JPS6344143B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な含硫黄プロスタグランジン類お
よびその製造法に関する。 天然プロスタグランジン類は生物学的及び薬物
学的に高度な活性を持つ局所ホルモンであり、そ
れゆえにそれらの誘導体に関する研究も数多く行
なわれている。天然型プロスタグランジン類の中
でもプロスタグランジンE₁は強い血小板凝集抑
制作用、血管拡張作用等を有し、臨床への応用が
期待されている。本発明者等はプロスタグランジ
ンE₁の有する薬物学的な欠点を克服した新しい
プロスタグランジン類を得るべく鋭意研究した結
果、新規な含硫黄プロスタグランジン類およびそ
の製造法を見出し本発明に到達したものである。 本発明によつて得られる含硫黄プロスタグラン
ジン類は、下記式〔〕 〔式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基を表
わし、R²は炭素数１〜10のアルキル基又はシク
ロアルキル基を表わし、R³は水素原子又はメチ
ル基を表わし、R⁴及びR⁵は水素原子又は保護基
を表わし、ｎは０、１又は２を表わし記号＊不斉
炭素原子を表わし、その絶対配置はＲ配置又はＳ
配置又は両者の任意の割合の混合物である。〕 で表わされる含硫黄プロスタグランジン類又はそ
の鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物、
並びにR¹、R⁴及びR⁵が水素原子である場合のそ
れらの薬理学的に許容しうる陽イオンの塩であ
る。 式〔〕においてR¹は水素原子又は低級アル
キル基を表わし、例えば、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基などが挙げられ、特に水素原子又はメチル
基が好ましい。又はR²は炭素数１〜10のアルキ
ル基又はシクロアルキル基を表わし、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、２−メチルヘキシル基などの炭素数１
〜10のアルキル基、あるいはシクロヘキシル基な
どの炭素数１〜10のシクロアルキル基が挙げられ
るが、中でも特に好ましい例としては、ペンチル
基、ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、シクロ
ヘキシル基等を挙げることが出来る。又R³は水
素原子又はメチル基を表わす。R⁴及びR⁵は水素
原子又は保護基を表わし、保護基としては、本発
明において実施される反応及び後処理行程中にお
いて脱離することなく安定に存在しうる保護基で
あればいかなる保護基でもよい。このような保護
基の例を具体的に示すならば、例えばｔ−ブチル
ジメチルシリル基、ジフエニルメチルシリル基等
のシリルエーテル類、メトキシメチル基、１−エ
トキシエチル基、２−エトキシ２−プロピル基、
メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル
基、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロピラ
ン−２−イル基等のアセタール類などが用いられ
るが、特に好ましい例としてはｔ−ブチルジメチ
ルシリル基あるいはテトラヒドロピラン−２−イ
ル基が挙げられる。又、R⁴及びR⁵において用い
られる保護基は互いに同一又は異つていてもよ
い。又、ｎは０、１又は２を表わす。すなわちｎ
＝０の場合は、プロスタグランジンE₁骨格の６
位のメチレン基をスルフイド結合に換えた化合物
類であることを表わし、ｎ＝１の場合には同じ位
置をスルホキシド結合に換えた化合物類を表わ
し、ｎ＝２の場合には同じ位置をスルホン結合に
換えた化合物類を表わすものである。又、記号＊
は不斉炭素原子を表わし、その絶対配置はＲ配置
又はＳ配置又は両者の任意の割合の混合物を表わ
す。天然型プロスタグランジンにおいては、記号
＊のついた部分は酸素官能基がα配置であること
が知られているが、本発明によればどちらの配置
のものも、また両者のいかなる割合の混合物をも
包含する。又、天然型プロスタグランジンにおい
ては、シクロペンタノン環状の３つの置換基の立
体配置は前記式〔〕の如くであることが知られ
ているが、本発明によればその鏡像体あるいは両
者のいかなる割合の混合物をも得ることが可能で
ある。かくの如く本発明においては、天然型プロ
スタグランジンと異なる立体配置を有する含硫黄
プロスタグランジン類をも得ることが出来るが、
これらの化合物は天然型プロスタグランジンと同
じ立体配置を有するものと異なる生理活性を有す
ることも期待される。又、本発明において得られ
る含硫黄プロスタグランジン類のうちR¹、R⁴及
びR⁵が水素原子の場合には、分子内にカルボン
酸部分を有することを利用してこれを塩基との塩
とすることも出来る。この場合の塩としては薬理
学的に許容しうるならばいかなる塩基を用いても
よく、例えば塩基としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウム、アンモニアなどの無機塩基、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、モルホリンなど
