JPH0140825B2

JPH0140825B2 -

Info

Publication number: JPH0140825B2
Application number: JP56050491A
Authority: JP
Inventors: Seiji Kurozumi; Takeshi Ju; Takeo Ooba; Toshio Tanaka; Noriaki Okamura; Kenzo Watanabe; Kyoshi Sakauchi; Atsuo Hasato; Akira Ootsu; Fukuyoshi Kamimoto
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1981-04-06
Filing date: 1981-04-06
Publication date: 1989-08-31
Also published as: JPS57165363A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な４―チアプロスタグランジン類
およびその製造法に関する。天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
物学的に高度な活性を持つ局所ホルモンといわ
れ、それゆえにそれらの誘導体に関する研究が数
多く行なわれている。天然型プロスタグランジン
類の中でもプロスタグランジンE₁は強い血小板
凝集抑制作用、血管拡張作用等を有し、臨床への
応用が行なわれている。本発明者等はプロスタグ
ランジンE₁の有する薬物学的な欠点を克服した
新しいプロスタグランジン類を得るべく鋭意研究
した結果、新規な４―チアプロスタグランジン類
およびその製造法を見出し本発明に到達したもの
である。本発明によつて提供される４―チアプロスタグ
ランジン類は、下記式［］〔式中、R¹は水素原子又は炭素数１〜10のア
ルキル基を表わし、R²は炭素数１〜10のアルキ
ル基もしくはシクロアルキル基を表わし、R³は
水素原子又はメチル基を表わし、R⁴，R⁵は同一
もしくは異なり水素原子又はｔ―ブチルジメチル
シリル基を表わす。〕で表わされる４―チアプロスタグラジン類又は
R¹が水素原子を表わすときその酸の非毒性塩で
ある。式〔〕においてはR¹は水素原子又は炭素数
１〜10のアルキル基を表わし、かかるアルキル基
としては例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、デシル基などが
挙げられ、特に水素原子又はメチル基が好まし
い。又R²は炭素数１〜10のアルキル基もしくは
シクロアルキル基を表わし、例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、ペンチル基、ヘキシル
基、２―メチルヘキシル基などの炭素数１〜10の
アルキル基、あるいはシクロヘキシル基などの炭
素数１〜10のシクロアルキル基が挙げられるが、
中でも特に好ましい例としては、ペンチル基、ヘ
キシル基、２―メチルヘキシル基、シクロヘキシ
ル基等を挙げることが出来る。 R⁴および⁵は水素原子又はｔ―ブチルジメチル
シリル基を表わす。また、本発明の４―チアプロスタグランジン類
のその８位、11位、12位、15位の炭素原子は不整
炭素原子であり、かかる不整炭素原子の絶対配置
はＲ配置又はＳ配置のいずれでもよく、あるいは
両者の任意の割合の混合物でもよい。したがつて
本発明においては、天然型プロスタグランジンと
異なる立体配置を有する４―チアプロスタグラン
ジン類をも得ることが出来るが、これらの化合物
は天然型プロスタグランジンと同じ立体配置を有
するものと異なる生理活性を有することも期待さ
れる。また、本発明において得られる４―チアプ
ロスタグランジン類のうちR¹が水素原子の場合
には、分子内にカルボン酸部分を有することを利
用してこれを塩基との塩とすることも出来る。こ
の場合の塩としては薬理学的に許容しうる非毒性
塩ならばいかなる塩基を用いてもよく、例えば塩
基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ア
ンモニアなどの無機塩基、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン、モルホリンなどの有機塩基が
好ましく用いられる。本発明の好ましい４―チアプロスタグランジン
類の具体例を示すと以下の通りである。 (1) ４―チアプロスタグランジンE₁ (2) 20―メチル―４―チアプロスタグランジン
E₁ (3) 17，20―ジメチル―４―チアプロスタグラン
ジンE₁ (4) 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シク
ロヘキシル―４―チアプロスタグランジンE₁ (5) 15―メチル―４―チアプロスタグランジン
