更に適当な溶剤は、例えばアミド及びアミン例えばピリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン及
びジメチルプ゛ロピレン尿素である。

有利であるのは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチレン尿素及び
トリアルキルアミン、又はこれらの溶剤と別の極性溶剤
と混合したものである。

同様にまた、例えばニトロ化合物例えばニトロエタン、
ニトロプロパン及びニトロベンゼンも好適である。ニト
ロメタン、又はニトロメタンと場合により別の極性溶剤
と混合したものが有利である。

例えばニトリル例えばプロピオニトリル又はブチロニト
リルも適当である。有利であるのはアセトニトリル、又
はアセトニトリルと場合により別の極性溶剤と混合した
ものである。

また、例えば硫黄及び燐化合物例えばジメチルスルホン
、スルホラン及びヘキサメチレン燐酸トリアミドが適当
である。この場合有利であるは、ジメチルスルホキシド
、又はジメチルスルホキシドと別の極性溶剤を混合した
ものである。

また、例えば塩素化炭化水素例えば１．　　１−ジクロ
ルエタン、２−クロルブタン、ｌ，１１−トリクロルエ
タン、四塩化炭素、■ークロルブタン、１．２−ジクロ
ルエタン、トリクロルエチレン、ペリクロルエチレン、
ｌ，ｌ。

２．２−テトラクロルエタン、ジクロルジエチルエーテ
ル、０−ジクロルベンゼン及び０−クロルトルエンであ
る。この場合有利であるのはクロルプロパン、塩化メチ
レン、クロロホルム又はクロルベンゼン、又はこれらの
溶剤と別の極性溶剤を混合したものである。

本発明の対象はまた、前記方法をを実施する装置である
。該装置は、液体のための１個以上の貯蔵容器及びガス
のための貯蔵容器及び１個以上の膜モジュールと接続さ
れた導管系と、液体循環を維持するための搬送装置とか
らなる形式のものにおいて、導管系が環状導管であり、
該導管に相前後して計量供給装置を介して貯蔵容器が接
続されており、かつ該計量供給装置は、反応体、溶剤及
び／又は洗剤を所定の時間及び所定の量で環状導管を介
して膜モジュールの少すくとも１つのコンパートメント
に供給可能であるように構成されていることを特徴とす
る膜モジュールとは、本発明の範囲内では最も広い意味
においては７ラツトシート、チューブシート又は中空糸
の形の膜を有するユニットであると理解されるべきであ
る。該ユニットは接続管片を備えたケーシング内に固定
状態で組み込まれているか又は別の形式では密閉材を用
いて又は用いないで、例えばチューブ状のスリーブを有
する中空糸束にまとめられていてもよい複数の膜モジュ
ールは、貫通孔を備えた収容容器内に、かつ単数又は複
数の収容容器が反応容器内に組み込まれており、該反応
容器が環状、導管内に中間接続されているのが有利であ
る。

この場合、膜モジュールは可能な限りシールされた状態
で収容容器内に配置されている。

装置に関する実施例 中空糸束及びフラット膜を含む膜モジュールを後から変
性させるには、第１図及び第２図に略示した装置が極め
て好適である。

第１図におては、多数の膜モジュール１３が導管系１４
の管状導管と直接的に接続されている。この場合、詳細
にはｌは例えば反応体溶液の貯蔵容器、２は例えば助剤
溶液（触媒、酸結合剤）の貯蔵容器、３は例えば溶剤の
貯蔵容器４は例えば軟化剤を有する洗浄溶液の貯蔵容器
、５は圧力測定及び制御装置、６はガスの貯蔵容器、７
は凝縮器、８は排気導管、１０は温度測定及び制御装置
、１１は排出導管、１３は膜モジュール、１４は導管系
、１５は流量測定及び制御装置、１６は搬送装置、１７
は計量供給装置、１８は温度測定及び制御装置、１９は
流量測定及び制御装置である。

第２図には、請求項１３記載の有利な実施例が示されて
おり、この場合には１２は収容容器をかつ９は反応容器
を表す。その他の参照数字は第１図と同じものを表す。

第３図及び第４図は、未変性のセルロースは着色しない
塩基性色素で着色した本発明による膜の断面写真を示す
。着色は横断面全体に互って均一であることを明らかに
認識することができ、このことは、反応体はセルロース
の表面だけと接触したにも拘わらず、糸横断面全体に亙
って均一に変性が行われたことを証明している第５図に
は、実施例２４による本発明に基づき変性されたセルロ
ース膜のＩＲスペクトルを示す。

