JPS634821B2 - - Google Patents
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- JPS634821B2 JPS634821B2 JP56073511A JP7351181A JPS634821B2 JP S634821 B2 JPS634821 B2 JP S634821B2 JP 56073511 A JP56073511 A JP 56073511A JP 7351181 A JP7351181 A JP 7351181A JP S634821 B2 JPS634821 B2 JP S634821B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は制がん性物質として有用なＮ−〔４−
（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−
〔（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプタ
ンアミド〕−２−ヒドロキシエタンアミドまたは
その３−０−アシル誘導体の合成中間体として有
用な新規化合物（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒ
ドロキシヘプタンアミドおよびその製造方法に関
する。 第１の本発明は、新規化合物である次式（） で表わされる（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒド
ロキシヘプタンアミドにあり、その塩酸塩は結晶
性白色粉末で、分解点101−103℃を示し、〔α〕22 D
−2゜（C2、水）を示す。元素分析値は
C8H18N4O2・HClの理論値（C40.25％、H7.60
％、N23.47％、Cl29.71％）に合致し、FDマスス
ペクトルでｍ／e203（MH+）を示した。重水中で
測定したプロトンNMRで、δ1.8−2.3（４−、５
−、６−CH2）、2.95（２−CH2、Ｊ＝２および６
Hz）、3.69（７−CH2、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.5（３−
CH）に特徴的なシグナルを示した。本発明によ
る（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプ
タンアミドは、その安定性から通常酸付加塩とし
て得ることが好ましい。付加すべき酸としては、
塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸などの無機塩、酢
酸、クエン酸、酒石酸、グルタル酸などの有機酸
が用いられる。 第２の本発明は、Ｌ−リジンから出発して
Arndt−Eistert反応（ジヤーナル・オブ・オルガ
ニツク・ケミストリー、17巻、347頁、1952年）
によつて、（Ｓ）−３・７−ジアミノヘプタン酸を
生成し、続いてβ−アミノ基を亜硝酸塩で脱アミ
ノ化し、カルボキシル基をアミド基に、さらにア
ミノ基をグアニジン基に変換して（Ｓ）−７−グ
アニジノ−３−ヒドロキシヘプタンアミドを合成
する製造法にある。 次に本製造法を具体的に述べる。すなわち、次
式（） で表わされるＬ−リジンの２個のアミノ基をアミ
ノ保護基で保護して次式（−１） 〔式中、Ａは水素原子で、Ｂが１価のアミノ保護
基であるか、ＡおよびＢが共同して２価のアミノ
保護基であることを示す〕で表わされるアミノ保
護体とした。アミノ保護基としては従来ペプチド
合成で常用されているアミノ保護基を使用しうる
が、本発明の方法においては２価のアミノ保護基
としてフタロイル基を使用することが好ましい。
Ｌ−リジンの２個のアミノ基にフタロイル基を導
入するには、常法により水溶液中過剰のＮ−エト
キシカルボニルフタルイミドの反応によつて行な
われる。 次に上記のアミノ保護体のカルボキシル基を次
の一般式（−２） で表わされる酸塩化物（Ｒが−COClの場合）と
した。酸塩化物とするには塩化チオニルや塩化オ
キザリルによる常法によつて行われる。続いてエ
ーテル中ジアゾメタンで処理してジアゾメチル基
を導入し〔（−２）式でＲが−COCHN2の場
合〕、メタノール中安息香酸銀を触媒として室温
で転移せしめるArndt−Eistert反応によつて炭素
鎖を１個伸長したカルボン酸のエステル〔（−
２）式でＲが−CH2COOCH3の場合〕とした。
次に常法によつてアミノ保護基およびカルボキシ
ル保護基を除去して次式（） で表わされる（Ｓ）−３・７−ジアミノヘプタン
酸を合成した。 次に、（Ｓ）−３・７−ジアミノヘプタン酸の７
位のアミノ基のみをアミノ保護基で保護し、次の
一般式（−１） （式中Ａは水素原子で、Ｂが１価のアミノ保護基
であるか、ＡおよびＢが共同して２価のアミノ保
護基であることを示す）で表わされるアミノ保護
体とした。アミノ保護基としては前記同様ペプチ
ド合成で常用されている保護基を使用しうるが、
こゝでは保護基の除去方法が簡単なベンジルオキ
シカルボニル基や第三ブトキシカルボニル基など
が用いられる。７位の一級アミノ基は３位の二級
アミノ基よりも反応性が強いのでアミノ基の保護
に使用するアシル化剤の使用量を１当量に制限す
ることにより通常７位のアミノ保護体が優先して
生成する。アシル化剤としては公知の酸アミド、
活性エステルなどを使用するのが好ましい。 次に、３位のアミノ基を脱アミノ化し、次の一
般式（−２） （式中、Ａ、Ｂは前述に同じ、ＲがOHを示す）
で表わされる３−ヒドロキシ体を合成した。脱ア
ミノ化反応は常法によつて酢酸水溶液中亜硝酸塩
によつて処理し、立体化学の同じ３−ヒドロキシ
体を得た。 この３−ヒドロキシ体をエーテル中ジアゾメタ
ンで処理してメチルエステルとし〔（−２）式
でＲがOCH3の場合〕、常法によりメタノール中
アンモニアを反応せしめてアミドとし〔（−２）
式でＲがNH2の場合〕、アミノ保護基を除去して
次式（） で表わされる（Ｓ）−７−アミノ−３−ヒドロキ
シヘプタン酸アミドを合成した。 続いて７位のアミノ基をグアニジン基に変換し
て次式（） で表わされる（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒド
ロキシヘプタンアミドを合成した。７位のアミノ
基をグアニジン基に変換するには、アルカリ性水
溶液中１当量の２−メチル−１−ニトロイソ尿
素、Ｓ−メチルチオ尿素などを反応せしめてグア
ニジン基とすることができる。例えば前者を使用
した場合、グアニジン基の保護基であるニトロ基
は、パラジウム、酸化白金などを触媒とする通常
の加水分解によつて容易に脱離することができ
る。 本発明化合物を用いて制がん性物質として有用
なＮ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキ
シヘプタンアミド〕−２−ヒドロキシエタンアミ
ド（以下GHA−GSと略す）を合成するには、本