の有機塩基が好ましく用いられる。 本発明の好ましい含硫黄プロスタグランジン類
の具体例を示すと以下の通りである。 (1) ６−チアプロスタグランジンE₁、 (2) 20メチル−６−チアプロスタグランジンE₁、 (3) 17，20−ジメチル−６−チアプロスタグラン
ジンE₁、 (4) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロヘキシル−６−チアプロスタグランジンE₁、 (5) 15−メチル−６−チアプロスタグランジン
E₁、 (6) (1)〜(5)の化合物の15−位のエピマーあるいは
それらの鏡像体、 (7) (1)〜(6)の化合物の６位のモノオキサイド類あ
るいはジオキサイド類、 (8) (1)〜(7)の化合物のナトリウム塩、カリウム
塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、エタノー
ルアンモニウム塩、ジエタノールアンモニウム
塩、あるいはモルホリニウム塩など、 (9) (1)〜(7)の化合物のメチルエステル、 (10) (1)〜(7)及び(9)の化合物が、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、ジフエニルメチルシリル基、メト
キシメチル基、１−エトキシエチル基、２−エ
トキシ−２−プロピル基、メトキシエトキシメ
チル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシ
メチル基あるいはテトラヒドロピラン−２−イ
ル基等の保護基の中の１種類又は２種類の保護
基によつて２つの水酸基が保護された化合物、 等が挙げられるが、これに限定されるものではな
い。 しかして、本発明の上記式〔〕で表わされる
含硫黄プロスタグランジン類又はその鏡像体ある
いはそれらの任意の割合の混合物のうちでｎが０
である含硫黄プロスタグランジン類、すなわち下
記式〔−１〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及び記号＊は前記
定義と同じ〕 で表わされる含硫黄プロスタグランジン類又はそ
の鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物は
以下のごとくして製造される。 すなわち、下記式〔〕 〔式中、R²、R³及び記号＊は前記定義と同じで
ありR^4-1及びR^5-1は保護基を表わし、R⁶は低級
アルキル基、ポリハロゲン化低級アルキル基又は
置換フエニル基を表わす。〕 で表わされるスルホン酸エステル類又はその鏡像
体あるいはそれらの任意の割合の混合物に、塩基
を作用せしめ、下記式〔〕 〔式中、R²、R³、R^4-1、R^5-1、R⁶及び記号＊は
前記定義と同じ。〕 で表わされる不飽和ケトン類又はその鏡像体ある
いはそれらの任意の割合の混合物とし、有機塩基
の存在下下記式〔〕、 〔式中、R¹は前記定義と同じ。〕 で表わされるチオール類と反応せしめ、必要に応
じて保護基を除去することによつて製造される
か、あるいは下記式〔〕 〔式中、R²、R³、R^4-1、R^5-1、R⁶及び記号＊は
前記定義と同じ。〕 で表わされるスルホン酸エステル類又はその鏡像
体あるいはそれらの任意の割合の混合物を、有機
塩基の存在下、下記式〔〕 〔式中、R¹は前記定義と同じ。〕 と反応せしめ、必要に応じて保護基を除去するこ
とによつて製造される。また上記式〔〕の含硫
黄プロスタグランジン類で、ｎが１又は２である
下記式〔−２〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及び記号＊は前記
定義に同じであり、n′は１又は２を表わす。〕 で表わされる含硫黄プロスタグランジン類又はそ
の鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物
は、さらに上記の製造工程で得られた下記式〔
−１〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及び記号＊は前記
定義と同じ。〕 で表わされる含硫黄プロスタグランジン類又はそ
の鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物に
適当な酸化剤を作用せしめ、必要に応じて保護基
を除去せしめることによつて製造される。 本発明の製造行程の一例を挙げれば下図のごと
く示すことが出来るが、もちろん本発明の製造方
法はこれに限定されるものではない。 本発明の製造法における原料の１つである前記
式〔〕で表わされるチオール類は公知化合物で
あり、δ−ブロモ吉草酸より容易に製造すること
が出来る。また、他方の原料である前記式〔〕
で表わされるスルホン酸エステル類は、G.Stork
等の方法〔J.Amer.Chem.Soc、97、4745、6260
（1975）〕、あるいは本発明者等が別途提案した方
法〔特願昭54−60293号〕等によつて得られた下
記式〔〕 〔式中、R²、R³、R^4-1、R^5-1および記号＊は前
記定義と同じ。〕 で表わされるシクロペンタノン類又はその鏡像体
あるいはそれらの任意の割合の混合物を、例えば
G.Stork等が示したごとくして〔J.Amer.Chem.