E₁ (6) (1)〜(5)の化合物の15―位のエピマーあるいは
それらの鏡像体 (7) (1)〜(6)の化合物のナトリウム塩、カリウム
塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、エタノー
ルアンモニウム塩、ジエタノールアンモニウム
塩、あるいはモルホリニウム塩など (8) (1)〜(6)の化合物のメチルエステル (9) (1)〜(6)および(8)の化合物が、１―ブチルジメ
チルシリル基、ジフエニルメチルシリル基、メ
トキシメチル基、１―エトキシエチル基、２―
エトキシ―２―プロピル基、メトキシエトキシ
メチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキ
シメチル基あるいはテトラヒドロピラン―２―
イル基等の保護基の中の１種類又は２種類の保
護基によつて水酸基が保護された化合物等が挙げられるが、これに限定されるものではな
い。しかして本発明の４―チアプロスタグランジン
類又はその酸の非毒性塩は、下記式〔〕〔式中、R²，R³は上記定義と同じであり、
R^4-1およびR^5-1は同一もしくは異なり保護基を
表わす。〕で表わされるα―アリルケトン類に、下記式
〔〕〔式中、R¹は上記定義と同じ。〕で表わされるチオール類を反応せしめ、必要に応
じて脱保護及び／又は加水分解することにより製
造される。本発明の製造法における原料の一つである前記
式〔〕で表わされるα―アリルケトン類は、本
発明者らが別途提案した方法により、保護された
４―ヒドロキシ―２―アリル―２―シクロペンテ
ノンから置換されたビニール基を導入することに
より、容易に調整される。α―アリルケトン類と
チオール類とを反応せしめる際のチオール類の使
用量は、α―アリルケトン類に対して0.8〜30当
量、好ましくは１〜５当量である。この時の反応
温度は−30℃から200℃、好ましくは０℃から90
℃であり、反応時間は10分から30時間であり、好
ましくは30分から10時間である。反応をスムーズ
に進行させるために、α，α′―アゾジイソブチロ
ニトリルを用いるのが特に好ましい。使用量はα
―アリルケトン類に対して0.001〜１当量、好ま
しくは0.01〜0.10当量である。反応を媒体中で行なつても良い。用いられる反
応溶媒はエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶
媒、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン
等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族溶媒などから選ばれる。反応生成物は通常
の抽出操作の後、一般的な分離手段を用いて単離
される。かくして得られる４―チアプロスタグラン類は
更に必要に応じて、脱保護及び／又は加水分解に
付される。保護基の除去方法は保護基により異な
り、例えばアセタール型保護基の場合には塩酸、
酢酸、ｐ―トルエンスルホン酸、陽イオン交換樹
脂などが用いられ、シリルエーテル型保護基の場
合には、酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオ
ライド、セシウムフルオライドなどが用いられ
る。反応溶媒は除去する保護基によつて異なる
が、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジオキサン、メタノール、エタノール、ア
セトンなどであり、反応温度、反応時間は、−78
℃から100℃で10分から３日間程度である。また
加水分解によりカルボン酸のエステル基を除去で
きる。カルボン酸の保護基（エステル基）の除去
方法は、酸または塩基による加水分解、リパーゼ
等の酵素による加水分解などが一般的である。反
応溶媒は水、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセ
トンなどが用いられ、反応温度、反応時間は、−
10℃から100℃で10分から１日程度である。反応
生成物は通常の後処理操作により単離される。こ
こで加水分解を塩基を用いて行つた場合には前述
した如き非毒性塩が得られる。以上のような工程により製造される前記式
〔〕で表わされる４―チアプロスタグランジン
類又はその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
混合物は、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等
のプロスタグランジン様作用を有し、これらの生
理作用により期待される医薬品、例えば血栓症治
療薬又は予防薬、降圧剤などとして有用である。以下本発明を実施例により更に詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。実施例１２―アリル―３―（３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―１―オクテニル）―４―ｔ―ブチ
