JPS6345677B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピリミドン化合物を含有する医薬組成
物および該化合物を用いる治療方法に関する。

多くの生理学的に活性な物質は受容体として知
られる特定の部位との相互作用によりその生物活
性を発揮する。ヒスタミンはこのような物質であ
り、多様な生物活性を有している。通常、「抗ヒ
スタミン剤」（ヒスタミンH₁−拮抗剤）といわれ
る薬剤、代表的にはメピラミン、ジフエンヒドラ
ミンおよびクロルフエニラミンによつて抑制され
るヒスタミンの生物活性はヒスタミンH₁−受容
体を介して伝達される。しかし、ヒスタミンの他
の生物活性は「抗ヒスタミン剤」（ヒスタミンH₁
−拮抗剤）によつて抑制されず、この型の活性は
ブリムアミドによつて抑制され、ヒスタミンH₂
−受容体とよばれる受容体を介して伝達される。
本明細書においてヒスタミンH₂−受容体とは、
ブラツクから〔Black et al.、Nature、236、
385（1972）〕によつてメピラミンでは遮断されな
いが、ブリムアミドによつて遮断されるヒスタミ
ン受容体として定義される受容体を意味する。ヒ
スタミンH₂−受容体を遮断する化合物をヒスタ
ミンH₂−拮抗剤という。

ヒスタミンH₂−受容体の遮断は、「抗ヒスタミ
ン剤」（ヒスタミンH₁−拮抗剤）によつて抑制さ
れないヒスタミンの生物活性を抑制するにおいて
価値がある。ヒスタミンH₂−拮抗剤は、例えば、
胃酸分泌抑制剤、抗炎症剤、また、ヒスタミンの
血圧に及ぼす影響の抑制剤のような心臓血管系に
作用する薬剤として有効である。

ある種の生理条件下では、ヒスタミンの生物作
用はヒスタミンH₁−およびH₂−受容体の両方を
介して伝達され、これら両方の受容体の遮断が有
用である。これらの条件には、例えば、皮膚炎症
のようなヒスタミンによつて伝達される炎症やア
レルギーのようなヒスタミンH₂−およびH₂−受
容体におけるヒスタミンの作用による過感作反応
が包含される。

本発明で用いるピリミドン化合物はヒスタミン
H₂−拮抗剤であり、弱いヒスタミンH₁−拮抗作
用も有する。

本発明は式： 〔式中、ＤはR¹R²NCH₂−；R¹およびR²は、
各々、メチル；Ｂは６−メチル−３−ピリジルま
たは２−ヒドロキシ−４−ピリジルを意味する〕 で示されるピリミドン化合物またはその医薬上許
拘される塩を有効成分とするヒスタミンH₂−拮
抗剤医薬組成物を提供するものである。

式〔１〕の化合物は４−ピリミドン誘導体とし
て示してあるが、これらの誘導体は対応する６−
オン互変異性体と平衡して存在している。また、
これらの化合物はある程度ヒドロキシ互変異性体
としても存在しており、該ピリミドン環はつぎの
式に示す互変異性形としても存在しうる。

式〔１〕の化合物は、式： 〔式中、Ｄは前記と同じである〕 で示されるアミンと、式： 〔式中、B¹は前記ＢまたはＢの保護誘導体；Ｑ
はニトロアミノ（NO₂NH−）、低級アルキルチ
オ、ベンジルチオ、塩素、臭素または第１級アミ
ンと置換できるその他の基を意味する〕 で示されるピリミドンと反応させ、ついで、いず
れの保護基をも離脱させて製造できる。

Ｂの保護誘導体なる語は直接それからＢを生じ
させることのできるＢの前駆体、例えば、２−ヒ
ドロキシ−４−ピリジルの式〔１〕の化合物はＢ
が低級アルコキシまたはベンジルオキシで置換さ
れた異項環の対応する式〔１〕の化合物を脱アル
キル化して製造でき、該アルキルおよびベンジル
基を保護基として用いることができる。好ましく
は、この脱アルキル化は高温、例えば、反応混合
液の沸点においてエタノール性塩酸または臭化水
素酸を用いて行なわれる。vic−ヒドロキシ基は
ケタール誘導体として導入される。