Soc.、97、4745、6260（1975）〕、有機塩基の存在
下、下記式〔〕 R⁶SO₂Cl ………〔〕 〔式中、R⁶は前記定義と同じ。〕 で表わされる塩化スルホン酸類と反応せしめるこ
とにより製造することが出来る。前記式〔〕に
おいてR^4-1およびR^5-1は互いに同一又は異なつ
てもよい保護基を表わし、保護基としてはR⁴お
よびR⁵で定義したものと同一である。前記式
〔〕においてR⁶は低級アルキル基、ポリハロゲ
ン化低級アルキル基、置換フエニル基を表わし、
例えば、メチル基、エチル基、トリクロロメチル
基、トリフルオロメチル基、ｐ−トリル基、ｐ−
ニトロフエニル基、２，４−ジニトロフエニル
基、ｐ−クロロフエニル基等を挙げることが出来
る。 本発明の製造行程における中間体である前記式
〔〕で表わされる不飽和ケトン類はG.Stork等
〔J.Amer.Chem.Soc.、97、4745、6260（1975）〕に
よつて即に製造されている化合物を含むものであ
るが、本発明の製造行程においては、前記式
〔〕で表わされる中間体は単離することなく、
前記式〔〕で表わされるチオール類との反応に
付されるか、あるいは前記式〔〕で表わされる
スルホン酸エステル類を直接塩基の存在下前記式
〔〕で表わされるチオール類との反応に付され
る。 本発明の製造法の中で前記式〔〕で表わされ
るスルホン酸エステル類より前記式〔〕で表わ
される不飽和ケトン類の製造、さらにこれと前記
式〔〕で表わされるチオール類との反応、およ
び前記式〔〕で表わされるスルホン酸エステル
類と前記式〔〕で表わされるチオール類との直
接の反応において用いる有機塩基は、以下のもの
から適宜に選ばれる。すなわち、メチルアミン、
エチルアミン、ブチルアミン、イソプロピルアミ
ン、ベンジルアミン等の１級アミン類、ジエチル
アミン、ジイソプロピルアミン、メチルエチルア
ミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等の
２級アミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノナ−５−エン、１，５−
ジアヂビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−５−エン、
１，４−ジアヂビシクロ〔2.2.2〕オクタン、Ｎ
−エチルピペリジン、Ｎ−エチルモルホリン等の
３級アミン、ピリジン、ｐ−ジメチルアミノピリ
ジン、２，６−ルチジン、イミダゾール、キノリ
ン等の芳香族アミンなどである。 前記式〔〕で表わされるスルホン酸エステル
類より前記式〔〕で表わされる不飽和エステル
類を製造する際に用いる有機塩基の当量は1.0〜
10倍当量である。又、反応溶媒は、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、
ベンゼン、トルエンなどの芳香族溶媒、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどのアルコ
ール系溶媒などから選ばれる。反応温度は−30℃
から50℃で好ましくは、−10℃から20℃である。
反応時間は３分から20時間であり、好ましくは５
分から５時間である。かくのごとくして得られた
前記式〔〕で表わされる不飽和エステル類は通
常の抽出操作の後分離することなく、前記式
〔〕で表わされるチオール類との反応に供され
る。前記式〔〕で表わされるチオール類は前記
式〔〕で表わされる不飽和エステル類に対し
て、0.8〜10当量、好ましくは１〜３当量用いら
れる。用いられる有機塩基の量は0.01〜10当量で
ある。反応溶媒は、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエ
ーテル系溶媒、クロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロロメタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トル
エンなどの芳香族溶媒、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒な
どから選ばれる。反応温度は−30℃から50℃で好
ましくは−10℃から20℃である。反応温度は10分
から30時間であり、好ましくは30分から10時間で
ある。かくのごとくして得られた反応生成物は通
常の抽出操作の後、カラムクロマトグラフイー、
薄層クロマトグラフイー、液体クロマトグラフイ
ー等の分離手段を用いて単離される。 前記式〔〕で表わされるスルホン酸エステル
類と前記式〔〕で表わされるチオール類を直接
反応させる場合に用いられるチオール類の当量
は、スルホン酸エステル類に対して0.8〜10当量、
好ましくは１〜５当量である。又、用いる有機塩
基の当量は１〜10当量であり、好ましくは１〜５
当量である。又反応温度は−30℃から100℃、好
ましくは−10℃から40℃であり、反応時間は10分
から30時間であり、好ましくは30分から10時間で
ある。又反応溶媒はエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエ
ーテル系溶媒、クロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロロメタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トル
エンなどの芳香族溶媒、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒な
どから選ばれる。反応生成物は通常の抽出操作の
後、一般的な分離手段を用いて単離される。 上記の製造工程において下記式〔−３〕 〔式中、R¹、R²、R³、R^4-1、R^5-1及び記号＊は
前記定義と同じ。〕 で表わされる含硫黄プロスタグランジン類、又は
その鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物
が得られる。これを必要に応じ更に保護基を除去
することによつて、上記式〔−１〕で表わされ
る含硫黄プロスタグランジン類又はその鏡像体あ
るいはそれらの任意の割合の混合物が得られる。
かくして得られる化合物を酸化することによつて
上記式〔−２〕で表わされる化合物又はその鏡
