JPH0259140B2 - - Google Patents
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- JPH0259140B2 JPH0259140B2 JP56073510A JP7351081A JPH0259140B2 JP H0259140 B2 JPH0259140 B2 JP H0259140B2 JP 56073510 A JP56073510 A JP 56073510A JP 7351081 A JP7351081 A JP 7351081A JP H0259140 B2 JPH0259140 B2 JP H0259140B2
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- mmol
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- concentrated
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は制がん性物質として有用なＮ―〔４―
（３―アミノプロピル）アミノブチル〕―２―
〔（Ｓ）―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプタンア
ミド〕―２―ヒドロキシエタンアミドまたはその
誘導体の合成中間体として有用な新規化合物Ｎ―
〔４―（３―アミノプロピル）アミノブチル〕―
２，２―ジヒドロキシエタンアミドに関し、また
その化合物を製造する方法に関する。 第１本発明は、新規化合物である次式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドにあり、その塩酸塩は白色粉末で、明確な融
点を示さない。元素分析値はC9H21N3O3・2HCl
の理論値（C36.99％、H7.93％、N14.38％、
Cl24.27％）に合致した。重水中で測定した、プ
ロトンNMRで、δ2.1（２−，３−CH2）、2.4−2.7
（2′−CH2）、3.5−3.8（１−，４−，1′−，3′−
CH2）、5.77（2″−CH，ｓ）に特徴的なシグナル
を示した。 本発明によるＮ―〔４―（３―アミノプロピ
ル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタ
ンアミドは、通常その安定性から酸付加塩として
得ることが好ましい。付加すべき酸としては、塩
酸、硫酸、リン酸、ホウ酸などの無機塩、酢酸、
クエン酸、酒石酸、グルタル酸などの有機酸が用
いられる。 第２の本発明は、次式（） （式中Ｒはアミノ保護基を示す）で表わされる化
合物から出発してその遊離のアミノ基を、次式
（） （式中R′は炭素数１〜５のアルキル基を示す）
で表わされるグリオキシル酸のジアルキルアセタ
ールまたはそのカルボン酸反応性誘導体でアシル
化し、続いてアミノ保護基とR′を脱離して、次
式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドを合成する製造法にある。 次に本製造法を具体的に述べる。すなわち、出
発原料となる次式（） （式中Ｒはアミノ保護基を示す）で表わされる化
合物は、スペルミジンの選択的アミノ保護基の導
入によつて収率よく生成することは難かしい。従
つて次式（） R″HN（CH2）4NH2 （） （式中R″は前記Ｒと異なるアミノ保護基を示す）
で表わされる１，４―ブタンジアミンのモノ―ア
ミノ保護体に、次式（） Ｘ（CH2）3NHR （） （式中Ｒは前記と同じアミノ保護基、Ｘはハロゲ
ン原子を示す）で表わされる３―ハロゲン化プロ
パナミンのアミノ保護体を常法により縮合して次
式（） R″NH（CH2）4NH（CH2）3NHR （） （式中ＲとR″はそれぞれ異なるアミノ保護基を
示す）で表わされる化合物とし、さらに残るイミ
ノ基をＲと同じアミノ保護基で保護し、続いて
R″で示した別のアミノ保護基を選択的に脱離し
て次式（） （Ｒは前述と同じ）で表わされる化合物を得た。
また、同様に次式（） RHN（CH2）3NH2 （） （式中Ｒは前述に同じ）で表わされる１，３―プ
