JPS6344138B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬品又はその合成中間体として重要
な化合物であるＮ−置換アレチン又はＮ−置換ア
レテインの新規にしてかつ有用な製法に関するも
のである。 Ｎ−置換アレチン又はＮ−置換アレテインの製
法は従来から多くの方法が知られているが、その
中でもＮ−置換−β−アラニンとシスタミン又は
システアミンとを縮合試剤を用いて縮合させる方
法が最も簡易な製法であり、かつ工業的にも有利
とされている。 これらの反応に用いられる縮合試剤としては、
カルボジイミド類（特公昭41−2896号）、カルボ
ジイミダゾール類（特公昭44−3324号）、スルホ
ニルクロライド類（特公昭47−26490号）、ジメチ
ルホルムアミドクロライド（特公昭47−49572
号）、第三級ホスフイン又はホスフアイト類（特
公昭51−32607号）、ジフエニル燐酸アジド又はジ
エチル燐酸シアニド（特開昭53−25521号）、ピリ
ジニウム塩類（特開昭54−9222号）等が知られて
いる。 しかしながら、これ等の縮合試剤を使用するに
あたつては、反応試剤が高価であるとか、不安定
なために取扱いに難があるとか、または反応操作
が繁雑であるとか、或いはその取扱い上安全性に
問題があるとか、試剤自体に欠陥を有したりして
反応収率が低く、かつ副反応が多い為高純度品が
得られないとか、工程操作が繁雑である等、工業
的観点から問題点が多く、必ずしも満足されるも
のではない。 そこで本発明者らは、Ｎ−置換−β−アラニン
とシスタミン又はシステアミンの縮合試剤を種々
検討の結果、一般式(1)又は(2)

【式】

【式】 （式中、R¹はＯ−又はＰ−ニトロフエニル、Ｐ
−シアノフエニル等の置換フエニル基を、Ｘは水
素原子若しくは塩素、臭素等のハロゲン原子を、
R²はメチル、エチル等の低級アルキル基若しく
はフエニル、Ｐ−ハロゲン置換フエニル等のアリ
ール基を表わす。）で示されるフエニルホスホン
酸エステル類又はスルホニル酸エステル類の存在
下でＮ−置換−β−アラニンとシスタミン又はシ
ステアミンを直接反応させることによつて容易、
高純度かつ高収率でＮ−置換アレチン又はＮ−置
換アレテインを製造できることを見出し本発明を
完成した。 本発明に於ける原料化合物及び目的化合物のＮ
−置換とは、パントイル基及び一般にアミノ基の
保護基として用いられる低級アシル基、アルコキ
シカルボニル基、トシル基、フタリル基等による
置換を意味する。 本反応に使用される原料化合物としてＮ−置換
−β−アラニンは遊離型の他、トリエチルアミン
塩、トリメチルアミン塩等の有機アミン塩及びナ
トリウム、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩等のアルカリ土類金属塩が使用される。 一方の原料のシスタミン若しくはシステアミン
は遊離型の他炭酸塩および塩酸塩、硫酸塩の鉱酸
塩が使用される。 又、本反応においては、反応の進行に伴ないス
ルホン酸を副生する為、遊離型のＮ−置換−β−
アラニンの場合には脱酸効果を有する塩基、例え
ばトリエチルアミン、トリブチルアミン等の第三
級アミン類、ピリジン、メチルモルホリン等の異
項環塩基、炭酸ナトリウム、重炭素ナトリウム等
の無機塩が使用するが、原料化合物にこれらの塩
基のカルボン酸塩を使用する場合には、新たにこ
れらの塩基を使用する必要はない。 本発明を実施するには、Ｎ−置換−β−アラニ
ン若しくはその塩１当量と必要に応じて過量の塩
基とを有機溶媒に溶解又は懸濁し、フエニルホス
ホン酸エステル類又はスルホン酸エステル類１〜
1.5当量を加え、撹拌下にシスタミン又はシステ
アミン若しくはそれ等の塩のそれぞれ0.5又は１
当量を加え反応すればよい。 反応に用いられる溶媒としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定されないや、通常ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリ
ジン、ジクロルエタン、アセトン、ジオキサン等
が使用される。 反応温度は−20℃〜100℃で行ないうるが、通
常は０℃〜30℃で行なうのが一般的であり、反応
は数時間で完結する。 本発明の方法は以上の様な緩和な反応条件下で
選択的に反応が進行し、Ｎ−置換基がパントイル
基の様に水酸基を含有する場合でも副反応を伴わ