好ましくは、Ｑはメチルチオ、さらに好ましく
は、ニトロアミノである。

この方法は溶媒の不存在下、高温、例えば、Ｑ
がメチルチオの場合は150℃で、または還流ピリ
ジン中のような溶媒の存在下で行なうことができ
る。Ｑがニトロアミノの場合、好ましくは、この
反応は実質的に不活性な溶媒、例えば、還流エタ
ノール中で行なう。

式〔１〕の化合物は、 (i) 式： GS（CH₂）₂NH₂ 〔式中、Ｇは水素またはチオール保護基、例え
ば、４−メトキシベンジル、エチルカルバモイ
ルまたは−Ｓ（CH₂）nNH₂（この場合、チオー
ルはジスルフイドとして保護される）を意味す
る〕で示される化合物を前記式〔３〕のピリミ
ドンと反応させ、ついで、存在するチオール保
護基を離脱させ、 (ii) この生成物を、式： 〔式中、Ｄは前記と同じ；Ｌはチオールと置換
できる基、例えば、ヒドロキシ、アシルオキシ
（好ましくは、アセトキシ、メタンスルホニル
オキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）、
低級アルコキシ（好ましくは、メトキシ）、塩
素、臭素またはトリアリールホスホニウム（好
ましくは、トリフエニルホスホニウム）を意味
する〕 で示される化合物と反応させ、保護基を離脱さ
せて製造できる。

好ましくは、工程(i)は前記式〔２〕のアミンと
の反応におけると同様な条件下で行なう。好まし
くは、工程(ii)においてＬはヒドロキシまたはメト
キシであり、該反応は酸性条件下、例えば、水性
塩酸または臭化水素酸中で行なう。

式〔２〕のアミンはベルギー国特許第857388号
に記載の方法で製造できる。

Ｑがニトロアミノの式〔３〕の中間体は、塩基
の存在下、ニトログアニジンを式： 〔式中、Ｒは低級アルキルまたはアリール低級ア
ルキルを意味する〕 で示される化合物と反応させて製造することがで
きる。好ましくは、低級アルカノール中、塩基と
してナトリウム低級アルコキシドを用い、反応混
合液の沸点で行なう。

式〔１〕の化合物のヒスタミンH₂−拮抗剤と
しての活性は16マイクロモル／Kgより少ない静脈
内投与でウレタン麻酔したラツトのルーメン潅流
胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌の抑制に
よつて示すことができる。この方法はアツシユお
よびシールド〔AshおよびSchild、Brit.J.
Pharmac.Chemther.、27、427（1966）〕により報
告されている。また、該化合物のヒスタミンH₂
−拮抗剤としての活性は上記アツシユおよびシー
ルドの報文においてヒスタミンH₁−受容体によ
つて伝達されないとされているヒスタミンの他の
作用を抑制する能力によつても示される。例え
ば、該化合物は摘出したモルモツトの心房および
摘出したラツトの子宮に対するヒスタミンの作用
を抑制する。また、該化合物は胃酸の基底分泌お
よびペンタガストリンまたは食物の刺激による胃
酸分泌を抑制する。麻酔したネコにおける血圧測
定におけるような従来のテストにおいて、0.5〜
256マイクロモル／Kgの静脈内投与により、該化
合物はヒスタミンの血管拡張作用を抑制する。こ
れらの化合物の効力は麻酔したラツトにおける胃
酸分泌の50％抑制を生じさせる有効用量および摘
出したモルモツト心房におけるヒスタミン誘発頻
摶の50％抑制を生じさせる用量（10^-4モル以下）
によつて表わされる。