像体あるいはそれらの任意の割合の混合物が得ら
れる。 酸化反応に用いられる酸化剤としては、他の官
能基をそこなうことなくスルフイド結合をスルホ
キシド結合あるいはスルホン結合に酸化すること
が出来ればいかなるものでもよく、例えばスルホ
キシドを製造する場合には過酸化水素、過酢酸、
過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの過酸
類、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、ヒドロペルオキ
シド、二酸化セレン、クロム酸、ヨードシルベン
ゼン、次亜塩素酸、ｔ−ブチル等が挙げられ、ス
ルホンを製造する場合には過酸化水素、過酸化水
素とタングステンあるいはバナジウム触媒、過酢
酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、酸化ル
テニウム、酸化オスミウム〔〕等が挙げられ
る。反応溶媒は用いる酸化剤により異なるが、
水、メタノール、エタノール、ブタノール、ｔ−
ブタノール、酢酸、アセトン、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、四塩
化炭素、クロロホルム、ベンゼン等が用いられ
る。反応温度、反応時間は用いる酸化剤により異
なるが、−78℃から100℃で、５分から24時間であ
る。反応生成物は通常の抽出操作の後、一般的な
分離手段を用いて単離される。かくして得られる
化合物を、必要に応じ脱保護することにより上記
式〔−２〕で表わされる含硫黄プロスタグラン
ジン類又はその鏡像体あるいはそれらの任意の割
合の混合物が得られる。 保護基の除去方法は保護基により異なり、例え
ばアセタール型保護基の場合には塩酸、酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、陽イオン交換樹脂などが
用いられ、シリルエーテル型保護基の場合には、
酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド、
セシウムフルオライドなどが用いられヘミチオア
セタール型保護基の場合には、水銀塩、銀塩など
が用いられる。反応溶媒は除去する保護基によつ
て異なるが、例えば水、テトラヒドロフラン、エ
チルエーテル、ジオキサン、メタノール、エタノ
ール、アセトンなどであり、反応温度、反応時間
は、−78℃から100℃で10分から３日間程度であ
る。カルボン酸の保護基の除去方法は、酸または
塩基による加水分解、リパーゼ等の酵素による加
水分解などが一般的である。反応溶媒は水、テト
ラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、
メタノール、エタノール、アセトンなどが用いら
れ、反応温度、反応時間は、−40℃から100℃で10
分から１日程度である。反応生成物は通常の後処
理操作により単離される。 以上のような工程により製造される前記式
〔〕で表わされる含硫黄プロスタグランジン類
又はその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混
合物は、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等の
プロスタグランジン様作用を有し、これらの生理
作用により期待される医薬品、例えば血栓症治療
薬又は予防薬、降圧剤などどして有用である。 以下本発明を実施例より更に詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。 参考例 ３（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
２（Ｒ）−｛３（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−１−トランス−オクテニル｝−１（Ｓ）−
（ハイドロキシメチル）シクロペンタノン476mgを
２mlの無水ピリジンに溶解し、塩化メタンスルホ
ニル195μを氷冷撹拌下で加え４時間同温度で
撹拌した。反応液にエーテルと氷水を加えて抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、濃縮し、減圧乾燥し、３（Ｒ）
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２（Ｒ）−
｛３（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
１−トランス−オクテニル｝−１（Ｓ）−（メタンス
ルホニルオキシメチル）シクロペンタノンの粗成
物約550mgを得た。このものは単離することなく
次の反応に使用した。 本発明に使用されるその他のスルホン酸エステ
ル類も上記の反応と同様にして得ることが出来
る。 実施例 １ 参考例で得られた３（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−２（Ｒ）−｛３（Ｓ）−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−１−トランス−オク
テニル｝−１（Ｓ）−（メタンスルホニルオキシメチ
ル）シクロペンタノンの粗成物550mgを７mlの無
水エーテルに溶解し、室温でジイソプロピルエチ
ルアミン280μを加えて16分撹拌した。これに
エーテルと氷水を加えて抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
これを濃縮し、３（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−２（Ｒ）′−｛３（Ｓ）−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−１−トランス−オクテ
ニル｝−１−メチリデンシクロペンタノンの粗成
物436mgを得た。 NMR（CDCl₃）δ： 5.2（ｍ、1H）、5.5（ｍ、2H）、6.05（ｄ、1H） これを５mlのメタノールに溶解し、δ−メルカ
ブト吉草酸メチル440mgとピペリジン28mgを加え
室温で1.5時間撹拌した。これに酢酸エチルと氷