ルジメチルシロキシシクロペンタノン56mgと３―
メチルカプトプロピオン酸メチル100mgをα，
α′―アゾジイソグチロニトリル（AIBNと省略）
５mgの存在下に60℃で２時間加温撹拌した。反応
後反応液にトルエンを加えて過剰の３―メルカプ
トプロピオン酸メチルを減圧で除去した後、粗生
成物を薄層クロマトグラフイーで精製し目的の４
―チア―PGE₁メチルエステル11，15―ビス―ｔ
―ブチルジメチルシリルエーテル及びその８，
11，12―エピ体の混合物38mg（収率56％）を得
た。 TLC（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝75／25）：Rf＝0.65 nmr（60MHz，ppm，CCl₄）： 0.89（18H，ｓ），0.90（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
1.0〜1.7（12H），1.8〜2.8（10H），3.60（3H，
ｓ），3.6〜4.1（2H，ｍ），5.5（2H，ｍ） mass（20eV，ｍ／ｅ）：614（M⁺）質量分析：計算値（C₂₈H₅₃O₅SSi₂）； 557，3156 観測値；557，3150 実施例２粗製の４―チア―PGE₁メチルエステル11，15
―ビス―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル及び
その８，11，12―エピ体の混合物200mgを10mlの
酢酸―テトラヒドロフラン―水（３：１：１）の
溶液に溶解し、40℃で40時間反応させた。反応
後、反応液にトルエンを30ml加えて減圧下に溶媒
を溜去し、粗生成物を得た。このものを薄層クロ
マトグラフイー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝
２／８）で精製し、４―チア―PGE₁メチルエス
テル36mg（収率27％）とその８，11，12―エピ体
47mg（収率26％）を得た。 TLC（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝２／８）：４―チア―PGE₁メチルエステ
ル Rf＝0.10，８，11，12―エピ体 Rf＝0.13 nmr（60MHz，ppm，CCl₄）：４―チア―PGE₁メチルエステル；0.90（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.7〜2.9（10H），3.65（3H，
ｓ），3.5〜4.2（4H，ｍ），5.55（2H，ｍ），
８，11，12―エピ体；0.90（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.0〜1.7（12H），1.7〜2.9（10H），3.66
（（3H，ｓ），3.4〜4.3（4H，ｍ），5.65（2H，
ｍ） mass（20eV，ｍ／ｅ）：４―チア―PGE₁メチルエステル；368（M⁺−
18）８，11，12―エピ体；368（M⁺−18）実施例３４―チア―PGE₁メチルエステル30mgのアセト
ン溶液0.8mlに溶解し、このものをブタ膵臓リパ
ーゼ５ｇと0.1MNaCl−0.05MCaCl₂の水溶液50
mlから調製したPH7.0の粗酵素液に懸濁し０℃で
20分間超音波撹拌した。反応液にアセトン300ml
を加えて除蛋白した後、溶媒を溜去し、70mlに濃
縮した。このものを酢酸エチルで抽出し、常法に
より処理して粗生成物27mgを得た。このものを薄
層クロマトグラフイー（酢酸エチル：シクロヘキ
サン：酢酸60：40：３）で精製し、４―チア―
PGE₁16mg（収率55％）を得た。 TLC（シリカゲル）：Rf＝0.20 nmr（60MH₂，ppm，CDCl₃）： 0.90（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.0〜1.8（12H），
1.8〜2.95（10H），3.8〜4.2（2H），5.55（2H，
ｍ），10.3（3H，bs） mass（20eV，ｍ／ｅ）：318（M⁺−36）実施例４２―アリル―３―（３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロシキ―１―ノネニル）―４―ｔ―ブチル
ジメチルシロキシシクロペンタノン40mgと３―メ
ルカプトプロピオン酸メチル72mgをAIBN7mgの
存在下に60℃で４時間加熱撹拌した。実施例１と
同様にして処理して粗生成物63mgを得、このもの
を薄層クロマトグラフイーで精製して目的の４―
チア―ω―ホモPGE₁メチルエステル11，15―ビ
