JPS63439B2

JPS63439B2 -

Info

Publication number: JPS63439B2
Application number: JP53064682A
Authority: JP
Inventors: Tadao Sato
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-05-29
Filing date: 1978-05-29
Publication date: 1988-01-07
Also published as: JPS54157581A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なオキサアザホスホリン誘導体の
製造法に関する。

本発明で得られるオキサアザホスホリン誘導体
は、一般式〔式中R¹、R²及びR³はそれぞれ異なつて水素原
子、低級アルキル基又はフエニル基を示す。R⁴
はハロゲン原子を示す。〕で表わされ、且つ※２の不斉リン原子及び※１の
不斉炭素原子の絶対立体配置が共にＲであるオキ
サアザホスホリン誘導体である。

上記一般式（）に於て、R¹、R²及びR³で示
される低級アルキル基としては炭素数１〜４の直
鎖又は分枝状のアルキル基を挙げることができ、
具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル基等を例示
できる。またR⁴で示されるハロゲン原子には塩
素原子、臭素原子、弗素原子、沃素原子が包含さ
れる。

本発明化合物のうち代表的なものを以下に掲げ
る。尚本明細書に於ては前のＲは不斉リン原子の
絶対立体配置を示し、後のＲは不斉炭素原子の絶
対立体配置を示すものとする。

Γ ２（Ｒ）−３−〔（Ｒ）−α−フエニルエチル〕
テトラヒドロ−２−クロル−2H−１・３・２
−オキサアザホスホリン２−オキシド Γ ２（Ｒ）−３−〔（Ｒ）−α−フエニルエチル〕
テトラヒドロ−２−ブロム−2H−１・３・２
−オキサアザホスホリン２−オキシド Γ ２（Ｒ）−３−〔（Ｒ）−α−フエニル−β−メ
チルプロピル〕テトラヒドロ−２−ブロム−
2H−１・３・２−オキサアザホスホリン２
−オキシド本発明の方法によれば、上記一般式（ａ）で
表わされるオキサアザホスホリン誘導体は、一般
式（）〔式中R¹、R²及びR³は前記に同じ。〕で表わされ、且つ※１の不斉炭素原子の絶対立体
配置がＲであるアミノアルコール誘導体に、一般
式（）〔式中R⁴は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示
す。〕で表わされるリン化合物を反応させることにより
製造される。

本発明の方法に従えば、一般式（ａ）で表わ
される光学活性なオキサアザホスホリン誘導体を
立体選択的に合成し得、その結果再結晶等の簡便
な操作により反応混合物から該誘導体を高収率で
収得し得る〔後記実施例参照〕。

本発明の出発原料である一般式〔〕で表わさ
れるアミノアルコール誘導体はいずれも公知化合
物である。また本発明の他の一方の出発原料であ
る一般式（）の化合物はいずれも公知化合物で
ある。一般式（）に於てＸで示されるハロゲン
原子には塩素原子、臭素原子、沃素原子が包含さ
れる。一般式（）の化合物と一般式（）の化
合物との反応に於て、両者の使用割合としては特
に限定されず広い範囲から適宜選択すればよい
が、通常前者に対して後者を等モル〜３倍モル
量、好ましくは等モル〜1.5倍モル量用いるのが
よい。該反応は無溶媒でも溶媒中でも行なわれ
る。溶媒としては反応に悪影響を与えないもので
あれば公知のものをいずれも使用できるが、塩化
メチレン、クロロホルム、１・２−ジクロルエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルエ
ーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１・２−
ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等
のエーテル類、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シ
クロヘキサン、イソオクタン等の飽和炭化水素類
を用いるのが好ましい。該反応は反応系内に塩基
性化合物を存在させてもさせなくても進行する
が、塩基性化合物の存在下に反応を行なうのが好
ましい。塩基性化合物としては反応に悪影響を与
えないものであれば公知のものを広く使用できる
が、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミ
ン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノ
リン等の第３級アミン類、無水炭酸カリウム、無
水炭酸ナトリウム等の無機塩基性化合物を用いる
のが好ましい。斯かる塩基性化合物の使用量とし
ては特に限定されず広範囲から適宜決定すればよ
いが、一般式（）の化合物に対して通常２〜５
倍モル量、好ましくは２〜３倍モル量用いるのが
よい。該反応の反応温度としては特に限定されず
冷却下、加熱下、室温のいずれでも行なうことが
できるが、通常−70〜100℃、好ましくは−70〜
50℃にて反応を行なうのがよい。該反応は10分〜
10時間程度で完了する。