発明の前記式（）の化合物と次式 で表わされるＮ−〔４−３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミ
ドを無機酸または有機酸の存在下で加熱縮合する
ことによつて得ることができる。 GHA−GSは次に示すようにマウス白血病
L1210に対して制ガン効果を示し、制ガン剤とし
て有用なものである。 マウス白血病L1210に対する制ガン効果一群５
匹の雄性BDF1系マウス（６週令）にL1210細胞
105個を腹腔内に接種し、その直後より生理食塩
水に溶解した試料を１日１回６日間連続で腹腔内
に投与し、延命率（Ｔ／Ｃ＝処理群の平均生存日
数／無処理群の平均生存日数）を求めた。その結
果を次表に示す。
（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−
〔（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプタ
ンアミド〕−２−ヒドロキシエタンアミドまたは
その３−０−アシル誘導体の合成中間体として有
用な新規化合物（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒ
ドロキシヘプタンアミドおよびその製造方法に関
する。 第１の本発明は、新規化合物である次式（） で表わされる（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒド
ロキシヘプタンアミドにあり、その塩酸塩は結晶
性白色粉末で、分解点101−103℃を示し、〔α〕22 D
−2゜（C2、水）を示す。元素分析値は
C8H18N4O2・HClの理論値（C40.25％、H7.60
％、N23.47％、Cl29.71％）に合致し、FDマスス
ペクトルでｍ／e203（MH+）を示した。重水中で
測定したプロトンNMRで、δ1.8−2.3（４−、５
−、６−CH2）、2.95（２−CH2、Ｊ＝２および６
Hz）、3.69（７−CH2、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.5（３−
CH）に特徴的なシグナルを示した。本発明によ
る（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプ
タンアミドは、その安定性から通常酸付加塩とし
て得ることが好ましい。付加すべき酸としては、
塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸などの無機塩、酢
酸、クエン酸、酒石酸、グルタル酸などの有機酸
が用いられる。 第２の本発明は、Ｌ−リジンから出発して
Arndt−Eistert反応（ジヤーナル・オブ・オルガ
ニツク・ケミストリー、17巻、347頁、1952年）
によつて、（Ｓ）−３・７−ジアミノヘプタン酸を
生成し、続いてβ−アミノ基を亜硝酸塩で脱アミ
ノ化し、カルボキシル基をアミド基に、さらにア
ミノ基をグアニジン基に変換して（Ｓ）−７−グ
アニジノ−３−ヒドロキシヘプタンアミドを合成
する製造法にある。 次に本製造法を具体的に述べる。すなわち、次
式（） で表わされるＬ−リジンの２個のアミノ基をアミ
ノ保護基で保護して次式（−１） 〔式中、Ａは水素原子で、Ｂが１価のアミノ保護
基であるか、ＡおよびＢが共同して２価のアミノ
保護基であることを示す〕で表わされるアミノ保
護体とした。アミノ保護基としては従来ペプチド
合成で常用されているアミノ保護基を使用しうる
が、本発明の方法においては２価のアミノ保護基
としてフタロイル基を使用することが好ましい。
Ｌ−リジンの２個のアミノ基にフタロイル基を導
入するには、常法により水溶液中過剰のＮ−エト
キシカルボニルフタルイミドの反応によつて行な
われる。 次に上記のアミノ保護体のカルボキシル基を次
の一般式（−２） で表わされる酸塩化物（Ｒが−COClの場合）と
した。酸塩化物とするには塩化チオニルや塩化オ
キザリルによる常法によつて行われる。続いてエ
ーテル中ジアゾメタンで処理してジアゾメチル基
を導入し〔（−２）式でＲが−COCHN2の場
合〕、メタノール中安息香酸銀を触媒として室温
で転移せしめるArndt−Eistert反応によつて炭素
鎖を１個伸長したカルボン酸のエステル〔（−
２）式でＲが−CH2COOCH3の場合〕とした。
次に常法によつてアミノ保護基およびカルボキシ
ル保護基を除去して次式（） で表わされる（Ｓ）−３・７−ジアミノヘプタン
酸を合成した。 次に、（Ｓ）−３・７−ジアミノヘプタン酸の７
位のアミノ基のみをアミノ保護基で保護し、次の
一般式（−１） （式中Ａは水素原子で、Ｂが１価のアミノ保護基
であるか、ＡおよびＢが共同して２価のアミノ保
護基であることを示す）で表わされるアミノ保護
体とした。アミノ保護基としては前記同様ペプチ
ド合成で常用されている保護基を使用しうるが、
こゝでは保護基の除去方法が簡単なベンジルオキ
シカルボニル基や第三ブトキシカルボニル基など
が用いられる。７位の一級アミノ基は３位の二級
アミノ基よりも反応性が強いのでアミノ基の保護
に使用するアシル化剤の使用量を１当量に制限す
ることにより通常７位のアミノ保護体が優先して
生成する。アシル化剤としては公知の酸アミド、
活性エステルなどを使用するのが好ましい。 次に、３位のアミノ基を脱アミノ化し、次の一
般式（−２） （式中、Ａ、Ｂは前述に同じ、ＲがOHを示す）
で表わされる３−ヒドロキシ体を合成した。脱ア
ミノ化反応は常法によつて酢酸水溶液中亜硝酸塩
によつて処理し、立体化学の同じ３−ヒドロキシ
体を得た。 この３−ヒドロキシ体をエーテル中ジアゾメタ
ンで処理してメチルエステルとし〔（−２）式
でＲがOCH3の場合〕、常法によりメタノール中
アンモニアを反応せしめてアミドとし〔（−２）
式でＲがNH2の場合〕、アミノ保護基を除去して
次式（） で表わされる（Ｓ）−７−アミノ−３−ヒドロキ
シヘプタン酸アミドを合成した。 続いて７位のアミノ基をグアニジン基に変換し
て次式（） で表わされる（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒド
ロキシヘプタンアミドを合成した。７位のアミノ
基をグアニジン基に変換するには、アルカリ性水
溶液中１当量の２−メチル−１−ニトロイソ尿
素、Ｓ−メチルチオ尿素などを反応せしめてグア
ニジン基とすることができる。例えば前者を使用
した場合、グアニジン基の保護基であるニトロ基
は、パラジウム、酸化白金などを触媒とする通常
の加水分解によつて容易に脱離することができ
る。 本発明化合物を用いて制がん性物質として有用
なＮ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキ
シヘプタンアミド〕−２−ヒドロキシエタンアミ
ド（以下GHA−GSと略す）を合成するには、本
発明の前記式（）の化合物と次式 で表わされるＮ−〔４−３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミ
ドを無機酸または有機酸の存在下で加熱縮合する
ことによつて得ることができる。 GHA−GSは次に示すようにマウス白血病
L1210に対して制ガン効果を示し、制ガン剤とし
て有用なものである。 マウス白血病L1210に対する制ガン効果一群５
匹の雄性BDF1系マウス（６週令）にL1210細胞
105個を腹腔内に接種し、その直後より生理食塩
水に溶解した試料を１日１回６日間連続で腹腔内
に投与し、延命率（Ｔ／Ｃ＝処理群の平均生存日
数／無処理群の平均生存日数）を求めた。その結
果を次表に示す。
【表】
次に実施例を示す。
実施例
(a) （Ｓ）−３・７−ジアミノヘプタン酸の合成
Ｌ−リジン塩酸塩15ｇ（82.15ミリモル）を
水500mlにとかし、炭酸ナトリウム8.7ｇ
（82.15ミリモル）とＮ−エトキシカルボニルフ
タルイミド43.2ｇ（200ミリモル）を加え、室
温で20時間撹拌した。反応液を50mlの酢酸エチ
ルで洗浄したのち、水層を6N塩酸でPH3.0と
し、トルエン100mlで３回抽出した。抽出液を
PH2.0に調整した水100mlで２回洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮乾固し
てジ−Ｎ−フタロイル−Ｌ−リジンの白色粉末
27.95ｇを得た。収率84％、分解点71−72℃、
〔α〕22 D−32゜（C1、メタノール）。 ジ−Ｎ−フタロイル−Ｌ−リジン27.0ｇ
（66.4ミリモル）に塩化オキザリル40mlを加え
90℃の油浴で加温したのち、１・２−ジメトキ
シエタン40mlを加え２時間加温還流した。反応
液を濃縮乾固したのち、再び１・２−ジメトキ
シエタン20mlにとかし、氷冷下ジアゾメタン
（330ミリモル）のエーテル溶液500ml中に滴下
し、続いて１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固
し、無水メタノール250mlにとかし、安息香酸
銀3.4ｇ（14.8ミリモル）をトリエチルアミン
50mlにとかした溶液を加え室温で15時間撹拌し
た。沈澱を取し、クロロホルム100mlにとか
し、不溶物を去したのち、濃縮乾固して、
（Ｓ）−３・７−ジフタロイルアミノヘプタン酸
メチルエステル15.3ｇを得た。収率53％、分解
点118−119℃、〔α〕22 D−3゜（C2、クロロホル
ム）。 （Ｓ）−３・７−ジフタロイルアミノヘプタ
ン酸メチルエステル15.0ｇ（34.5ミリモル）に
1Mエタノール性抱水ヒドラジン100mlと95％エ
タノール100mlを加え１時間加熱還流した（油
浴温度90℃）。反応液を濃縮乾固し、５％塩酸
250mlにとかし、80℃で１時間加温したのち、
17％アンモニア水でPH7.1とし、アンバーライ
トCG−50（70％NH4型）300mlをつめた塔（内
径27mm）にかけ、続いてそれぞれ900mlの水と
0.2Mアンモニア水で洗浄し、0.5Mアンモニア
水で溶出し、ニンヒドリン陽性の分画を集めて
濃縮乾固し、無色アメ状の（Ｓ）−３・７−ジ
アミノヘプタン酸（C7H16N2O2・1/4H2CO3）
3.15ｇを得た。収率57％、〔α〕21 D＋29゜（C1、
水）。 (b) （Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタンアミドの合成 前項(a)で得られた（Ｓ）−３・７−ジアミノ
ヘプタン酸3.1ｇ（19.3ミリモル）をピリジン
−水−トリエチルアミン（10：10：１容）の混
液30mlにとかし、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシコハク酸イミド4.81ｇ（19.3ミリモ
ル）を徐々に加え、室温で５時間撹拌した。反
応液を濃縮乾固し、水30mlにとかし、6N塩酸
でPH6.4とし、アンバーライトCG−50（80％
NH4型）100mlの塔（内径16mm）にかけ、300
mlの水で展開した。流出液を集めてさらにダウ
エツクス50W−X4（Ｈ型）100mlの塔（内径16
mm）にかけ、それぞれ300mlの水および0.2Mア
ンモニア水で洗浄したのち、0.5Mアンモニア
水で溶出し（10ml分画）、分画16〜33を合して
濃縮乾固し、（Ｓ）−３−アミノ−７−ベンジル
オキシカルボニルアミノヘプタン酸
（C15H22N2O4・H2O）の白色粉末2.73ｇを得
た。収率48％、分解点143−147℃、〔α〕22 D＋
14゜（C1、メタノール）。なお、アンバーライト
CG−50の塔を0.5アンモニア水で溶出して
（Ｓ）−３・７−ジアミノヘプタン酸746mgを回
収した。回収率24％。 （Ｓ）−３−アミノ−７−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノヘプタン酸2.7ｇ（9.17ミリモ
ル）を33％酢酸水にとかし、亜硝酸ナトリウム
1.9ｇ（27.51ミリモル）を水10mlにとかした溶
液を氷冷下１時間かけて加え、さらに１時間撹
拌したのち、５℃24時間放置した。反応液に水
50mlを加え、酢酸エチル50mlで２回抽出し、溶
媒層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固
して2.16ｇの粗粉末を得た。これをシリカゲル
（ワコーゲルＣ−200）200ｇのカラムクロマト
グラフイー（内径28mm）でクロロホルム−メタ
ノール−濃アンモニア水（30：10：１容）の混
液によつて展開し（20ml分画）、分画51−60を
合して濃縮乾固し、（Ｓ）−７−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−ヒドロキシヘプタン酸
の白色粉末460mgを得た。収率17％、分解点115
−117℃、〔α〕23 D＋3゜（C2、メタノール）。 （Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシヘプタン酸450mg（1.52ミ
リモル）を１・２−ジメトキシエタンにとか
し、ジアゾメタンのエーテル溶液７ml（4.56ミ
リモル）を氷冷下滴加し、30分撹拌した。反応
液を濃縮乾固して、（Ｓ）−７−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−ヒドロキシヘプタン酸
メチルエステル461mgを得た。収率98％、〔α〕
21 D1゜。 （Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル
450mg（1.45ミリモル）を無水メタノール50ml
にとかし、−10℃に冷却し、アンモニアガスを
飽和せしめたのち、封管中で室温３日間放置し
た。反応液を濃縮乾固したのち、シリカゲル
（ワコーゲルＣ−200）50ｇのカラム（内径20
mm）で、クロロホルム−メタノール（100：１
容）で展開するクロマトグラフイーを行ない、
10mlずつ分画し、分画82−106を合して濃縮乾