ロパンジアミンのモノアミノ保護体に、次式
（） Ｘ（CH2）4NHR″ （） （式中R″、Ｘは前述に同じ）で表わされる４―
ハロゲン化ブタナミンのアミノ保護体を縮合し
て、次式（） R″HN（CH2）4NH（CH2）3NHR （） （式中Ｒ、R″は前述に同じ）で表わされる化合
物を合成することができる。 アミノ保護基としては従来ペプチド合成で常用
されているアミノ保護基を使用しうるが、R″に
用いられるアミノ保護基はＲに用いられるアミノ
保護基を残して選択的に除去できるものでなけれ
ばならない。すなわち、加水素分解によつて除去
できるベンジルオキシカルボニル基と弱酸処理に
よつて除去できる第三ブトキシカルボニル基の組
合せなどは、その最も好ましい例である。なおこ
の組合わせはどちらかがＲまたはR″であつても
よい。 （）式の化合物と（）式の化合物、または
（）式の化合物と（）式の化合物を縮合せし
めるには、ジメチルホルムアミドの如き無水の有
機溶媒中でトリエチルアミンの存在下室温で反応
させることにより容易に行なわれる。ハロゲン原
子としては臭素原子が最も好ましい。次式（） で示されるグリオキシル酸のジアルキルアセター
ルは、常法によつてグリオキシル酸を酸触媒を使
用してアルカノールと反応せしめて容易にジアル
キルアセタールとすることができる。また、市販
の２，２―ジエトキシ酢酸のエチルエステルを常
法によりアルカリ水解して得るのが簡便である。 （）式の化合物のアミノ基を（）式の化合
物でアシル化するには、ペプチド合成における通
常のアミド結合をつくる方法が用いられる。例え
ば酸ハライド、酸アジド、活性エステル、酸無水
物法などを利用できる。この縮合体のアミノ保護
基とアルデヒド保護基の脱離は通常弱い酸水解に
よつて行なわれる。例えば、アミノ保護基が第三
ブトキシカルボニル基で、アルデヒド保護基がジ
エチルアセタールの場合、ジオキサン水溶液中２
―３当量の稀塩酸を加え、100℃で２―５時間加
熱水解することによつて、次式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドの塩酸塩が生成する。アミノ保護基がベンジ
ルオキシカルボニル基である場合には常法により
パラジウム、酸化白金などを使用する加水素分解
によることが好ましい。 次に本発明化合物を用いて制ガン性物質として
有用なＮ―〔４―（３―アミノプロピル）アミノ
ブチル〕―２―〔（Ｓ）―７―グアニジノ―３―
ヒドロキシヘプタンアミド〕―２―ヒドロキシエ
タンアミド（以下GHA―GSと略す。）を合成す
るには、下記式 で示される（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロ
キシヘプタンアミドと本発明の式（）の化合物
を無機酸または有機酸の存在下で加熱縮合するこ
とによつて得られる。 GHA―GSは次に示すようにマウス白血病Ｌ―
1210に対して制ガン効果を示し、制ガン剤として
有用なものである。 GHA―GSのマウス白血病Ｌ―1210に対する制
ガン効果、一群５匹の雄性BDF1系マウス（６週
令）にＬ―1210細胞105個を腹腔内に接種し、そ
の直後より生理食塩水に溶解した試料を１日１回
６日間連続で腹腔内に投与し、延命率（Ｔ／Ｃ＝
処理群の平均生存日数／無処理群の平均生存日
数）を求めた。
（３―アミノプロピル）アミノブチル〕―２―
〔（Ｓ）―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプタンア
ミド〕―２―ヒドロキシエタンアミドまたはその
誘導体の合成中間体として有用な新規化合物Ｎ―
〔４―（３―アミノプロピル）アミノブチル〕―
２，２―ジヒドロキシエタンアミドに関し、また
その化合物を製造する方法に関する。 第１本発明は、新規化合物である次式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドにあり、その塩酸塩は白色粉末で、明確な融
点を示さない。元素分析値はC9H21N3O3・2HCl
の理論値（C36.99％、H7.93％、N14.38％、