また一般式（ｂ）〔式中R¹、R²及びR³は前記に同じ。〕で表わされる化合物は上記で得られる化合物（
ａ）にジエタノールアミンを反応させることによ
り製造される。化合物（ａ）とジエタノールア
ミンとの反応に於て、両者の使用割合は特に限定
されず広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常
前者に対して後者を等モル〜10倍モル、好ましく
は等モル〜５倍モル量用いるのがよい。該反応は
無溶媒でも溶媒の存在下でも行なわれる。用いら
れる溶媒としては水、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール等のアルコール類、メ
チレンクロリド、クロロホルム、１・２−ジクロ
ルエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、テトラハイドロフラン、ジオキサン、
１・２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグ
ライム等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等を例示で
きる。該反応は反応系内に塩基を存在させても存
在させなくても行なわれる。用いられる塩基とし
ては例えばジエチルアミン、Ｎ・Ｎ−ジメチルア
ニリン等の第３級アミン類を挙げることができ
る。該反応は通常室温〜200℃、好ましくは室温
〜150℃で行なわれ、一般に30分〜10時間程度で
反応は終了する。

斯くして生成する一般式（ａ）の化合物及び
一般式（ｂ）の化合物は、通常公知の分離手
段、例えば再結晶法により極めて容易に単離、精
製される。

本発明のオキサアザホスホリン誘導体は下記反
応式に示す如くして一般式（）で表わされるシ
クロホスフアミドに誘導することができる。

（上式に於てR¹、R²R³及びR⁴は前記に同じ）一般式（ｂ）の化合物の塩素化には塩化チオ
ニル、３塩化リン、オキシ塩化リン、５塩化リ
ン、塩酸、塩酸−ZnCl₂、塩酸−HMPA、トリフ
エニルホスフイン−四塩化炭素、トリフエニルホ
スホジクロライド、トリスジメチルアミノホスフ
イン−四塩化炭素等の塩素化剤を用いた通常の塩
素化の反応条件を広く適用し得る。斯かる塩素化
剤の使用量としては、一般式（ｂ）の化合物に
対して通常等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜
５倍モル量とするのがよい。用いられる溶媒とし
ては慣用のものを広く使用でき、例えばクロロホ
ルム、塩化メチレン、１・２−ジクロルエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、１・２−ジメト
キシエタン、ジグライム、トリグライム等のエー
テル類を挙げることができる。該反応は通常室温
〜100℃、好ましくは室温〜50℃で行なうのがよ
く、一般に30分〜６時間程度で反応は終了する。

一般式（）の化合物の水素化分解は例えばパ
ラジウム炭素、パラジウム黒、酸化白金、ロジウ
ム触媒、ラネーニツケル等の触媒を用いた接触水
素化により行なわれる。該反応は通常水、メタノ
ール、エタノール等の溶媒中で有利に行なわれ
る。反応温度は通常室温〜100℃、好ましくは室
温〜60℃、反応時間は通常30分〜30時間、好まし
くは30分〜20時間、水素圧は通常常圧〜150気圧、
好ましくは常圧〜100気圧である。

斯くして生成する一般式（）のシクロホスフ
アミドは反応終了後不溶物を去し、溶媒を留去
して単離され、さらにエーテル、エーテル−ヘキ
サン、イソプロピルエーテル、ベンゼン−ヘキサ
ン、四塩化炭素−ヘキサン、ベンゼン−イソオク
タン等の適当な溶媒から再結晶して精製される。
一般式（）のＳ−（−）−シクロホスフアミドは
Ｒ−（＋）−シクロホスフアミドに比しより優れた
薬理作用を有するものである。

本発明のオキサアザホスホリン誘導体は、シク
ロホスフアミド合成用中間体として有用な上記一
般式（）で表わされるオキサアザホスホリン誘
導体を合成するための中間体として有用な化合物
である。