固し、（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−ヒドロキシヘプタンアミドの白色粉
末371mgを得た。収率87％、分解点126−127℃、
〔α〕22 D−3゜（C5、メタノール）。 （Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシヘプタンアミド350mg
（1.19ミリモル）を90％メタノール水10mlと酢
酸0.01mlの混液にとかし、５％パラジウム−炭
素50mgを加え、水素気流中室温で３時間撹拌触
媒を去し、液を濃縮乾固し、再び少量の水
にとかしてダウエツクス50W−X4（Ｈ型）30ml
の塔（内径12mm）にかけ、90mlの水で洗浄後、
0.5Mアンモニア水で溶出した（３ml分画）。分
画28−34を合して濃縮乾固し、（Ｓ）−７−アミ
ノ−３−ヒドロキシヘプタンアミド201mgを得
た。収率96％、〔α〕22 D−2゜（C2、水）。 （Ｓ）−７−アミノ−３−ヒドロキシヘプタ
ンアミド190mg（1.08ミリモル）を３mlの水に
とかし、2N苛性ソーダ0.54mlを加えて、２−
メチル−１−ニトロソウレア129mg（1.08ミリ
モル）を含むメタノール溶液１mlを氷冷下30分
間滴加し、さらに５時間撹拌した。反応液を
6N塩酸でPH6.0とし、濃縮乾固した。これをシ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200）30ｇのカラム
（内径15mm）によりクロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（60：10：１容）の混液で展
開するクロマトグラフイーによつて精製した
（６ml分画）。分画67−90を合して濃縮乾固し、
（Ｓ）−７−ニトログアニジノ−３−ヒドロキシ
ヘプタンアミドの白色粉末187mgを得た。収率
70％、分解点148−149℃、〔α〕22 D−2゜（C2、メ
タノール）。 （Ｓ）−７−ニトログアニジノ−３−ヒドロ
キシヘプタンアミド170mg（0.69ミリモル）を
水15ml、メタノール15ml、酢酸7.5mlの混液に
とかし、５％パラジウム−炭素50mgを加え、水
素気流中室温で１時間撹拌した。触媒を去
し、液を濃縮乾固して165mgの粗粉末を得た。
これを10mlの水にとかし、CM−セフアデツク
スＣ−25（Na型）20mlをつめた塔（内径12mm）
にかけ0.5MNaClで溶出した（２ml分画）。分
画18−25を合して濃縮乾固した。これをメタノ
ール10mlで３回抽出し、このメタノール溶液を
合してセフアデツクスLH−20を100ml充填し
た塔（内径20mm）にかけ、メタノールで展開し
た（１ml分画）。分画28−46を合して濃縮乾固
し、（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタンアミド塩酸塩（C8H18N4O2・HCl）の白
色粉末149mgを得た。収率91％、〔α〕22 D−2゜
（C2、水）。 参考例 GHA−GSの合成 （Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプ
タン塩酸塩51mg（0.214ミリモル）、Ｎ−〔４−（３
−アミノプロピル）アミノブチル〕−２・２−ジ
ヒドロキシエタンアミド二塩酸塩112mg（0.385ミ
リモル）、グルタル酸70mg（0.53ミリモル）と水
0.07ml（3.9ミリモル）を混和し、60℃で43時間
撹拌した。反応液0.4MNaCl20mlを加え、10％ア
ンモニア水でPH6.1とし、0.4MNaClで平衡化した
CM−セフアデツクスＣ−25 20mlをつめた塔
（内径12mm）にかけ、続いて各80mlの0.4Mと
1.0MのNaClによるグラジエント溶出を行なつた
（２ml分画）。分画41−50を合し、濃縮乾固後メタ
ノール10mlで３回抽出した。メタノール抽出液を
セフアデツクスLH−20 100mlをつめた塔（内径
20mm）にかけメタノールで展開した（１ml分画）。
分画30−42を合して濃縮乾固し、Ｎ−〔４−（３−
アミノプロピル）アミノブチル〕−２−〔（Ｓ）−７
−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプタンアミド〕
−２−ヒドロキシエタンアミド（GHA−GS）三
塩酸塩の白色粉末38.4mgを得た。収率35％。 GHA−GS三塩酸塩は吸湿性粉末で、明確な融
点を測定できず、〔α〕22 D−1゜±2゜（C2、水）を示
し
た。元素分析値はC17H37N7O4・3HClの理論値
（C39.81％、H7.86％、N19.12％、Cl20.73％）に
合致した。重水中で測定したプロトンNMRで
δ1.8−2.3（CH2×５）、2.57（6″−CH2）、2.95（２
−
CH2）、3.5−3.8（NCH2×５）、4.55（３−CH）、
5.98（2′−CH）に特徴的なシグナルを示した。 なお、本参考例で用いたＮ−〔４−（３−アミノ
プロピル）アミノブチル〕−２・２−ジヒドロキ
シエタンアミドは下記のようにして製造される。 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミドの合成 (a) モノ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・
４−ブタンジアミンの合成 １・４−ブタンジアミン1.76ｇ（20ミリモ
ル）を50％メタノール水30mlにとかし、ベンジ
ルＳ−４・６−ジメチルピリミド−２−イルチ
オカルボネート（国産化学(株)製）5.48ｇ（20ミ
リモル）を加え、３時間撹拌する。反応後、沈
澱を去し、（ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル体2.08ｇ、29％を得た）、液を濃縮乾固
した。残渣を250mlのクロロホルムにとかし、
水100mlで５回洗浄し、クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固してモノ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・４−ブタ
ンジアミンの無色アメ状物質1.0ｇを得た。収
率23％。 (b) ０−トシル−３−第三ブトキシカルボニルア
ミノ−１−プロパノールの合成 ３−アミノ−１−プロパノール1.5ｇ（20ミ
リモル）をメタノール30mlにとかし、第三ブチ
ルＳ−４・６−ジメチルピリミド−２−イルチ
オカルボネート（国産化学(株)製）4.8ｇ（20ミ
リモル）を加え、６時間撹拌した。反応液を濃
縮乾固し、クロロホルム200mlにとかし、200ml
の水で洗浄した。クロロホルム層を濃縮し、シ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200）300ｇによるカ
ラムクロマトグラフイーでトルエン−酢酸エチ
ル（１：１容）の混液で展開し（15ml分画）、