本発明の化合物の薬効は持続性にすぐれてい
る。

例えば、２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル
−２−フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−
（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン（後記実施例１の化合物）によつて生ずるハ
イデンハイン小胃犬におけるヒスタミン刺激によ
る胃酸分泌抑制の持続性は、つぎに示すように、
公知のH₂−拮抗剤であるサイメチジン
（cimetidine）よりずつと長い。

(i) 0.25および0.5マイクロモル／Kgの用量で該
化合物を静注後、約60分で抑制ピークが現わ
れ、各々、ヒスタミン反応を68％および96％抑
制し、3.5時間後でも、各々、33％および55％
抑制を示した。一方、サイメチジン（４マイク
ロモル／Kg）は静注後、30分で抑制ピークが現
われ、ヒスタミン刺激による胃酸分泌を約65％
抑制したが、２時間後、抑制効果を示さなくな
つた。

(ii) 0.625および1.25マイクロモル／Kgの用量で
該化合物を経口投与後、2.25時間でヒスタミン
刺激による最大胃酸分泌を、各々、65％および
88％抑制し、3.75時間後でも、各々、62％およ
び86％抑制した。一方、サイメチジン（20マイ
クロモル／Kg経口）は投与1.75時間後に82％抑
制のピーク反応を示したが、その2.25時間後
（投与４時間後）、抑制率は35％に低下してい
た。

同様に、２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル
−２−フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−
（２−ヒドロキシ−４−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン（後記実施例２(iv)の化合物）もハイデン
ハイン小胃犬において、サイメチジンよりもより
持続性の効果を示すた。

また、本発明の化合物はいずれも低毒性の化合
物である。

例えば、後記実施例２(iv)の化合物の三塩酸塩の
マウスにおける静脈内投与のLD₅₀は、各々、
32.2、85.5および42.4mg／Kgである。また、後記
実施例３の化合物の三塩酸塩のLD₅₀は、マウス
静脈内投与で69→106mg／Kg、経口投与で3810
mg／Kg、ラツト静脈内投与で75→121mg／Kg、経
口投与で＞4000mg／Kgである。

さらに、後記実施例１の化合物の三塩酸塩を、
ビーグル犬に４→144mg／Kgの用量でカプセルに
より30日間毎日経口投与し、また、ウイスター・
ラツトに50→1250mg／Kgの用量で胃洗により30日
間毎日投与したが、何の毒性作用も起らなかつ
た。このことは治療の観点からきわめて好ましい
ことである。また、ラツトにおける経口催奇性の
検査でも何の催奇作用も生じなかつた。

本発明の医薬組成物は遊離塩基形または医薬上
許容される酸との付加塩形の式〔１〕の薬効を有
する化合物および医薬担体からなる。かかる付加
塩には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸お
よびマレイン酸との塩が包含され、対応する式
〔１〕の化合物から常法に従つて都合よく製造す
ることができる。例えば、低級アルカノール中、
該化合物を酸で処理するか、イオン交換樹脂を用
いて遊離塩基形の化合物から直接または別の酸付
加塩から所望の塩を形成させることができる。

用いる医薬担体は固体でも液体でもよい。固体
担体の例としては乳糖、トウモロコシ澱粉、馬鈴
薯澱粉、化工澱粉、リン酸二カルシウム、白陶
土、シヨ糖、セルロース類、タルク、ゼラチン、
寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸が挙げられる。液体担体の
例としてはシロツプ、落花生油、オリーブ油、ア
ルコール、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、水が挙げられる。