従来一般式（）のオキサアザホスホリン誘導
体の製造法としては、例えば一般式（）で表わ
されるアミノアルコール誘導体に一般式 Cl₂P（Ｏ）Ｎ（CH₂CH₂Cl）₂ （）で表わされる化合物を反応させる方法が知られて
いる〔テトラヘドロンレターズNo.36、p3139
〜3142（1975）参照〕。しかしながら、この方法に
は次の欠点がある。即ち、一般式（）のオキサ
アザホスホリン誘導体には１個の不斉リン原子及
び不斉炭素原子が存在するが、従来公知の方法で
は不斉リン原子の絶対立体配置がＳである化合物
（Ｓ体）及びＲである化合物（Ｒ体）がほぼ等量
の割合で生成する。一般式（）のアミノアルコ
ール誘導体を基準とした一般式（）の化合物の
収率は63％であるが、一般式（）の化合物とし
てＳ体及びＲ体がそれぞれほぼ等量で生成する点
及びＳ体とＲ体とが分離困難な点より、Ｓ体の収
率及びＲ体の収率は共に30％以下である。またこ
の方法では反応混合物中のＳ体とＲ体とを再結晶
等の簡便な操作で分離することは困難であり、シ
リカゲルクロマトグラフイーにより注意深く行な
う必要がある。それ故上記方法では光学活性な一
般式（）の化合物の大量合成が困難であり、工
業的製造法としては不適当である。

これに対して、一般式（）の化合物から本発
明の化合物を経由し一般式（）の化合物を得る
方法では、不斉リン原子の立体配置がＲである化
合物が選択的に合成され、それ故目的とする光学
活性な一般式（）の化合物（即ちＲ体）を40％
以上の収率（一般式（）の化合物を基準）で得
ることができ、しかも再結晶等の簡便な操作によ
り反応混合物から目的とする光学活性な一般式
（）の化合物を純品として取り出すことができ
る。従つて本発明の化合物を経由する方法は、光
学活性な一般式（）の化合物の大量合成に好適
であり、工業的にも極めて有利である。

尚本発明ではＲ及びＳで示される絶対立体配置
はD.A.Adamaik、R.Kinas、W.Saenber and
W.J.Stec、Angew.Chem.Int.Ed.Eegl.、16、330
（1977）やI.L.Karle、J.M.Karle、W.Egan、G.
Zon and J.A.Brandt、J.Am.Chem.Soc.、99、
4803（1977）の記載を参考にして決定した。

以下に実施例及び参考例を掲げて本発明をより
一層明らかにする。

参考例１オキシ塩化リン7.8ｇの100mlエーテル溶液を氷
冷し、撹拌下に（Ｓ）−（−）−Ｎ−（３−ハイドロ
キシプロピル）−α−フエニルエチルアミン8.96
ｇ及びトリエチルアミン10.3ｇをエーテル50mlに
溶解した溶液を滴下した。同温度で１時間撹拌
し、不溶のトリエチルアミン塩酸塩を去し、
液を減圧下濃縮乾固して２（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−α
−フエニルエチル〕テトラヒドロ−２−クロル−
2H−１・３・２−オキサアザホスホリン２−
オキシドと２（Ｒ）−３−〔（Ｓ）−α−フエニルエ
チル〕テトラヒドロ−２−クロル−2H−１・
３・２−オキサアザホスホリン２−オキシドと
の混合物の無色結晶11ｇを得た。得られた混合物
をNMRスペクトルで分析したところ前者：後者
の生成比は８：１であつた。

上記混合物をエーテル−ヘキサンより再結晶し
て無色針状晶の２（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−α−フエニ
ルエチル〕テトラヒドロ−２−クロル−2H−
１・３・２−オキサアザホスホリン２−オキシ
ド８ｇを得た。

融点：71〜73℃ 〔α〕²⁵ _D：＋51.5゜（Ｃ＝8.2、エタノール）元素分析値（C₁₁H₁₅ClNO₂Pとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 理論値 50.88 5.82 5.40 13.65 実測値 51.08 5.80 5.18 13.72 Ｐ(%) 理論値 11.93 実測値 11.85 上記で得られた再結晶母液を濃縮し、イソプロ
ピルエーテルより再結晶して無色稜状晶の２（Ｒ）
−３−〔（Ｓ）−α−フエニルエチル〕テトラヒド
ロ−２−クロル−2H−１・３・２−オキサアザ
ホスホリン２−オキシド1.2ｇを得た。