ない為、目的物を高純度かつ高収率で得ることが
出来る。また反応試剤も安定な結晶性固体である
ため、工程操作が簡易であり、工業的にも極めて
有利な方法である。 以下に実施例をあげて説明する。 実施例 １ Ｎ−ホルミル−β−アラニン2.34ｇとトリエチ
ルアミン2.02ｇをピリジン40mlに溶解し、氷冷撹
拌下に６−クロロ−１−Ｐ−クロロベンゼンスル
ホニルオキシベンゾトリアゾール6.88ｇを加え
る。次に、シスタミン1.52ｇを加え、室温で２時
間反応する。反応終了後、溶媒を減圧留去した残
渣を水100mlに溶解しクロロホルム50mlで２回抽
出後、水層をイオン交換樹脂SK−IB25mlとSA
−20A25mlの混床カラムで処理し、溶出液を減圧
濃縮乾固してＮ−ホルミルアレチン3.16ｇを得る
（収率90.3％）。 実施例 ２ パントテン酸カルシウム4.77ｇとトリエチルア
ミン0.404ｇをジメチルホルムアミド60mlに溶解
し、氷冷撹拌下に６−クロロ−１−ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシベンゾトリアゾール8.26
ｇを加える。次に、シスタミン1.52ｇを加え、室
温で２時間反応する。反応終了後、溶媒を減圧留
去した残渣を水150mlに溶解し、クロロホルム75
mlで２回抽出後、水層をイオン交換樹脂SK−
IB30mlとSA−20A30mlの混床カラムで処理し溶
出液を減圧濃縮し、50％パンテチン水溶液9.33ｇ
を得る（収率84.1％）。 実施例 ３ 実施例１のシスタミンの代わりに、システアミ
ン1.54ｇを用い、反応は同様に行ない、抽出処理
後、水層をイオン交換樹脂SK−IB35mlとWA−
21 35mlの混床カラムで処理し、Ｎ−ホルミルア
レテイン2.62ｇを得る（収率74.4％）。 実施例 ４ 実施例２のシスタミンの代わりにシステアミン
1.54ｇを用い、反応及び後処理を同様に行ない、
抽出後、水層をイオン交換樹脂SK−IB40mlと
WA−21 40mlの混床カラムで処理し、50％パン
テテイン水溶液7.80ｇを得る（収率7.01％）。 実施例 ５ Ｎ−ホルミル−β−アラニン・テトラブチルア
ンモニウム7.18ｇとシスタミン1.52ｇをピリジン
75mlに溶解し、室温撹拌下フエニルホスホン酸ビ
ス（ｐ−ニトロフエニル）9.6ｇを加え４時間反
応する。反応終了後、溶媒を減圧留去した残渣を
水100mlに溶解し、クロロホルム50mlで２回抽出
後、水層をイオン交換樹脂SK−IB20mlとSA−
20A 20mlの混床カラムで処理し、溶出液を減圧
濃縮してＮ−ホルミルアレチン3.34ｇを得る（収
率95.4％）。 実施例 ６ パントテン酸・テトラブチルアンモニウム9.22
ｇとシスタミン1.52ｇをジメチルホルムアミド75
mlに溶解し、室温撹拌下フエニルホスホン酸ビス
（ｐ−ニトロフエニル）4.00ｇを加え４時間反応
する。反応終了後、溶媒を減圧留去した残渣を水
100mlに溶解し、クロロホルム50mlで２回抽出後、
水層をイオン交換樹脂SK−IB25mlとSA−20A25
mlの混床カラムで処理し、溶出液を減圧濃縮して
パンテチン50％水溶液を10.05ｇ得る（収率90.6
％）。 実施例 ７ 実施例６のフエニルホスホン酸ビス（ｐ−ニト
ロフエニル）の代わりにフエニルホスホン酸ビス
（ｏ−ニトロフエニル）を使用する。他は全て同
様に行なつてパンテチン50％水溶液10.28ｇを得
る（収率92.7％）。 実施例 ８ 実施例５のシスタミンの代わりにシステアミン
1.54ｇを用い、反応は同様に行ない、抽出処理
後、水層をイオン交換樹脂SK−IB30mlとWA−
21 30mlの混床カラムで処理し、Ｎ−ホルミルア
レテイン2.85ｇを得る（収率81.0％）。 実施例 ９ 実施例６のシスタミンの代わりにシステアミン
1.54ｇを用い、反応は同様に行ない、抽出処理
後、水層をイオン交換樹脂SK−IB30mlとWA−
21 30mlの混床カラムで処理し50％パンテテイン
水溶液8.84ｇを得る（収率79.5％）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｎ−置換−β−アラニン若しくはその塩とシ
   スタミン又はシステアミン若しくはそれ等の塩を
   フエニルホスホン酸エステル類又はスルホニルオ
   キシベンゾトリアゾール類の存在下反応させるこ
   とを特徴とするＮ−置換アレチン又はＮ−置換ア
   レテインの製法。