固体担体を用いる場合、錠剤、粉末または顆粒
入りペレツト、トローチまたはロゼンジの剤形と
することができる。投与単位形中の固体担体の量
は一般に約25mg〜約300mgである。液体担体を用
いる場合、シロツプ、エマルジヨン、複エマルジ
ヨン、滅菌注射液または水性もしくは非水性溶液
もしくは懸濁液とすることができる。例えば、抗
酸化剤または抗菌剤のような保存料および／また
はフレーバー、着色料のような他の添加剤も配合
できる。滅菌液はアンプル入り、複用量薬ビン入
り、単位用量使いすて系の形に調製できる。ま
た、局所投与用にクリーム、ペースト、軟膏、ゲ
ルのような半固形状または液もしくはエアゾル剤
形とすることもできる。医薬組成物は所望の剤形
に適した成分の粉砕、混合、顆粒化および打錠、
スプレー乾燥、凍結乾燥または溶解、分散のよう
な操作を包含する通常の技術によつて製造され
る。組成物中にはヒスタミンH₂−受容体を遮断
するに有効な量の該活性成分を存在させる。好ま
しくは、各投与単位当り、約50mg〜約250mgの該
活性成分を含有させる。

該活性成分は、好ましくは、１日当り１〜６回
投与する。１日の投与量は、好ましくは、約150
mg〜約1500mgである。投与経路は経口でも非経口
でもよい。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。

各実施例中の薬理データは、つぎの方法に従つ
て測定したものである。

(i) ラツト胃酸分泌テスト（ヒスタミンH₂−拮
抗活性の測定） つぎに示すような、ゴツシユおよびシールド
〔GhoshおよびSchild、Brit.J.Pharmac.
Chemother.、13、54（1958）〕の方法の変法を
用い、ウレタン麻酔したラツトのルーメン潅流
胃を使用してヒスタミン刺激による胃酸分泌の
抑制を測定した。

雌のスプラグウ・ダウレイ・ラツト（体重
160〜200ｇ）を一夜絶食させ、腹腔内にウレタ
ン200mgを１回投与して麻酔させる。気管およ
び頚静脈にカニユーレを付し、腹部正中切開し
て胃を露出させ、結合組織から離す。胃の前胃
部を小さく切開し、胃を５％ｗ／ｖグルコース
溶液で洗浄する。食道を一部結合組織から離
し、ポリエチレン・チユーブでカニユーレを付
し、カニユーレの上部で食道および迷走神経を
切断する。幽門洞を切開し、前胃切開部からカ
ニユーレを胃内へ通し、幽門洞を通過させ、該
カニユーレの頭部を胃本体内に位置させる。
斗状カニユーレを前胃切開部に挿入し、前胃部
と胃本体の間の線が斗の先端と一致する位置
に結びつける。該幽門洞カニユーレを結びつ
け、幽門洞から放出されるガストリンの胃酸分
泌に及ぼす影響を減じる。腹部壁に２つの孔を
あけ、胃に通じるカニユーレを通す。食道およ
び胃のカニユーレを通じ、37℃、１〜２ml／分
で5.4％ｗ／ｖグルコース溶液を胃に潅流させ
る。流出液をマイクロ−フローPH電極に通し、
逆対数ユニツトおよびフラツトベツド・レコー
ダーに接続されたPHメータで記録する。潅流流
出液のPHを測定して胃酸の基底分泌をモニター
する。最大下量のヒスタミンを連続的に頚静脈
中に注入し、胃酸分泌の安定したプラトーを生
じさせ、この条件が得られたら、流出液のPHを
測定する。0.25マイクロモル／Kg／分の速度で
ヒスタミンを注入すると、ヒスタミン刺激によ
る最大胃酸分泌の70％となる。ついで、テスト
化合物を第２の頚静脈内に投与し、5.4％ｗ／
ｖグルコース溶液で洗浄する。流出液PHの差か
ら、基底胃酸分泌、ヒスタミン刺激によるプラ
トー状態およびテスト化合物によつて生じる酸
分泌の減少の差を算出する。１用量のテスト化
合物を１尾のラツトに投与し、これを３以上の
用量レベルにつき、少なくとも４尾のラツトで
くり返し、ED₅₀値（最大下胃酸分泌50％抑制）
を測定する。ついで、得られた結果を用い、標
準的な最小二乗法でテスト化合物のED₅₀を算
出する。