融点：69〜71℃ 〔α〕²⁵ _D：−61.4゜（Ｃ＝3.01、エタノール）元素分析値（C₁₁H₁₅ClNO₂Pとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 理輪値 50.88 5.82 5.40 13・65 実測値 51.00 5.72 5.38 13.68 Ｐ(%) 理論値 11.93 実測値 11.90 実施例１（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ハイドロキシプロピ
ル）−α−フエニルエチルアミン8.96ｇ、オキシ
塩化リン7.8ｇ及びトリエチルアミン10.3ｇを用
い参考例１と同様にして無色針状晶の２（Ｒ）−３
〔（Ｒ）−α−フエニルエチル〕テトラヒドロ−２
−クロル−2H−１・３・２−オキサアザホスホ
リン２−オキシド7.9ｇを得た。

融点：71〜73℃ 〔α〕²⁵ _D：−51.6゜（Ｃ＝8.5、エタノール）元素分析値（C₁₁H₁₅ClNO₂Pとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 理論値 50.88 5.82 5.40 13.65 実測値 50.98 5.76 5.45 13.68 Ｐ(%) 理論値 11.93 実測値 11.95 また参考例１と同様に再結晶母液より無色稜状
晶の２（Ｓ）−３−〔（Ｒ）−α−フエニルエチル〕
テトラヒドロ−２−クロル−2H−１・３・２−
オキサアザホスホリン２−オキシド1.4ｇを得
た。

融点：69〜71℃ 〔α〕²⁵ _D：＋61.6°（Ｃ＝6.83、エタノール）元素分析値（C₁₁H₁₅ClNO₂Pとして）Ｃ(%) Ｈ(%)Ｎ(%) Cl(%) 理論値 50.88 5.82 5.40 13.65 実測値 51.01 5.75 5.36 13.69 Ｐ(%) 理論値 11.93 実測値 11.91 参考例２実施例１で得られた２（Ｓ）−３〔（Ｓ）−α−フ
エニルエチル〕テトラヒドロ−２−クロル−2H
−１・３・２−オキサアザホスホリン２−オキ
シド３・５ｇをジオキサン35mlに溶解し、ジエタ
ノールアミン３ｇを加えて2.5時間還流した。ジ
オキサンを減圧下留去し、残渣を塩化メチレンに
溶解し15％塩酸水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後過し、
液を減圧下濃縮乾固した。得られた結晶を酢酸
エチルより再結晶して無色板状晶の２（Ｓ）−２−
〔ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−３−
〔（Ｓ）−α−フエニルエチル〕テトラヒドロ−2H
−１・３・２−オキサアザホスホリン２−オキ
シド3.2ｇを得た。

融点：104〜106℃ 〔α〕²⁵ _D：−55.2°（Ｃ＝6.54、エタノール）元素分析値（C₁₅H₂₅N₂O₄Pとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｐ(%) 理論値 54.87 7.67 8.53 9.41 実測値 55.18 7.53 8.42 9.38 参考例３実施例２で得られた２（Ｒ）−３−〔（Ｒ）−α−
フエニルエチル〕テトラヒドロ−２−クロル−
2H−１・３・２−オキサアザホスホリン２−
オキシド3.5ｇ及びジエタノールアミンを用い参
考例２と同様にして無色板状晶の２（Ｒ）−２−
〔ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−３−
〔（Ｒ）−α−フエニルエチル〕テトラヒドロ−2H
−１・３・２−オキサアザホスホリン２−オキ
シド3.1ｇを得た。