水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗つた後無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（19：１）溶出部分より、６−
チアプロスタグランジンE₁11、15−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリル）エーテルのメチルエステ
ル262mgを得た。収率44％ NMR（CDCl₃）δ： 0.05（ｓ、12H）、0.88（ｓ、21H）、1.0〜1.8（ｍ、
12H）、2.0〜3.0（ｍ、10H）、3.61（ｓ、3H）、
3.8〜4.3（ｍ、2H）、5.45〜5.7（ｍ、2H） IR（neat）：1740cm^-1 実施例 ２ 実施例１で得られた６−チアプロスタグランジ
ンE₁11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
エーテルのメチルエステル103mgをテトラヒドロ
フラン（0.5ml）−水（0.5ml）−酢酸（1.5ml）に溶
解し、室温で22時間撹拌した。溶媒を減圧下で留
去した後シリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、酢酸エチル溶出部分より35mgの６−チアプ
ロスタグランジンE₁、メチルエステルを得た。
収率54％。 NMR（CDCl₃）δ： 0.88（ｍ、3H）、1.1〜2.0（ｍ、12H）、2.0〜3.0
（ｍ、12H）、3.65（ｓ、3H）、4.10（ｍ、2H）、
5.65（ｍ、2H） IR（neat）：3410 実施例 ３ 子ぶたのすい臓のリパーゼ５ｇの0.1M塩化ナ
トリウム0.05M塩化カルシウムの50ml水溶液を調
製し、これに実施例２で得られた６−チアプロス
タグランジンE₁メチルエステル30mgの0.5mlアセ
トン溶液を加え４℃で20分間超音波反応装置にて
加水分解反応を行なつた。反応液を300mlのアセ
トン中に注ぎ、不溶物を去し、アセトンを減圧
下で留去した。残つた水層に飽和硫酸アンモニウ
ム水溶液と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥、これを濃縮した。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し酢酸エチルメタノール
50：１溶出部分より６−チアプロスタグランジン
E₁21mgを得た。収率73％。 このものは、その一部分をジアゾメタンにてメ
チルエステルとして、６−チアプロスタグランジ
ンE₁メチルエステルの標品と薄層クロマトグラ
フイーのRf値、NMRスペクトルを比較すること
によつてその構造を確認した。 実施例 ４ ６−チアプロスタグランジンE₁11，15−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテルのメチル
エステル106mgを５mlのメタノールに溶解し、室
温にて過ヨウ素酸ナトリウム92mgの0.6ml水溶液
を加え２時間撹拌した。これに酢酸エチルと飽和
食塩水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
つて無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮し
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しヘキサン−酢酸エチル２：１溶出部分より
85mgの６−チアプロスタグランジンE₁6−オキサ
イド11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
エーテルのメチルエステルを得た。 NMR（CDCl₃）δ： 0.06（ｓ、12H）、0.87（ｓ、21H）、1.0〜2.0（ｍ、
12H）、2.2〜3.0（ｍ、10H）、3.63（ｓ、3H）、
3.85〜4.35（ｍ、2H）、5.4〜5.7（ｍ、2H） IR（neat）：1741cm^-1 この６−チアプロスタグランジンE₁6−オキサ
イド11，15ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エ
ーテルのメチルエステル69mgを常法により酢酸−
水−テトラヒドロフラン中で脱シリル化反応を行
ないシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて分
離して、酢酸エチル−メタノール９：１溶出部分
より22mgの６−チアプロスタグランジンE₁6−オ
キサイドメチルエステルを得た。収率50％。 NMR（CDCl₃）δ： 0.86（ｍ、3H）、1.0〜2.0（ｍ、12H）、2.2〜3.0
（ｍ、12H）、3.63（ｓ、3H）、3.8〜4.3（ｍ、
2H）、5.6（ｍ、2H） IR（neat）：3400、1740cm^-1 実施例 ５ ６−チアプロスタグランジンE₁11，15−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテルのメチル
エステル64.5mgを1.5mlの塩化メチレンに溶解し、
氷冷撹拌下ｍ−クロロ過安息香酸60mgの２ml塩化
メチレン溶液を加え２時間同温度で撹拌した。反
応液に酢酸エチルと重曹水を加え抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、濃縮した。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにて分離し、ヘキサン−酢酸エチ
ル４：１溶出部分より48mgの６−チアプロスタグ
ランジンE₁6−ジオキサイド11，15−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリル）エーテルのメチルエステ
ルを得た。収率71％。 NMR（CDCl₃）δ： 0.06（ｓ、12H）、0.86（ｓ、21H）、0.9〜3.5（ｍ、
22H）、3.63（ｓ、3H）、3.85〜4.4（ｍ、2H）、
5.6（ｍ、2H） IR（neat）：1742cm^-1 この６−チアプロスタグランジンE₁6−ジオキ
サイド11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテルのメチルエステル46mgを常法により