本発明の範囲内では、補体活性化はフラグメントＣ５ａ
につき判定した。このためには試験管内でヘパリン化し
た血漿３００１１ｇを４時間に互って１ｍ２の有効交換
面を有する透析膜を１００　＋＊１２／ｍｉｎの血漿流
量で循環させＩ；。該血漿中で、Ｃ５ａフラグメントを
ＲＩＡ方法（Ｕｐｊｏｈｎ−Ｔｅｓｔ）を用いて測定し
た。その都度の測定時間のための相対的活性化は、試料
の取出し時点の濃度及び初期値からの比を形成するパー
セントで得た。評価するために、４時間の循環時間後の
測定値を採用した。フラット膜をヘパリン化した血漿で
３時間培養しかつ引続きＣ５ａフラグメントを測定した
。

長時間透析患者においてβ−２−ミクログロビン水準の
上昇は、再生セルロースからなる膜を使用した後には観
察され、このことはこれらの膜は１０００〜２００００
の分子量範囲内では透過性が低く、従って透析の際にミ
クログロビンが十分には除去されないことに起因する。

再生セルロースからなる常用の膜では、β−２−ミクロ
グロビンはさほど吸着されない。しかしこのために、本
発明によるセルロース誘導体は予測されなかった形式で
寄与することができる。

本発明の範囲内で、膜に吸着されるβ−２−ミクログロ
ビン含量は以下の方法で測定する：物質（透析膜）ぞれ
ぞれ５００ｍｇ中で、ヒトの血漿１０＋ｉｆｆを加えか
つ３７°０で３０分間培養する。ヒトの血漿は、１３．
６７　ｍｙ／Ｑ（１）β−２−ミクログロビン含量を有
する。該試料を３００Ｏｒｐｍで１５分間遠心分離する
。上澄み中の、β−２−ミクログロビン含量を調査する
。

引続き、試料を２回燐酸塩緩衝食塩水それぞれ１０＋ｍ
ｄで洗浄する。洗浄液中の、ミクログロビン含量を同様
に調査する。初期のβ−２−ミクログロビンと吸着され
なかったβ−２−ミクログロビンとの差から、吸着され
たβ−２−ミクログロビンのパーセンテイジ量を計算ザ
ることができる。

平均重合度ＤＰは、ＤＩＮ５４２７０に基づきクエン溶
液中で測定した。エーテル化度及び／又はエステル化度
は、置換基に対して公知でありかつ典型的である分析結
果につき、ケルダール（Ｋｊｅｄａｈｌ）の基づく窒素
、シェニガ−（Ｓｃｈ６ｎｉｇａｒ）に基づく硫黄又は
モリブダート法に基づく燐を、場合によりケン化の前及
び後の差か測定する。

エステル化のためには、公知の触媒例えば塩基、酸、塩
基性塩等を適用することができる。

しかしながら、セルロースの分解の危険のために、有利
には塩基及び塩基性塩が該当する。

イソシアネートと反応させる際には、同様に公知の触媒
を使用することができる。分解の理由から、第三塩基を
使用するのが有利である。

エーテル化の際には、同様に公知の試薬を使用すること
ができる。

実施例 次に実施例により本発明の詳細な説明する。

例１ セルロース中空糸４８６ｇ（３モル）を第２図に相当す
る反応器に装入した。該装置をジメチルアセトアミド３
Ｉ２、ｐ−トリルイソシアネート６０ｇ（０，４５モル
）及びトリエチルアミン５１からなる溶液で完全に充満
させ、その際中空糸及び装置から吸引により空気を完全
に除去した。該反応器を５０℃に加熱しかつ溶液をポン
プを用いて２４時間循環させた。その後、変性剤を含有
する溶液を反応器から取り出し、中空糸をジメチルアセ
トアミド、エタノール及び最後に１％のアルコール性グ
リセン溶液で洗浄しかつ反応器内で５０℃で窒素で乾燥
させた。