融点：104〜106℃ 〔α〕²⁵ _D：＋56.1℃（Ｃ＝6.23、エタノール）元素分析値（C₁₅H₂₅N₂O₄Pとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｐ(%) 理論値 54.87 7.67 8.53 9.41 実測値 55.15 7.56 8.43 9.39 参考例４ (a) 塩化チオニル３ｇをクロロホルム10mlに溶解
し、室温撹拌下に参考例２で得られた２（Ｓ）−
２−〔ビス（２−ヒドロキシエチルアミノ〕−３
−〔（Ｓ）−α−フエニルエチル〕テトラヒドロ
−2H−１・３・２−オキサアザホスホリン
２−オキシド３ｇをクロロホルム10mlに溶解し
た液を滴下し、１時間還流した。冷却後クロロ
ホルム層を飽和重曹水、水の順にて洗浄し無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。次いでこれを
過し、減圧濃縮して無色油状物の２（Ｓ）−２
−〔ビス（２−クロルエチル）アミノ〕−３−
〔（Ｓ）−α−フエニルエチル〕テトラヒドロ−
2H−１・３・２−オキサアザホスホリン２
−オキシド3.1ｇを得た。

〔α〕²⁵ _D：−62.4゜（Ｃ＝5.7、ベンゼン）この化合物のIRスペクトル及びNMRスペク
トルはKinas等の方法〔R.Kinas、K.
Pankiewicz and W.J.Stec、Bull.Acad.Polon.
Sci.、23、981（1975）〕で得られる標品のもの
と完全に一致した。

(b) 上記(a)で得られた２（Ｓ）−２−ビス（２−ク
ロルエチル）アミノ〕−３−〔（Ｓ）−α−フエニ
ルエチル〕テトラヒドロ−2H−１・３・２−
オキサアザホスホリン２−オキシド7.3ｇを
エタノール100mlに溶解し、10％パラジウム炭
素800mgの存在下水素圧20気圧、40〜45℃にて
接触還元した。反応終了後不溶物を去し、
液を減圧留去してＲ−（＋）−シクロホスフアミ
ドの粗結晶4.6ｇを得た。ベンゼン−ヘキサン
より再結晶して純品を得た。

融点：65〜66.5℃ 〔α〕²⁵ _D：＋2.32゜（Ｃ＝12.5、メタノール）この化合物のIRスペクトル及びNMRスペク
トルはKinas等の方法で得られる標品のものと
一致し、また混融試験においても融点降下を示
さなかつた。

参考例５ (a) 参考例３で得られた２（Ｒ）−２−〔ビス（２
−ヒドロキシエチル）アミノ〕−３−〔（Ｒ）−α
−フエニルエチル〕テトラヒドロ−2H−１・
３・２−オキサアザホスホリン２−オキシド
３ｇ及び塩化チオニル３ｇを用い参考例４(a)と
同様にして無色油状物の２（Ｒ）−２−〔ビス
（２−クロルエチル）アミノ〕−３−〔（Ｒ）−α
−フエニルエチル〕テトラヒドロ−2H−１・
３・２−オキサアザホスホリン２−オキシド
3.2ｇを得た。

〔α〕²⁵ _D：＋63.4°（Ｃ＝5.6、ベンゼン）この化合物のIRスペクトル及びNMRスペク
トルはKinas等の方法で得られる標品のものと
一致した。

(b) 上記(a)で得られた２（Ｒ）−２−〔ビス（２−
クロルエチル）アミノ〕−３−〔（Ｒ）−α−フエ
ニルエチル〕テトラヒドロ−2H−１・３・２
−オキサアザホスホリン２−オキシド7.3ｇ
を参考例１(b)と同様に接触還元して無色稜状晶
のＳ−（−）−シクロホスフアミド4.5ｇを得た。

融点：65〜66.5℃ 〔α〕²⁵ _D：−2.08゜（Ｃ＝12.5、ベンゼン）この化合物のIRスペクトル及びNMRスペク
トルはKinas等の方法で得られる標品のものと
一致し、また混融試験においても融点降下を示
さなかつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹、R²及びR³はそれぞれ異なつて水素原
子、低級アルキル基又はフエニル基を示す。〕で表わされ、且つ※１の不斉炭素原子の絶対立体
配置がＲである化合物に一般式〔式中Ｘ及びR⁴はハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
る一般式〔式中R¹、R²、R³及びR⁴は前記に同じ。〕で表わされ、且つ※２の不斉リン原子及び※１の
不斉炭素原子の絶対立体配置が共にＲであるオキ
サアザホスホリン誘導体の製造法。