酢酸−水−テトラヒドロフラン中にて加水分解
し、６−チアプロスタグランジンE₁6−ジオキサ
イドメチルエステル8.9mgを得た。収率30％。 NMR（CDCl₃）δ： 0.85（ｍ、3H）、0.9〜3.5（ｍ、24H）、3.63（ｓ、
3H）、3.8〜4.4（ｍ、2H）、5.6（ｍ、2H） IR（neat）：3400、1740cm^-1 実施例 ６ 参考例及び実施例１と同様にして、３（Ｒ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２（Ｒ）−
｛３（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
１−トランス−オクテニル｝−１（Ｓ）−（ハイドロ
キシメチル）シクロペンタノン148mgより３（Ｒ）
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２（Ｒ）−
｛３（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
１−トランス−オクテニル｝−１−メチリデンシ
クロペンタノンの粗成物139mgを得た。これを1.5
mlのメタノールに溶解し、δ−メルカブト吉草酸
メチル67mgとピペリジン100μを加え４時間撹
拌した。反応液にエーテルと10％シユウ酸水溶液
を加え抽出し、有機層をさらに10％シユウ酸水溶
液にて２回、飽和食塩水にて２回洗い無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥、濃縮した。これをシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー（ヘキサン−酢酸エチ
ル２：１展開）にて分離し、24mgの６−チアプロ
スタグランジンE₁11，−15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテルを得た。収率13％。 このものの構造は、その一部分をジアゾメタン
にてメチルエステルとし、実施例１で得られた標
品と薄層クロマトグラフイーのRf値、および
NMRスペクトルが一致することにより確めた。 実施例 ７ 参考例と同様にして３（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２（Ｓ）−｛３（Ｓ）−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−１−トランス−オ
クテニル｝−１（Ｒ）−（ハイドロキシメチル）シク
ロペンタノン196mgより３（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２（Ｓ）−｛３(2)−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−１−トランス−オク
テニル｝−１（Ｒ）−（メタンスルホニルオキシメチ
ル）シクロペンタノンの粗成物221mgを得た。こ
れを３mlの無水エーテルに溶解し、δ−メルカプ
ト吉草酸メチル150mgとジイソプロピルエチルア
ミン194mgを加えて室温で５時間撹拌した。これ
を実施例１と同様に後処理、分離を行ない97mgの
６−チア−15−エピ−エント−プロスタグランジ
ンE₁11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
エーテルのメチルエステルを得た。収率39％ NMR（CDCl₃）δ： 0.05（ｓ、12H）、0.88（ｓ、21H）、1.0〜1.8（ｍ、
12H）、2.0〜3.0（ｍ、10H）、3.61（ｓ、3H）、
3.8〜4.3（ｍ、2H）、5.45〜5.7（ｍ、2H） IR（neat）：1740cm^-1 これを常法によりテトラヒドロフラン−水−酢
酸中で加水分解し30mgの６−チア−15−エピ−エ
ント−プロスタグランジンE₁メチルエステルを
得た。収率49％。 NMR（CDCl₃）δ： 0.88（ｍ、3H）、1.1〜2.0（ｍ、12H）、2.0〜3.0
（ｍ、12H）、3.65（ｓ、3H）、4.10（ｍ、2H）、
5.70（ｍ、2H） IR（neat）：3405、1740cm^-1 実施例 ８ 参考例と同様にして、dl−３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−２−｛３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１−トランス−
オクテニル｝−１−（ハイドロキシメチル）シクロ
ペンタノン243mgよりdl−３−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−２−｛３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−１−トランス−オク
テニル｝−１−（メタンスルホニルオキシメチル）
シクロペンタノンの粗成物293mgを得た。これを
実施例１と同様にしてエーテル中ジイソプロピル
エチルアミンと反応させ、239mgのdl−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−｛３−テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−トラ
ンス−オクテニル｝−１−メチリデンシクロペン
タノンの粗成物を得た。 これを４mlのメタノールに溶解し、δ−メルカ
プト吉草酸メチル172mgとピペリジン10mgを加え
て４時間撹拌した後、実施例１と同様に抽出後、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、dl
−６−チアプロスタグランジンE₁11，15−ビス
（テトラヒドロピラン−２−イル）エーテルのメ
チルエステルおよびそれらの15−エピ体混合物
117mgを得た。収率37％。 NMR（CDCl₃）δ： 0.85（ｍ、3H）、1.0〜1.85（ｍ、24H）、2.0〜3.0
（ｍ、10H）、3.5（ｍ、4H）、3.63（ｓ、3H）、
4.05（ｍ、2H）4.7（ｍ、2H）、5.6（ｍ、2H） IR（neat）：1740cm^-1 上記化合物を常法によりテトラヒドロピラン−
水−酢酸中で脱THP処理を行ないdl−６−チア