こうして処理したセルロース中空糸は、窒素含有率０．
８％（Ｉ換度ｍ−０，１０に相当）を有する。

ＵＦＲ値は３７℃で４　ｍｆｆ／ｈ−ｍ”ｍｍＨｇのま
ま不変である。

未変性中空糸に比較すると、変性した中空糸は低い補体
活性化を示す。未変性膜に対して、Ｃ５ａ還元率は１０
０％である。

例２〜８゜ 例１の操作法を基礎として、多数の、ジメチルアセトア
ミド中のイソシアネート及び文献から公知の触媒を用い
てクポロファン及びキチン中空糸を後処理しかつその補
体活性化を７ラグメントＣ５ａについて測定した。結果
は第１表にまとめて示す。

例９ クボロファンフラット膜１６．２９（０，１モル）を、
円筒状容器に装入した。次いで、ジメチルアセトアミド
８００　ｒｐｒＱ、スクシン酸ドデセニル２６．６９（
０−１モル）及び酢酸カリウム２゜５９（０，０２５モ
ル）を添加しかつ反応混合物を６０℃で１０時間かつ２
０°Ｃで１５時間保持した。引続き、膜をジメチルアセ
トアミド、工タノール、水、エタノール及び１％のアル
コール性グリセリン溶液で洗浄しかつ空気に接触させて
乾燥した。該膜はドデセニル基含量ｍ＝０．１３を有す
る。ＵＦＲ値は３７℃で２　、４　ｍｆｆ／ｈ・ｍ２・
ｍｍ）Ｉｇのまま不変である。

未変性膜に対して、Ｃ５ａ還元率は１００％である。更
に、この該膜はβ−２−ミクログロブリン吸着率３８％
を示す。

例１０〜１８ 例９の操作法を基礎として、クポロファン及びキチンフ
ラット膜を後変性させかつ調査した。結果は第２表にま
とめて示す。

例１９ セルロース中空糸４８６９（３モル）を第２図に相当す
る反応器に装入した。該装置を２，３−エポキシプロピ
ルトリメチルアンモニウムクロリド１５１．５９（１モ
ル）、水酸化ナトリウム１８９（０，４５モル）及び水
２８５０ｇからなる溶液で完全に充満させ、その際中空
糸及び装置から吸引により空気を完全に除去した。該反
応器をポンプを用いて２５°Ｃで２４時間循環させ、次
いで取り出し、膜を水、エタノール及び１％のアルコー
ル性グリセン溶液で洗浄しかつ反応器内で５０°Ｃで窒
素で乾燥させた。こうして処理したセルロース中空糸は
、窒素含有率０．１７％（Ｒ換度ｍ＝０．０２相当）を
有する未変性膜に対して、Ｃ５ａ還元率は７８％である
。

例２０ 例１９の操作法を基礎として、セルロース中空糸をビニ
ルスルホン酸ナトリウム塩及び触媒としての水酸化ナト
リウムで後変性させた。該膜は変性度ｍ＝０．０５を有
する。

酸性基だけに感応しかつ未変性セルロースを着−色しな
い、例えばアストラゾンブルーシリーズからなる塩基性
色素で着色することにより、変性されＩ；中空糸は一貫
して均一着色されていることが明らかである（第３図及
び第４図）。

このことは間接的に完全な変性を示す。

未変性膜に対して、Ｃ５ａ還元率は７０％である。

例２１ セルロース中空糸４８６ｇ（３モル）を第２図に相当す
る反応器に装入した。該中空糸を３％の水酸化ナトリウ
ム水溶液で１５℃で１／２時間アルカリ性にしかつアセ
トンで洗浄した。該装置をクロルエチルジエチルアミン
８１．３９（０，６モル）及びｉ−グロパノール２９５
０ｔＱからなる溶液で完全に充満させ、その際中空糸及
び装置から吸引により空気を完全に除去した。該反応器
をａｏ’ｃに加熱しかつ溶液をポンプを用いて２時間循
環させた。反応溶液を取り出しｔ；後に、膜を水、エタ
ノール及び１％のアルコール性グリセン溶液で洗浄しか
つ反応器内で５０°Ｃで窒素で乾燥させた。こうして処
理したセルロース中空糸は、窒素含有率０．１７％（置
換度ｍ−０，０２５相当）を有する。