ス―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル及びその
８，11，12―エピ体の混合物35mg（収率70％）を
得た。 TLC（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝70／30）：Rf＝0.65 nmr（60MH₂，ppm，CCl₄）： 0.90（18H，ｓ），0.90（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
1.0〜1.8（14H），1.8〜2.8（10H），3.60（3H，
ｓ），3.6〜4.1（2H）5.55（2H，ｍ） mass（20eV，ｍ／ｅ）：628（M⁺）実施例５４―チア―ω―ホモPGE₁メチルエステル11，
15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル及
びその８，11，12―エピ体の混合物35mgを３mlの
酢酸―テトラヒドロフラン―水（３：１：１）に
溶解し、実施例２と同様にして反応し、処理して
粗生成物を得、このものを同様にして精製し、目
的の４―チア―ω―ホモPGE₁メチルエステル８
mg（収率35％）とその８，11，12―エピ体10mg
（収率45％）を得た。 TLC（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝２／８）：４―チア―ω―ホモPGE₁メチルエステルRf
＝0.11；８，11，12―エピ体、Rf＝0.14； nmr（60MHz，ppm，CCl₄）：４―チア―ω―ホモPGE₁メチルエステル； 0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.0〜1.7（14H），
1.7〜2.85（10H），3.65（3H，ｓ），3.6〜4.2
（4H，ｍ），5.55（2H，ｍ）８，11，12―エ
ピ体；0.90（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.0〜1.7
（14H），1.7〜2.9（10H），3.63（3H，ｓ），3.6
〜4.2（4H，ｍ），5.50（2H，ｍ） mass（20eV，ｍ／ｅ）：４―チア―ω―ホモPGE₁メチルエステル；
382（M⁺−18）８，11，12―エピ体；382（M⁺−18）実施例６２―アリル―３―（３―ｔ―ブチルジメチルシ
ロキシ―３―メチル―１―オクテニル）―４―ｔ
―ブチルジメチルシロキシシクロペンタノン33mg
と３―メルカプトプロピオン酸メチル96mgを
AIBN3mgの存在下に65℃で６時間加熱撹拌した。
実施例１と同様にして後処理して粗生成物である
dl―４―チア―15―メチルPGE₁メチルエステル
11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテ
ル31mg（粗収率75％）を得た。 TLC（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝７／３）：Rf＝0.62 mass（20eV，ｍ／ｅ）：628（M⁺）この粗生成物を実施例５と全く同様の条件で処
理し、脱保護基反応を行ない、薄層クロマトグラ
フイーで精製することによりdl―４―チア―15―
メチルPGE₁メチルエステル８mg（全収率32％）
を得た。 TLC（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝２／８）：Rf＝0.13 nmr（60MHz，ppm，CCl₄）： 0.90（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.20（3H，ｓ），
1.0〜2.0（12H），2.0〜2.8（12H），3.65（3H，
ｓ），3.8〜4.2（1H），5.45（2H，ｍ） mass（20eV，ｍ／ｅ）：3.82（M⁺−18）実施例７２（Ｒ）―アリル―３（Ｓ）―（３（Ｓ）―ｔ―
ブチルジメチルシロキシ―５（Ｓ）―メチル―１
―オクテニル）―４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチル
シロキシシクロペンタノン38mgと３―メチルカプ
トプロピオン酸メチル36mgをAIBN5mgの存在下
65℃で６時間加熱撹拌した。実施例１と同様にし
て後処理して粗生成物である４―チア―17（Ｓ），
20―ジメチルPGE₁メチルエステル11，15―ビス
―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル45mg（粗収
率96％）得た。このものを直接実施例５と全く同
じ条件下に脱保護基反応を行ない薄層クロマトグ
ラフイーで精製し、４―チア―17（Ｓ），20―ジメ
チルPGE₁メチルエステル20mg（収率66％）を得