分画82−151を合して濃縮乾固し、３−第三ブ
トキシカルボニルアミノ−１−プロパノールの
無色油状物質2.95ｇを得た。収率84％。 ３−第三ブトキシカルボニルアミノ−１−プ
ロパノール2.95ｇ（16.9ミリモル）をピリジン
50mlにとかし、アルゴン中氷冷下に、塩化パラ
トルエンスルホニル3.36ｇ（17.7ミリモル）を
含むピリジン溶液を40分間で滴加した。さらに
７℃で一夜放置したのち、少量の水を加え濃縮
乾固した。残渣をクロロホルム200mlにとかし、
５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で順次洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。
これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−200）120ｇ
によるカラムクロマトグラフイーでトルエン−
酢酸エチル（８：１容）の混液で展開し（15ml
分画）、分画35−68を合して濃縮乾固し、０−
トシル−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−
１−プロパノールの無色油状物質3.06ｇを得
た。収率55％。 (c) Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｎ−（第三ブ
トキシカルボニルアミノプロピル）−１・４−
ブタンジアミンの合成 (b)項で得られた０−トシル−３−第三ブトキ
シカルボニルアミノ−１−プロパノール800mg
（2.43ミリモル）をジメチルホルムアミド15ml
にとかし、臭化リチウム（LiBrH2O）510mg
（4.8ミリモル）を加え室温で24時間撹拌した。
このブロム体の反応液に(a)項で得られたモノ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・４−ブタ
ンジアミン540mg（2.43ミリモル）とトリエチ
ルアミン0.34mlを加え、室温で48時間撹拌し
た。この反応液に第三ブチルＳ−４・６−ジメ
チルピリミド−２−イルチオカルボネート699
mg（2.9ミリモル）を加え、室温で13時間撹拌
した。反応液を濃縮乾固し、残渣をクロロホル
ム100mlにとかし、50mlの水で洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮乾固した。こ
れをシリカゲル（ワコーゲルＣ−200）200ｇに
よるカラムクロマトグラフイーでトルエン−酢
酸エチル（４：１容）の混液で展開し（12ml分
画）、分画134〜165を合して濃縮乾固し、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−N′−第三ブトキ
シカルボニル−N′−（第三ブトキシカルボニル
アミノプロピル）−１・４−ブタンジアミンの
無色アメ状物質608mgを得た。収率52％。 このアメ状物質144mg（0.3ミリモル）をメタ
ノール５mlにとかし、５％パラジウム−炭酸バ
リウム100mgを加え、水素気流中室温で５時間
撹拌した。触媒を去し、液を濃縮乾固し
て、Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｎ−（第三
ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１・４
−ブタンジアミン103mgを得た。収率100％。 (d) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミドの合
成 (c)項で得たＮ−第三ブトキシカルボニル−Ｎ
−（第三ブトキシカルボニルアミノプロピル）−
１・４−ブタンジアミン100mg（0.29ミリモル）
と２・２−ジエトキシ酢酸148mg（１ミリモル）
を酢酸エチル２mlにとかし、さらに１−ヒドロ
キシベンツトリアゾール135mg（１ミリモル）
およびジシクロヘキシルカルボジイミド206mg
（１ミリモル）を加え室温で15時間撹拌した。
沈澱を去し、冷酢酸エチルで洗浄し、液と
洗液を合し、1Mアンモニア水および水で順次
洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で脱水して濃縮乾固した。これをシリカゲル
（ワコーゲルＣ−200）20ｇのカラムクロマトグ
ラフイーでトルエン−酢酸エチル（１：２容）
の混液で展開し（３ml分画）、分画14−21を合
して濃縮乾固し、Ｎ−〔４−（３−第三ブトキシ
カルボニルアミノプロピル）−４−第三ブトキ
シカルボニルアミノブチル〕−２・２−ジエト
キシエタンアミドの無色アメ状物質109mgを得
た。収率79％。 このアメ状物質44mg（0.13ミリモル）をジオ
キサン１mlにとかし、0.1N塩酸2.5mlを加え、
100℃の油浴中で４時間撹拌した。反応液を
0.2NNaOHで中和し（PH６）、濃縮乾固した。
残渣を1.5mlのメタノールで抽出し、セフアデ
ツクスLH−20 100mlのカラム（内径16.5mm）
にかけメタノールで展開した（２ml分画）。ニ
ンヒドリン反応陽性の分画22−25を合して、濃
縮乾固し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタンア
ミド二塩酸塩の無色アメ状物質13mgを得た。収
率46％。
水500mlにとかし、炭酸ナトリウム8.7ｇ
（82.15ミリモル）とＮ−エトキシカルボニルフ
タルイミド43.2ｇ（200ミリモル）を加え、室
温で20時間撹拌した。反応液を50mlの酢酸エチ
ルで洗浄したのち、水層を6N塩酸でPH3.0と
し、トルエン100mlで３回抽出した。抽出液を
PH2.0に調整した水100mlで２回洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮乾固し
てジ−Ｎ−フタロイル−Ｌ−リジンの白色粉末
27.95ｇを得た。収率84％、分解点71−72℃、
〔α〕22 D−32゜（C1、メタノール）。 ジ−Ｎ−フタロイル−Ｌ−リジン27.0ｇ
（66.4ミリモル）に塩化オキザリル40mlを加え
90℃の油浴で加温したのち、１・２−ジメトキ
シエタン40mlを加え２時間加温還流した。反応
液を濃縮乾固したのち、再び１・２−ジメトキ
シエタン20mlにとかし、氷冷下ジアゾメタン
（330ミリモル）のエーテル溶液500ml中に滴下
し、続いて１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固
し、無水メタノール250mlにとかし、安息香酸
銀3.4ｇ（14.8ミリモル）をトリエチルアミン
50mlにとかした溶液を加え室温で15時間撹拌し
た。沈澱を取し、クロロホルム100mlにとか
し、不溶物を去したのち、濃縮乾固して、
（Ｓ）−３・７−ジフタロイルアミノヘプタン酸
メチルエステル15.3ｇを得た。収率53％、分解