(ii) モルモツト心房テスト（ヒスタミンH₂−拮
抗活性の測定） モルモツト心房テストにおいては、摘出し
た、自然に拍動するモルモツトの右心房を、張
力下（300mg）、15mlの浴中、固定子と変換器の
間に固定し、マクエンス（McEwens）溶液に
浸漬し、37℃で一定の通気を行なう。変換器か
らの出力を増巾する。出力はさらにフラツトベ
ツド・レコーダーに送られる。既知量のヒスタ
ミンを浴中に加え、心拍数が最大に達するまで
段階的にヒスタミン濃度を増加する。浴を洗い
出し、テスト化合物を含有する新たなマクエン
ス溶液で満たす。この溶液を60分間、組織と接
触させておき、再び、最大心拍数が記録される
まで既知量のヒスタミンを加える。テスト化合
物濃度を増加させて分析をくり返し、最大心拍
数の50％を与えるヒスタミンの量を記録する。
テスト化合物の存在下および非存在下で最大反
応の50％を生じるに必要なヒスタミンの濃度を
比較して、用量比（DR）を算出する。logDR
−１をlogD（テスト化合物濃度）に対してプロ
ツトし、logDR−１座標軸との交点を活性の尺
度としてとる（pA₂値）。

(iii) ハイデンハイン小胃犬胃酸分泌テスト（ヒス
タミンH₂−拮抗活性の測定） つぎのようにしてハイデンハイン小胃犬を準
備する。雄のビーグル犬（体重14〜16Kg）の腹
部を開き、胃を腹部から取り出す。血管を結紮
し、大彎曲の上で２箇所切断し、胃底の一部を
胃本体から切り取り、小胃を形成させる。ステ
ンレス・スチールのカニユーレを小胃に挿入
し、一方の端を腹部壁にあけた孔を通して外部
へ出し、重力下に胃液を排出できるようにす
る。最後に、連続縫合によつて腹部を閉じる。
この犬は手術後、約３週間で実験に使用でき
る。

実験前、約20時間犬を絶食させ、ついで、パ
ブロフ・スタンドにのせる。ポリエチレン・カ
ニユーレを足の静脈に接続し、生理食塩水を約
１時間注入する。基底胃酸分泌のないことをチ
エツクする。生理食塩水の代りに、ヒスタミン
（20マイクロモル／時）またはペンタガストリ
ン（８マイクロモル／Kg／時）を連続的に注入
する。1.5〜２時間後に胃酸分泌のプラトーに
達し、テスト化合物を静脈内または経口（ハー
ドゼラチンカプセル入り）で投与する。胃カニ
ユーレに取り付けたパースペツクス管中に重力
下に排出させて胃液を採取する。通常、試料は
15分間採取する。試料の容量を測定し、その一
部を0.1N水酸化ナトリウムでPH7.4まで滴定す
る。胃酸分泌は容量と酸濃度の積で表わし、テ
スト化合物の各投与量におけるピーク抑制率
（％）を算出する。

実施例 １ (i) ６−メチルピリジル−３−カルボキシアルデ
ヒド51.57ｇ、マロン酸44.30ｇ、ピペリジン６
mlおよびピリジン300mlの混合液を100℃で３時
間撹拌し、放冷する。この混合液を蒸発乾固さ
せ、残渣に水を加え、固体を取する。エタノ
ール酢酸から再結晶させて３−（６−メチル−
３−ピリジル）アクリル酸41.25ｇを得る。融
点213.5〜215.5℃。