プロスタグランジンE₁メチルエステル14.6mgとdl
−６−チア−15−プロスタグランジンE₁メチル
エステル16.8mgを得た。収率39％。 これらの化合物の薄層クロマトグラフイーの
Rf値およびNMRスペクトルは、それぞれ実施例
２および実施例７で得られた標品と一致した。 実施例 ９ 参考例および実施例１と同様にして、３（Ｒ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２（Ｒ）−
｛３（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
トランス−ノネニル｝−１（Ｓ）−（ハイドロキシメ
チル）シクロペンタノン202mgより、20−メチル
−６−チアプロスタグランジンE₁11，15−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテルのメチル
エステル78mgを得た。収率31％。 NMR（CDCl₃）δ： 0.05（ｓ、12H）、0.88（ｓ、21H）、1.0〜1.9（ｍ、
14H）、2.0〜3.0（ｍ、10H）、3.64（ｓ、3H）、
3.8〜4.3（ｍ、2H）、5.6（ｍ、2H） IR（neat）：1740cm^-1 この化合物を常法により、テトラヒドロフラン
−水−酢酸中で脱シリル化反応を行ない、20−メ
チル−６−チアプロスタグランジンE₁メチルエ
ステル28mgを得た。収率58％。 NMR（CDCl₃）δ： 0.85（ｍ、3H）、1.0〜1.9（ｍ、14H）、2.0〜3.0
（ｍ、12H）、3.65（ｓ、3H）、4.1（ｍ、2H）、5.6
（ｍ、2H） IR（neat）：3400、1740cm^-1 実施例 10 参考例および実施例１と同様にしてdl−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−｛３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチル
−トランス−ノネニル｝−１−（ハイドロキシメチ
ル）シクロペンタノン250mgよりdl−17，20−ジ
メチル−６−チアプロスタグランジンE₁11，15
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテルの
メチルエステル及びそれらの15−エピ体の81mgを
得た。収率26％。 NMR（CDCl₃）δ： 0.05（ｓ、12H）、0.87（ｓ、24H）、1.0〜1.9（ｍ、
13H）、2.0〜3.0（ｍ、10H）、3.63（ｓ、3H）、
3.8〜4.3（ｍ、2H）、5.6（ｍ、2H） IR（neat）：1740cm^-1 この化合物を常法によりテトラヒドロフラン−
水−酢酸中で脱シリル化反応を行ない、dl−17，
20−ジメチル−６−チアプロスタグランジンE₁
メチルエステル12.3mgとdl−17，20−ジメチル−
６−チア−15−エピ−プロスタグランジンE₁メ
チルエステル13.6mgを得た。収率50％ NMR（CDCl₃）δ： 0.85（ｍ、6H）、1.0〜1.9（ｍ、13H）、2.0〜3.0
（ｍ、12H）、3.63（ｓ、3H）、3.8〜4.3（ｍ、
2H）、5.6（ｍ、2H） IR（neat）：3400、1740cm^-1 実施例 11 参考例および実施例１と同様にして３（Ｒ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２（Ｒ）−
｛３（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
３−シクロヘキシル−１−トランスプロペニル｝
−１（Ｓ）−ハイドロキシメチル）シクロペンタノ
ン209mgより16，17，18，19，20−ペンタノル−
15（Ｒ）−シクロヘキシル−６−チアプロスタグラ
ンジンE₁11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）エーテルのメチルエステル83mgを得た。収
率31％。 NMR（CDCl₃）δ： 0.05（ｓ、12H）、0.87（ｓ、18H）、0.8〜3.0（ｍ、
25H）、3.62（ｓ、3H）、3.8〜4.3（ｍ、2H）、5.6
（ｍ、2H） IR（neat）：1740cm^-1 これを常法によりテトラヒドロフラン−水−酢
酸中で加水分解し、29mgの16，17，18，19，20−
ペンタノル−15（Ｒ）−シクロヘキシル−６−チア
プロスタグランジンE₁メチルエステルを得た。
収率55％。 NMR（CDCl₃）δ： 0.8〜3.0（ｍ、27H）、3.63（ｓ、3H）、3.8〜4.3
（ｍ、2H）、5.6（ｍ、2H） IR（neat）：3400、1740cm^-1 実施例 12 参考例および実施例１と同様にしてdl−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−｛３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル
−トランス−オクテニル｝−１−（ハイドロキシメ
チル）シクロペンタノン327mgよりdl−15−メチ
ル−６−チアプロスタグランジンE₁11，15−ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテルのメチ
ルエステル及びそれらの15−エピ体の混合物158
mgを得た。収率38％。 NMR（CDCl₃）δ： 0.05（ｓ、12H）、0.88（ｓ、21H）、1.25（ｓ、
3H）、1.0〜1.8（ｍ、12H）、2.0〜3.0（ｍ、
10H）、3.62（ｓ、3H）、3.9〜4.2（ｍ、1H）、5.6
（ｍ、2H） この化合物を常法によりテトラヒドロフラン−
水−酢酸中で脱シリル化反応を行ない、dl−15−
メチル−６−チアプロスタグランジンE₁メチル
エステル23mgとdl−15−メチル−６−チア−15−
エピ−プロスタグランジンE₁メチルエステル27
mgを得た。収率50％。 NMR（CDCl₃）δ： 0.85（ｍ、3H）、1.26（ｓ、3H）、1.0〜1.8（ｍ、
12H）、2.0〜3.0（ｍ、12H）、3.63（ｓ、3H）、
3.9〜4.2（ｍ、1H）、5.6（ｍ、2H） IR（neat）：3400、1740cm^-1 参考例 被検薬のin vitro血小板凝集阻害作用を兎を用