点118−119℃、〔α〕22 D−3゜（C2、クロロホル
ム）。 （Ｓ）−３・７−ジフタロイルアミノヘプタ
ン酸メチルエステル15.0ｇ（34.5ミリモル）に
1Mエタノール性抱水ヒドラジン100mlと95％エ
タノール100mlを加え１時間加熱還流した（油
浴温度90℃）。反応液を濃縮乾固し、５％塩酸
250mlにとかし、80℃で１時間加温したのち、
17％アンモニア水でPH7.1とし、アンバーライ
トCG−50（70％NH4型）300mlをつめた塔（内
径27mm）にかけ、続いてそれぞれ900mlの水と
0.2Mアンモニア水で洗浄し、0.5Mアンモニア
水で溶出し、ニンヒドリン陽性の分画を集めて
濃縮乾固し、無色アメ状の（Ｓ）−３・７−ジ
アミノヘプタン酸（C7H16N2O2・1/4H2CO3）
3.15ｇを得た。収率57％、〔α〕21 D＋29゜（C1、
水）。 (b) （Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタンアミドの合成 前項(a)で得られた（Ｓ）−３・７−ジアミノ
ヘプタン酸3.1ｇ（19.3ミリモル）をピリジン
−水−トリエチルアミン（10：10：１容）の混
液30mlにとかし、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシコハク酸イミド4.81ｇ（19.3ミリモ
ル）を徐々に加え、室温で５時間撹拌した。反
応液を濃縮乾固し、水30mlにとかし、6N塩酸
でPH6.4とし、アンバーライトCG−50（80％
NH4型）100mlの塔（内径16mm）にかけ、300
mlの水で展開した。流出液を集めてさらにダウ
エツクス50W−X4（Ｈ型）100mlの塔（内径16
mm）にかけ、それぞれ300mlの水および0.2Mア
ンモニア水で洗浄したのち、0.5Mアンモニア
水で溶出し（10ml分画）、分画16〜33を合して
濃縮乾固し、（Ｓ）−３−アミノ−７−ベンジル
オキシカルボニルアミノヘプタン酸
（C15H22N2O4・H2O）の白色粉末2.73ｇを得
た。収率48％、分解点143−147℃、〔α〕22 D＋
14゜（C1、メタノール）。なお、アンバーライト
CG−50の塔を0.5アンモニア水で溶出して
（Ｓ）−３・７−ジアミノヘプタン酸746mgを回
収した。回収率24％。 （Ｓ）−３−アミノ−７−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノヘプタン酸2.7ｇ（9.17ミリモ
ル）を33％酢酸水にとかし、亜硝酸ナトリウム
1.9ｇ（27.51ミリモル）を水10mlにとかした溶
液を氷冷下１時間かけて加え、さらに１時間撹
拌したのち、５℃24時間放置した。反応液に水
50mlを加え、酢酸エチル50mlで２回抽出し、溶
媒層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固
して2.16ｇの粗粉末を得た。これをシリカゲル
（ワコーゲルＣ−200）200ｇのカラムクロマト
グラフイー（内径28mm）でクロロホルム−メタ
ノール−濃アンモニア水（30：10：１容）の混
液によつて展開し（20ml分画）、分画51−60を
合して濃縮乾固し、（Ｓ）−７−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−ヒドロキシヘプタン酸
の白色粉末460mgを得た。収率17％、分解点115
−117℃、〔α〕23 D＋3゜（C2、メタノール）。 （Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシヘプタン酸450mg（1.52ミ
リモル）を１・２−ジメトキシエタンにとか
し、ジアゾメタンのエーテル溶液７ml（4.56ミ
リモル）を氷冷下滴加し、30分撹拌した。反応
液を濃縮乾固して、（Ｓ）−７−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−ヒドロキシヘプタン酸
メチルエステル461mgを得た。収率98％、〔α〕
21 D1゜。 （Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル
450mg（1.45ミリモル）を無水メタノール50ml
にとかし、−10℃に冷却し、アンモニアガスを
飽和せしめたのち、封管中で室温３日間放置し
た。反応液を濃縮乾固したのち、シリカゲル
（ワコーゲルＣ−200）50ｇのカラム（内径20
mm）で、クロロホルム−メタノール（100：１
容）で展開するクロマトグラフイーを行ない、
10mlずつ分画し、分画82−106を合して濃縮乾
固し、（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−ヒドロキシヘプタンアミドの白色粉
末371mgを得た。収率87％、分解点126−127℃、
〔α〕22 D−3゜（C5、メタノール）。 （Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシヘプタンアミド350mg
（1.19ミリモル）を90％メタノール水10mlと酢
酸0.01mlの混液にとかし、５％パラジウム−炭
素50mgを加え、水素気流中室温で３時間撹拌触
媒を去し、液を濃縮乾固し、再び少量の水
にとかしてダウエツクス50W−X4（Ｈ型）30ml
の塔（内径12mm）にかけ、90mlの水で洗浄後、
0.5Mアンモニア水で溶出した（３ml分画）。分
画28−34を合して濃縮乾固し、（Ｓ）−７−アミ
ノ−３−ヒドロキシヘプタンアミド201mgを得
た。収率96％、〔α〕22 D−2゜（C2、水）。 （Ｓ）−７−アミノ−３−ヒドロキシヘプタ
ンアミド190mg（1.08ミリモル）を３mlの水に
とかし、2N苛性ソーダ0.54mlを加えて、２−
メチル−１−ニトロソウレア129mg（1.08ミリ
モル）を含むメタノール溶液１mlを氷冷下30分
間滴加し、さらに５時間撹拌した。反応液を
6N塩酸でPH6.0とし、濃縮乾固した。これをシ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200）30ｇのカラム
（内径15mm）によりクロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（60：10：１容）の混液で展
開するクロマトグラフイーによつて精製した
（６ml分画）。分画67−90を合して濃縮乾固し、
（Ｓ）−７−ニトログアニジノ−３−ヒドロキシ
ヘプタンアミドの白色粉末187mgを得た。収率
70％、分解点148−149℃、〔α〕22 D−2゜（C2、メ
タノール）。 （Ｓ）−７−ニトログアニジノ−３−ヒドロ
キシヘプタンアミド170mg（0.69ミリモル）を
水15ml、メタノール15ml、酢酸7.5mlの混液に
とかし、５％パラジウム−炭素50mgを加え、水
素気流中室温で１時間撹拌した。触媒を去
し、液を濃縮乾固して165mgの粗粉末を得た。