(ii) ３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリル
酸50.70ｇ、乾燥エタノール350mlおよび濃硫酸
25mlの撹拌混合液を18時間加熱還流し、250ml
までのエタノールを蒸発させて除去する。残渣
を氷−水性アンモニアに注ぎ、混合液をエーテ
ルで抽出する。エーテル抽出液を水洗し、蒸発
させて油を得、放置して結晶させて３−（６−
メチル−３−ピリジル）アクリル酸エチルを得
る。融点36〜37℃。

(iii) ３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリル
酸エチル60.36ｇをエタノール中、10％パラジ
ウム−炭素触媒1.0ｇを用い、35℃、355kPaで
水素添加する。この混合液を過し、液を蒸
発させて油状の３−（６−メチル−３−ピリジ
ル）プロピオン酸エチルを得る。

(iv) ３−（６−メチル−３−ピリジル）プロピオ
ン酸エチル57.79ｇおよびギ酸エチル23.71ｇ
を、氷−塩浴中で冷却したナトリウムワイヤー
6.88ｇおよびエーテル200mlの撹拌混合液に2.5
時間を要して加える。この混合液を20時間撹拌
し、エーテルを蒸発させて除去する。チオウレ
ア22.76ｇおよびエタノール175mlを残渣に加
え、この混合液を７時間加熱還流させ、蒸発乾
固する。残渣に水200mlを加え、酢酸でPH６に
調整する。固体を取し、メタノール−酢酸か
ら再結晶させて５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−２−チオウラシル17.24ｇを得る。
融点240〜241℃。

(v) ヨウ化メチル13.79ｇを５−（６−メチル−３
−ピリジルメチル）−２−チオウラシル22.66ｇ
および水酸化ナトリウム8.0ｇの水250ml中撹拌
溶液に加え、70℃で１時間加熱し、室温で一夜
撹拌する。PH５となるまで酢酸を加え、この混
合液を容量50mlに蒸発させる。固体を取し、
エタノール−酢酸から再結晶させて５−（６−
メチル−３−ピリジルメチル）−２−メチルチ
オ−４−ピリミドン10.16ｇを得る。融点197〜
197.5℃。

(vi) ２−（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ルメチルチオ）エチルアミン1.30ｇ、５−（６
−メチル−３−ピリジルメチル）−２−メチル
チオ−４−ピリミドン1.41ｇおよびピリジン10
mlの混合液を46時間加熱還流させ、蒸発乾固さ
せる。残渣を熱水で洗浄し、この油を過剰のエ
タノール中塩化水素で処理し、蒸発乾固する。
残渣を、塩化水素を含有する水性エタノールか
ら再結晶させて２−〔２−（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリルメチルチオ）エチルアミ
ノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）
−４−ピリミドン三塩酸塩を得る。融点210〜
213℃、さらに、塩化水素を含有する水性エタ
ノールから再結晶させた試料の融点224〜227
℃。

ラツト胃酸分泌テスト：ED₅₀＝0.1マイクロ
モル／Kg静脈内、モルモツト心房テスト：pA₂
＝7.8、ハイデンハイン小胃犬テスト：ピーク
抑制＝68％（0.25マイクロモル／Kg静脈内）。

実施例 ２ (i) メタノール−ジオキサン（１：１）850ml中
２−クロロ−４−シアノピリジン115.53ｇをナ
トリウムメトキシド（ナトリウム20.8ｇから調
製）のメタノール285ml中溶液に加え、還流下
に2.5時間沸騰させ、放冷する。この混合液を
過し、液を蒸発させて容量200mlとし、水
400mlを加える。析出した固体を取して２−
メトキシ−４−シアノピリジン57.2ｇを得る。
収率50％、融点93〜95.5℃。