いた検定した。即ち体重2.5〜3.5Kgの日本在来白
色雄性家兎の耳静脈より3.8％クエン酸三ナトリ
ウム溶液１に対して血液９の割合で採血し、
1000rpm10分遠心分離後上層部をPRP（富血小板
漿）として取り分けた。下層部はさらに
2800rpm10分間遠心分離し二層に分かれる上層部
をPPP（乏血小板血漿）として取り分けた。血小
板数は６〜７×10⁵／μにPPPで稀釈調整した。
調整後のPRP250μに被検薬25μを加えて37℃
で２分間preincubationした後ADP10μM（final）
又はアラキドン酸ナトリウム0.3μM（final）を添
加してアグリゴメーターで透過度の変化を記録し
た。なお、被検薬物はエタノールに10mg／mlとな
るように溶解した後、リン酸緩衡液（PH7.4）に
て順次稀釈して使用した。凝集阻害率は下記式に
て求めた。 阻害率（％）＝（１−Ｔ／T₀）×100 T₀：（リン酸緩衡液添加系）の透過度 Ｔ：被検薬添加系の透過度 結果を第１表に示す。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基を表
   わし、R²は炭素数１〜10のアルキル基又はシク
   ロアルキル基を表わし、R³は水素原子又はメチ
   ル基を表わし、R⁴及びR⁵は水素原子又は保護基
   を表わし、ｎは０、１又は２を表わし、記号＊は
   不斉炭素原子を表わし、その絶対配置はＲ配置又
   はＳ配置又は両者の任意の割合の混合物である。〕 で表わされる含硫黄プロスタグランジン類又はそ
   の鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物、
   並びにR¹、R⁴及びR⁵が水素原子である場合のそ
   れらの薬理学的に許容しうる陽イオンの塩。 ２ R¹が水素原子又はメチル基である特許請求
   の範囲第１項に記載の含硫黄プロスタグランジン
   類又はその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
   混合物、並びにR¹、R⁴及びR⁵が水素原子である
   場合のそれらの薬理学的に許容しうる陽イオンの
   塩。 ３ R²がペンチル基、ヘキシル基、２−メチル
   ヘキシル基、又はシクロヘキシル基であり、R³
   が水素原子である特許請求の範囲第１項又は第２
   項に記載の含硫黄プロスタグランジン類又はその
   鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物、並
   びにR¹、R⁴及びR⁵が水素原子である場合のそれ
   らの薬理学的に許容しうる陽イオンの塩。 ４ R²がペンチル基でR³がメチル基である特許
   請求範囲第１項又は第２項に記載の含硫黄プロス
   タグランジン類又はその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物、並びにR¹、R⁵が水素原子
   である場合のそれらの薬理学的に許容しうる陽イ
   オンの塩。 ５ R⁴及びR⁵が水素原子、ｔ−ブチルジメチル
   シリル基又はテトラヒドロピラン−２−イル基で
   ある特許請求範囲第１項から第４項のいずれか１
   項に記載の含硫黄プロスタグランジン類又はその
   鏡像体あるいはそれらの任意の混合物、並びに
   R¹、R⁴及びR⁵が水素原子である場合のそれらの
   薬理学的に許容しうる陽イオンの塩。 ６ 下記式〔〕 〔式中、R²、R³及び記号＊は前記定義と同じで
   あり、R^4-1及びR^5-1は保護基を表わし、R⁶は低
   級アルキル基、ポリハロゲン化低級アルキル基又
   は置換フエニル基を表わす。〕 で表わされるスルホン酸エステル類又はその鏡像
   体あるいはそれらの任意の割合の混合物に、有機
   塩基を作用せしめ、下記式〔〕 〔式中、R²、R³、R^4-1、R^5-1、R⁶及び記号＊は
   前記定義と同じ。〕 で表わされる不飽和ケトン類又はその鏡像体ある
   いはそれらの任意の割合の混合物とし、有機塩基
   の存在下、下記式〔〕 〔式中、R¹は前記定義と同じ〕 で表わされるチオール類と反応せしめ、必要に応
   じて保護基を除去することを特徴とする、下記式
   〔−１〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及び記号＊は前記
   定義と同じ。〕 で表わされる含硫黄プロスタグランジン類又はそ
   の鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物の
   製造法。 ７ 下記式〔〕 〔式中、R²、R³、R^4-1、R^5-1、R⁶及び記号＊は
   前記定義と同じ〕 で表わされるスルホン酸エステル類又はその鏡像
   体あるいはそれらの任意の割合の混合物を、有機
   塩基の存在下、下記式〔〕 〔式中、R¹は前記定義と同じ。〕 と反応せしめ、必要に応じて保護基を除去するこ
   とを特徴とする、下記式〔−１〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及び記号＊は前記
   定義と同じ。〕 で表わされる含硫黄プロスタグランジン類又はそ
   の鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物の
   製造法。 ８ 下記式〔−１〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及び記号＊は前記
   定義と同じ。〕 で表わされる含硫黄プロスタグランジン類又はそ
   の鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物に
   適当な酸化剤を作用せしめ、必要に応じて保護基
   を除去せしめることを特徴とする、下記式〔−
   ２〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及び記号＊は前記
   定義と同じで、n′は１又は２を表わす。〕 で表わされる含硫黄プロスタグランジン類又はそ
   の鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物の
   製造法。