これを10mlの水にとかし、CM−セフアデツク
スＣ−25（Na型）20mlをつめた塔（内径12mm）
にかけ0.5MNaClで溶出した（２ml分画）。分
画18−25を合して濃縮乾固した。これをメタノ
ール10mlで３回抽出し、このメタノール溶液を
合してセフアデツクスLH−20を100ml充填し
た塔（内径20mm）にかけ、メタノールで展開し
た（１ml分画）。分画28−46を合して濃縮乾固
し、（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘ
プタンアミド塩酸塩（C8H18N4O2・HCl）の白
色粉末149mgを得た。収率91％、〔α〕22 D−2゜
（C2、水）。 参考例 GHA−GSの合成 （Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプ
タン塩酸塩51mg（0.214ミリモル）、Ｎ−〔４−（３
−アミノプロピル）アミノブチル〕−２・２−ジ
ヒドロキシエタンアミド二塩酸塩112mg（0.385ミ
リモル）、グルタル酸70mg（0.53ミリモル）と水
0.07ml（3.9ミリモル）を混和し、60℃で43時間
撹拌した。反応液0.4MNaCl20mlを加え、10％ア
ンモニア水でPH6.1とし、0.4MNaClで平衡化した
CM−セフアデツクスＣ−25 20mlをつめた塔
（内径12mm）にかけ、続いて各80mlの0.4Mと
1.0MのNaClによるグラジエント溶出を行なつた
（２ml分画）。分画41−50を合し、濃縮乾固後メタ
ノール10mlで３回抽出した。メタノール抽出液を
セフアデツクスLH−20 100mlをつめた塔（内径
20mm）にかけメタノールで展開した（１ml分画）。
分画30−42を合して濃縮乾固し、Ｎ−〔４−（３−
アミノプロピル）アミノブチル〕−２−〔（Ｓ）−７
−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプタンアミド〕
−２−ヒドロキシエタンアミド（GHA−GS）三
塩酸塩の白色粉末38.4mgを得た。収率35％。 GHA−GS三塩酸塩は吸湿性粉末で、明確な融
点を測定できず、〔α〕22 D−1゜±2゜（C2、水）を示
し
た。元素分析値はC17H37N7O4・3HClの理論値
（C39.81％、H7.86％、N19.12％、Cl20.73％）に
合致した。重水中で測定したプロトンNMRで
δ1.8−2.3（CH2×５）、2.57（6″−CH2）、2.95（２
−
CH2）、3.5−3.8（NCH2×５）、4.55（３−CH）、
5.98（2′−CH）に特徴的なシグナルを示した。 なお、本参考例で用いたＮ−〔４−（３−アミノ
プロピル）アミノブチル〕−２・２−ジヒドロキ
シエタンアミドは下記のようにして製造される。 Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミドの合成 (a) モノ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・
４−ブタンジアミンの合成 １・４−ブタンジアミン1.76ｇ（20ミリモ
ル）を50％メタノール水30mlにとかし、ベンジ
ルＳ−４・６−ジメチルピリミド−２−イルチ
オカルボネート（国産化学(株)製）5.48ｇ（20ミ
リモル）を加え、３時間撹拌する。反応後、沈
澱を去し、（ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル体2.08ｇ、29％を得た）、液を濃縮乾固
した。残渣を250mlのクロロホルムにとかし、
水100mlで５回洗浄し、クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固してモノ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・４−ブタ
ンジアミンの無色アメ状物質1.0ｇを得た。収
率23％。 (b) ０−トシル−３−第三ブトキシカルボニルア
ミノ−１−プロパノールの合成 ３−アミノ−１−プロパノール1.5ｇ（20ミ
リモル）をメタノール30mlにとかし、第三ブチ
ルＳ−４・６−ジメチルピリミド−２−イルチ
オカルボネート（国産化学(株)製）4.8ｇ（20ミ
リモル）を加え、６時間撹拌した。反応液を濃
縮乾固し、クロロホルム200mlにとかし、200ml
の水で洗浄した。クロロホルム層を濃縮し、シ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200）300ｇによるカ
ラムクロマトグラフイーでトルエン−酢酸エチ
ル（１：１容）の混液で展開し（15ml分画）、
分画82−151を合して濃縮乾固し、３−第三ブ
トキシカルボニルアミノ−１−プロパノールの
無色油状物質2.95ｇを得た。収率84％。 ３−第三ブトキシカルボニルアミノ−１−プ
ロパノール2.95ｇ（16.9ミリモル）をピリジン
50mlにとかし、アルゴン中氷冷下に、塩化パラ
トルエンスルホニル3.36ｇ（17.7ミリモル）を
含むピリジン溶液を40分間で滴加した。さらに
７℃で一夜放置したのち、少量の水を加え濃縮
乾固した。残渣をクロロホルム200mlにとかし、
５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で順次洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。
これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−200）120ｇ
によるカラムクロマトグラフイーでトルエン−
酢酸エチル（８：１容）の混液で展開し（15ml
分画）、分画35−68を合して濃縮乾固し、０−
トシル−３−第三ブトキシカルボニルアミノ−
１−プロパノールの無色油状物質3.06ｇを得
た。収率55％。 (c) Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｎ−（第三ブ
トキシカルボニルアミノプロピル）−１・４−
ブタンジアミンの合成 (b)項で得られた０−トシル−３−第三ブトキ
シカルボニルアミノ−１−プロパノール800mg
（2.43ミリモル）をジメチルホルムアミド15ml
にとかし、臭化リチウム（LiBrH2O）510mg
（4.8ミリモル）を加え室温で24時間撹拌した。
このブロム体の反応液に(a)項で得られたモノ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・４−ブタ
ンジアミン540mg（2.43ミリモル）とトリエチ
ルアミン0.34mlを加え、室温で48時間撹拌し
た。この反応液に第三ブチルＳ−４・６−ジメ
チルピリミド−２−イルチオカルボネート699
mg（2.9ミリモル）を加え、室温で13時間撹拌
した。反応液を濃縮乾固し、残渣をクロロホル