た。 TLC（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝２／８）：Rf＝0.16 nmr（60MHz，ppm，CCl₄）： 0.90（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），0.95（3H，ｄ，Ｊ
＝７Hz），1.0〜1.9（12H），1.9〜2.9（11H），
3.65（3H，ｓ），3.6〜4.1（4H），5.55（2H，
ｍ） mass（20eV，ｍ／ｅ）：396（M⁺−18）実施例８２（Ｒ）―アリル―３（Ｓ）―（３（Ｓ）―ｔ―
ブチルジメチルシロキシ―３―シクロヘキシル―
１―プロペニル）―４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチ
ルシロキシシクロペンタノン60mgと３―メルカプ
トプロピオン酸60mgをAIBN5mgの存在下60℃で
４時間加熱撹拌した。実施例１と同様にして後処
理して粗生成物である４―チア―16，17，18，
19，20―ペンタノル―15―シクロヘキシルPGE₁
メチルエステル11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルエーテル59mg（粗収率78％）を得た。こ
のものを実施例５と全く同様にして処理し、薄層
クロマトグラフイーで精製し、目的の４―チア―
16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シクロヘ
キシルPGE₁メチルエステル22mg（全収率47％）
を得た。 TLC（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝２／８）：Rf＝0.15 nmr（60MHz，ppm，CCl₄）： 0.9〜2.0（15H），2.0〜3.2（12H），3.60（3H，
ｓ），3.7〜4.3（2H），5.60（2H，ｍ） mass（20eV，ｍ／ｅ）：380（M⁺−18）参考例被検薬のin vitro血小板凝集阻害作用を兎を用
いて検定した。即ち体重2.5〜3.5Kgの日本在来白
色雄性家兎の耳静脈より3.8％クエン酸三ナトリ
ウム溶液１に対して血液９の割合で採血し、
1000rpm10分遠心分離後上層部をPRP（富血小板
漿）として取り分けた。下層部はさらに
2800rpm10分間遠心分離し二層に分かれる上層部
をPPP（乏血小板血漿）として取り分けた。血小
板数は６〜７×10⁵／μlにPPPで稀釈調整した。
調整後のPPP250μlに被検薬25μlを加えて37℃で
２分間preincubationした後ADPIOμM（final）を
添加してアグリゴメーターで透過度の変化を記録
した。なお、被検薬物はエタノールに10mg／mlと
なるように溶解した後、リン酸緩液（PH7.4）
にて順次稀釈して使用した。凝集阻害率は下記式
にて求めた。阻害率（％）＝（１−^T _T0）×100 T₀：（リン酸緩衝液添加系）の透過度Ｔ：被検薬添加系の透過度結果を第１表に示す。【表】

Claims

【特許請求の範囲】１下記式［］〔式中、R¹は水素原子又は炭素数１〜10のア
ルキル基を表わし、R²は炭素数１〜10のアルキ
ル基もしくはシクロアルキル基を表わし、R³は
水素原子又はメチル基を表わし、R⁴，R⁵は同一
もしくは異なり水素原子又はｔ―ブチルジメチル
シリル基を表わす。〕で表わされる４―チアプロスタグランジン類又は
R¹が水素原子を表わすときその酸の非毒性塩。２ R¹が水素原子又はメチル基である特許請求
の範囲第１項記載の４―チアプロスタグランジン
類又はR¹が水素原子を表わすときその酸の非毒
性塩。３ R²がペンチル基、ヘキシル基、２―メチル
ヘキシル基又はシクロヘキシル基であり、R³が
水素原子である特許請求の範囲第１項又は第２項
記載の４―チアプロスタグランジン類又はR¹が
水素原子を表わすときその酸の非毒性塩。４ R²がペンチル基であり、R³がメチル基であ
る特許請求の範囲第１項又は第２項記載の４―チ
アプロスタグランジン類又はR¹が水素原子を表
わすときその酸の非毒性塩。５下記式［］〔式中、R²，R³は上記定義に同じであり、
R^4-1，R^5-1は同一もしくは異なり保護基を表わ
す。〕で表わされるα―アリルケトン類に下記式［］［式中、R¹は上記定義に同じ。］で表わされるチオール類を反応せしめ、必要に応
じて脱保護及び／又は加水分解することを特徴と
する下記式［］〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵は上記定義に同
じ。〕で表わされる４―チアプロスタグランジン類又は
R¹が水素原子を表わすときその酸の非毒性塩の
製法。６ α，α′―アゾジイソブチロニトリルの存在下
に反応を行なう特許請求の範囲第５項記載の４―
チアプロスタグランジン類又はR¹が水素原子を
表わすときその酸の非毒性塩の製法。