未変性膜に対して、Ｃ５ａ還元率は８５％である。

例２２ 例２Ｉの操作法を基礎として、セルロース中空糸を１．
２−ジクロルエタン中のアクリルニトリル及び触媒とし
ての水酸化ナトリウムで後変性させた。該膜は変性度ｒ
ｎ−０，０８を有する。

未変性膜に対して、Ｃ５ａ還元率は９４％である。

例２３ 例２１の操作法を基礎として、セルロース中空糸をジメ
チルアセトアミド中のエチレンイミンコハク酸ジエチル
エステル及び触媒としてのメタンスルホン酸で後変性さ
せた。この際、置換度ｍ＝０．０２３を有する膜が得ら
れた。

未変性膜に対して、Ｃ５ａ還元率は６８％である。

例２４ セルロース中空糸３２．４９（０，２モル）をモジュー
ルに加工しかつ第１図に相当する反応器に接続した。該
装置をｐ−ｈリルソシア不一ト８９（０，０６モル）、
トリエチルアミン１　ｍＱ及びジメチルアセトアミド５
００ｍ＋２からなる溶液で完全に充満させ、その際中空
繊維及び装置から吸引により空気を完全に除去した。該
膜をまず５０″Ｃで７時間、次いで２５°Ｃで１５時間
反応溶液で処理した、その際、溶液をポンプを用いて常
時循環させた。その後、溶液を除去した後に、膜をジメ
チルアセトアミド、エタノール及び最後に１％のアルコ
ール性グリセン溶液で洗浄しかつ５０℃で窒素で乾燥さ
せた。こうして処理したセルロース中空糸は、窒素０．
４５％（置換度ｍ＝、０．０６に相当）を有する。

ＩＲスペクトル（第５図）は、１７１９．１５３１及び
１６０２　ｃｍ−１で芳香族ウレタンに対して特徴的な
バンドを示す。

未変性膜に対して、Ｃ５ａ還元率は９８％である。

例２５〜２８ 例１又は９の操作法を基礎として、キトサン嗅をイソシ
アネートで又はエステル化により後変性させかつ調査し
た。

結果は第３表にまとめ て示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明による方法を実施する装置のｌ実施例の
暗示構成図、第２図は同装置の別の実施例の暗示構成図
、第３図は塩基性色素で着色した本発明Ｊこよる変性セ
ルロース膜の部分的拡大断面図、第４図は第３図に相応
する中空糸の拡大断面図及び第５図は本発明による変性
セルロース膜のＩＲスペクトルを示めす図である１、２
，３．４・・・液体の貯蔵容器、６・・・ガスの貯蔵容
器、９・・・反応容器、１２・・・収容容器、１３・・
・膜モジュール、１４・・・導管系、１６・・・搬送装
置、Ｉ７・・・計量供給装置