(ii) ２−メトキシ−４−シアノピリジン57.2ｇ、
塩酸セミカルバジド71.24ｇ、酢酸ナトリウム
69.86ｇ、エタノール1200mlおよび水370mlの混
合液を、ラネーニツケル触媒1.0ｇを用い、
344kPaで水素添加する。この混合液を蒸発さ
せて容量450mlとし、水900mlを加え、０℃で一
夜放置する。混合液を過し、固体を水洗し、
10％塩酸950mlに溶解する。ホルムアルデヒド
溶液（36％ｗ／ｖ）420mlを加え、この混合液
を30分間加温し、放冷し、酢酸ナトリウム280
ｇの水840ml中溶液に加える。この混合液をエ
ーテル500mlずつで３回抽出し、抽出液を合し、
水性炭酸カリウム、ついで、水で洗浄する。乾
燥し、蒸発させて２−メトキシピリジン−４−
カルボキシアルデヒド20.5ｇを得る。収率35
％、融点33〜35℃、石油エーテルから再結晶さ
せた試料の融点33〜36℃。

(iii) 実施例１(i)〜(iii)の方法に従い、２−メトキ
シ
ピリジン−４−カルボキシアルデヒドをマロン
酸と縮合させ、エステル化し、ついで、水素添
加する。生成物をギ酸エチルおよび水素化ナト
リウムでホルミル化して油状の２−ホルミル−
３−（２−メトキシ−４−ピリジル）プロピオ
ン酸エチルを得る。これをメタノール中還流下
ニトログアニジンおよびナトリウムメトキシド
で処理して２−ニトロアミノ−５−（２−メト
キシ−４−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
を得る。収率59％、融点194〜195.5℃（水性酢
酸から）。

(iv) ２−（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ルメチルチオ）エチルアミン2.50ｇ、２−ニト
ロアミノ−５−（２−メトキシ−４−ピリジル
メチル）−４−ピリミドン2.77ｇおよびエタノ
ール15mlの混合液を還流下に19時間沸騰させ、
蒸発させる。残渣を熱水でトリチユレートして
２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−２−フ
リルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−メ
トキシ−４−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ンを得る。このピリミドン3.04ｇ、エタノール
中2N塩化水素20mlおよびエタノール80mlの混
合液を還流下に48時間沸騰させ、蒸発乾固させ
る。残渣をメタノール−エタノールから再結晶
させて２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−
２−フリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−
（２−ヒドロキシ−４−ピリジルメチル）−４−
ピリミドン三塩酸塩を得る。融点181〜185℃。

ラツト胃酸分泌テスト：ED₅₀＝＜0.1マイク
ロモル／Kg静脈内、モルモツト心房テスト：
pA₂＝7.6。

実施例 ３ つぎの処方に従つて医薬組成物を得る。

２−〔２−（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（６−メチル
−３−ピリジルメチル−４−ピリミドン三塩酸塩
150mg シヨ糖 75mg 澱 粉 25mg タルク ５mg ステアリン酸 ２mg これらの成分を篩に通し、混合し、ハードゼラ
チンカプセルに入れる。

他の式〔１〕の化合物も同様に医薬組成物に処
方でき、これらの組成物はヒスタミンH₂−受容
体を遮断するために前記の用量範囲で投与され
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、ＤはR¹R²NCH₂−；R¹およびR²は、
   各々、メチル；Ｂは６−メチル−３−ピリジルま
   たは２−ヒドロキシ−４−ピリジルを意味する〕 で示されるピリミドン化合物またはその医薬上許
   容される塩および医薬上許容される稀釈剤または
   担体からなることを特徴とするヒスタミンH₂−
   拮抗剤組成物。 ２ 該ピリミドン化合物が２−〔２−（５−ジメチ
   ルアミノメチル−２−フリルメチルチオ）エチル
   アミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
   ル）−４−ピリミドンである前記第１項のヒスタ
   ミンH₂−拮抗剤組成物。 ３ 該ピリミドン化合物が２−〔２−（５−ジメチ
   ルアミノメチル−２−フリルメチルチオ）エチル
   アミノ〕−５−（２−ヒドロキシ−４−ピリジルメ
   チル）−４−ピリミドンである前記第１項のヒス
   タミンH₂−拮抗剤組成物。