ム100mlにとかし、50mlの水で洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮乾固した。こ
れをシリカゲル（ワコーゲルＣ−200）200ｇに
よるカラムクロマトグラフイーでトルエン−酢
酸エチル（４：１容）の混液で展開し（12ml分
画）、分画134〜165を合して濃縮乾固し、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−N′−第三ブトキ
シカルボニル−N′−（第三ブトキシカルボニル
アミノプロピル）−１・４−ブタンジアミンの
無色アメ状物質608mgを得た。収率52％。 このアメ状物質144mg（0.3ミリモル）をメタ
ノール５mlにとかし、５％パラジウム−炭酸バ
リウム100mgを加え、水素気流中室温で５時間
撹拌した。触媒を去し、液を濃縮乾固し
て、Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｎ−（第三
ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１・４
−ブタンジアミン103mgを得た。収率100％。 (d) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２・２−ジヒドロキシエタンアミドの合
成 (c)項で得たＮ−第三ブトキシカルボニル−Ｎ
−（第三ブトキシカルボニルアミノプロピル）−
１・４−ブタンジアミン100mg（0.29ミリモル）
と２・２−ジエトキシ酢酸148mg（１ミリモル）
を酢酸エチル２mlにとかし、さらに１−ヒドロ
キシベンツトリアゾール135mg（１ミリモル）
およびジシクロヘキシルカルボジイミド206mg
（１ミリモル）を加え室温で15時間撹拌した。
沈澱を去し、冷酢酸エチルで洗浄し、液と
洗液を合し、1Mアンモニア水および水で順次
洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で脱水して濃縮乾固した。これをシリカゲル
（ワコーゲルＣ−200）20ｇのカラムクロマトグ
ラフイーでトルエン−酢酸エチル（１：２容）
の混液で展開し（３ml分画）、分画14−21を合
して濃縮乾固し、Ｎ−〔４−（３−第三ブトキシ
カルボニルアミノプロピル）−４−第三ブトキ
シカルボニルアミノブチル〕−２・２−ジエト
キシエタンアミドの無色アメ状物質109mgを得
た。収率79％。 このアメ状物質44mg（0.13ミリモル）をジオ
キサン１mlにとかし、0.1N塩酸2.5mlを加え、
100℃の油浴中で４時間撹拌した。反応液を
0.2NNaOHで中和し（PH６）、濃縮乾固した。
残渣を1.5mlのメタノールで抽出し、セフアデ
ツクスLH−20 100mlのカラム（内径16.5mm）
にかけメタノールで展開した（２ml分画）。ニ
ンヒドリン反応陽性の分画22−25を合して、濃
縮乾固し、Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２・２−ジヒドロキシエタンア
ミド二塩酸塩の無色アメ状物質13mgを得た。収
率46％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式（） で表わされる（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒド
ロキシヘプタンアミドおよびその酸付加塩。 ２ 次式（） で表わされるＬ−リジンの２個のアミノ基をアミ
ノ保護基で保護し、続いて常法により酸塩化物と
し、ジアゾメタンで処理したのち、メタノール中
安息香酸銀を触媒として転移反応を行ない、アミ
ノ保護基およびカルボキシル保護基を除去して、
次式（） で表わされる（Ｓ）−３・７−ジアミノヘプタン
酸とし、末端アミノ基のみをアミノ保護基で保護
し、β−アミノ基を亜硝酸塩で脱アミノ化し、続
いてカルボキシル基をエステル化し、アンモニア
で処理してアミド化し、アミノ保護基を除去し
て、次式（） で表わされる（Ｓ）−７−アミノ−３−ヒドロキ
シヘプタン酸アミドとし、続いて７位のアミノ基
を常法によりグアニジン基に変換することを特徴
とする次式（） で表わされる（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒド
ロキシヘプタンアミドの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56073511A JPS57188562A (en) | 1981-05-18 | 1981-05-18 | (s)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamide and its synthesis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56073511A JPS57188562A (en) | 1981-05-18 | 1981-05-18 | (s)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamide and its synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57188562A JPS57188562A (en) | 1982-11-19 |
| JPS634821B2 true JPS634821B2 (ja) | 1988-02-01 |
Family
ID=13520340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56073511A Granted JPS57188562A (en) | 1981-05-18 | 1981-05-18 | (s)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamide and its synthesis |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57188562A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0337013U (ja) * | 1989-08-23 | 1991-04-10 |
-
1981
- 1981-05-18 JP JP56073511A patent/JPS57188562A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0337013U (ja) * | 1989-08-23 | 1991-04-10 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57188562A (en) | 1982-11-19 |
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