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、フラットフィルム、チューブフィルム又は中空糸の
   形のセルロース透析膜を化学的に変性する方法において
   、極性溶剤中の酸塩化物及び／又は酸無水物及び／又は
   酸及び／又はエステル及び／又はケテン及び／又はジケ
   テン及び／又はクロル炭酸エステル及び／又は炭酸ジエ
   ステル及び／又は２，５−ジケトオキサゾリジン及び／
   又はイサト酸無水物及び／又はイソシアネート及び／又
   はカルバモイル塩化物及び／又はチオシアネート及び／
   又はチオカルバモイル塩化物及び／又はスルホン酸塩化
   物及び／又はスルホン酸無水物及び／又はＮ−クロル−
   スルホンアミド及び／又はスルフィン酸塩化物及び／又
   はＮ−クロル−スルフィンアミド及び／又は燐酸無水物
   及び／又はホスホン酸無水物及び／又はホスホン酸塩化
   物及び／又は亜燐酸及び／又はホスフィン酸無水物及び
   ／又はエチレンオキシド−及び／又はエチレンスルフィ
   ド−及び／又はエチレンイミノ−及び／又はラクトン−
   及び／又はスルトン−及び／又は分解可能なオニウム化
   合物及び／又はアルキルアミノエタノール硫酸エステル
   及び／又はアルキルスルホンエタノール硫酸エステル及
   び／又はビニルスルホン酸（塩）及び／又はビニルスル
   ホン酸エステル及び／又はビニルホスホン酸エステル（
   塩）及び／又はビニルホスホン酸エステル及び／又はア
   リルスルホン酸（塩）及び／又はアリルスルホン酸エス
   テル及び／又はアリルスホスホン酸（塩）及び／又はア
   リルホスホン酸エステル及び／又はアクリルアミド及び
   ／又はメタクリルアミド及び／又はアクリル酸（塩）及
   び／又はアクリル酸エステル及び／又はメタクリル酸（
   塩）及び／又はメタクリル酸エステル及び／又はアクリ
   ルニトリル及び／又はクロトン酸（塩）及び／又はクロ
   トン酸エステル及び／又はクロトン酸ニトリルの溶液を
   、場合により反応のために必要な触媒及び助剤と一緒に
   の透析膜の表面に沿って通過させることを特徴とするセ
   ルロース透析膜を化学的に変性する方法。 ２、極性溶剤として１〜８個の炭素原子を有するアルコ
   ール及び／又はエーテル及び／又はエステル及び／又は
   ケトン及び／又はアミド系溶剤及び／又はスルフィド基
   系溶剤及び／又はニトロ基を含有する溶剤及び／又はニ
   トリル基を含有する溶剤及び／又はハロゲン炭化水素及
   び／又は第三アミノ基を含有する溶剤を使用する請求項
   １記載の方法。 ３、溶剤として水を、場合により別の極性溶剤と混合し
   て使用する請求項１又は２記載の方法。 ４、酸素を含有する溶剤の群から選択される溶剤として
   エーテル、エステル及び／又はケトンをそのままで又は
   別の極性溶剤、１〜４個の炭素原子を有するアルコール
   、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロパ
   ンジオール、ブタンジオール、グリセリン、ジオキサノ
   ン、メチルグリコール、エチルグリコール、アセトン、
   メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、メチルアセテ
   ート、エチルアセテート、プロピルアセテート、エチレ
   ンカルボネート又はプロピレンカルボネートと混合して
   使用する請求項１又は２記載の方法。 ５、アミド系溶剤としてジメチルアセトアミド、ジメチ
   ルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルエチ
   レン尿素又はジメチルプロピレン尿素をそのままで又は
   別の極性溶剤と混合して使用する請求項１又は２記載の
   方法。 ６、溶剤としてニトロメタンを、場合により別の極性溶
   剤と混合して使用する請求項１又は２記載の方法。 ７、溶剤としてアセトニトリルを、場合により別の極性
   溶剤と混合して使用する請求項１又は２記載の方法。 ８、溶剤としてジメチルスルホキシドを、場合により別
   の極性溶剤と混合して使用する請求項１又は２記載の方
   法。 ９、溶剤としてクロルプロパン、塩化メチレン基、クロ
   ロホルム又はｏ−クロルトルエンをそのままで又は別の
   極性溶剤と混合して使用する請求項１又は２記載の方法
   。 １０、透析膜の変性の前に極性溶剤での処理を行う請求
   項１から３までのいずれか１項記載の方法。 １１、中空糸膜から極性溶剤で場合により存在する残留
   量の中空室形成液体を同時に洗い流す請求項１０記載の
   方法。 １２、請求項１から１１までのいずれか１項記載の方法
   を実施する装置であって、液体のための１個以上の貯蔵
   容器（１、２、３、４）及びガスのための貯蔵容器（６
   ）及び１個以上の膜モジュール（１３）と接続された導
   管系（１４）と、液体循環を維持するための搬送装置（
   １６）とからなる形式のものにおいて、導管系（１４）
   が環状導管であり、該導管に相前後して計量供給装置（
   １７）を介して貯蔵容器（１、２、３、４、６）が接続
   されており、かつ該計量供給装置（１７）は、反応体、
   溶剤及び／又は洗剤を所定の時間及び所定の量で環状導
   管を介して膜モジュール（１３）の少なくとも１つのコ
   ンパートメントに供給可能であるように構成されている
   ことを特徴とするセルロース透析膜を化学的に変性する
   装置。 １３、複数の膜モジュールが貫通孔を備えた収容容器（
   １２）内に、かつ単数又は複数の収容容器（１２）が反
   応容器（９）内に組み込まれており、該反応容器が環状
   導管（１４）内に中間接続されている請求項１２記載の
   装置。 １４、膜モジュールが可能な限りシールされた状態で収
   容容器（１２）内に配置されている請求項１３記載の装
   置。