Cl24.27％）に合致した。重水中で測定した、プ
ロトンNMRで、δ2.1（２−，３−CH2）、2.4−2.7
（2′−CH2）、3.5−3.8（１−，４−，1′−，3′−
CH2）、5.77（2″−CH，ｓ）に特徴的なシグナル
を示した。 本発明によるＮ―〔４―（３―アミノプロピ
ル）アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタ
ンアミドは、通常その安定性から酸付加塩として
得ることが好ましい。付加すべき酸としては、塩
酸、硫酸、リン酸、ホウ酸などの無機塩、酢酸、
クエン酸、酒石酸、グルタル酸などの有機酸が用
いられる。 第２の本発明は、次式（） （式中Ｒはアミノ保護基を示す）で表わされる化
合物から出発してその遊離のアミノ基を、次式
（） （式中R′は炭素数１〜５のアルキル基を示す）
で表わされるグリオキシル酸のジアルキルアセタ
ールまたはそのカルボン酸反応性誘導体でアシル
化し、続いてアミノ保護基とR′を脱離して、次
式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドを合成する製造法にある。 次に本製造法を具体的に述べる。すなわち、出
発原料となる次式（） （式中Ｒはアミノ保護基を示す）で表わされる化
合物は、スペルミジンの選択的アミノ保護基の導
入によつて収率よく生成することは難かしい。従
つて次式（） R″HN（CH2）4NH2 （） （式中R″は前記Ｒと異なるアミノ保護基を示す）
で表わされる１，４―ブタンジアミンのモノ―ア
ミノ保護体に、次式（） Ｘ（CH2）3NHR （） （式中Ｒは前記と同じアミノ保護基、Ｘはハロゲ
ン原子を示す）で表わされる３―ハロゲン化プロ
パナミンのアミノ保護体を常法により縮合して次
式（） R″NH（CH2）4NH（CH2）3NHR （） （式中ＲとR″はそれぞれ異なるアミノ保護基を
示す）で表わされる化合物とし、さらに残るイミ
ノ基をＲと同じアミノ保護基で保護し、続いて
R″で示した別のアミノ保護基を選択的に脱離し
て次式（） （Ｒは前述と同じ）で表わされる化合物を得た。
また、同様に次式（） RHN（CH2）3NH2 （） （式中Ｒは前述に同じ）で表わされる１，３―プ
ロパンジアミンのモノアミノ保護体に、次式
（） Ｘ（CH2）4NHR″ （） （式中R″、Ｘは前述に同じ）で表わされる４―
ハロゲン化ブタナミンのアミノ保護体を縮合し
て、次式（） R″HN（CH2）4NH（CH2）3NHR （） （式中Ｒ、R″は前述に同じ）で表わされる化合
物を合成することができる。 アミノ保護基としては従来ペプチド合成で常用
されているアミノ保護基を使用しうるが、R″に
用いられるアミノ保護基はＲに用いられるアミノ
保護基を残して選択的に除去できるものでなけれ
ばならない。すなわち、加水素分解によつて除去
できるベンジルオキシカルボニル基と弱酸処理に
よつて除去できる第三ブトキシカルボニル基の組
合せなどは、その最も好ましい例である。なおこ
の組合わせはどちらかがＲまたはR″であつても
よい。 （）式の化合物と（）式の化合物、または
（）式の化合物と（）式の化合物を縮合せし
めるには、ジメチルホルムアミドの如き無水の有
機溶媒中でトリエチルアミンの存在下室温で反応
させることにより容易に行なわれる。ハロゲン原
子としては臭素原子が最も好ましい。次式（） で示されるグリオキシル酸のジアルキルアセター
ルは、常法によつてグリオキシル酸を酸触媒を使
用してアルカノールと反応せしめて容易にジアル
キルアセタールとすることができる。また、市販
の２，２―ジエトキシ酢酸のエチルエステルを常
法によりアルカリ水解して得るのが簡便である。 （）式の化合物のアミノ基を（）式の化合
物でアシル化するには、ペプチド合成における通
常のアミド結合をつくる方法が用いられる。例え
ば酸ハライド、酸アジド、活性エステル、酸無水
物法などを利用できる。この縮合体のアミノ保護
基とアルデヒド保護基の脱離は通常弱い酸水解に
よつて行なわれる。例えば、アミノ保護基が第三
ブトキシカルボニル基で、アルデヒド保護基がジ
エチルアセタールの場合、ジオキサン水溶液中２
―３当量の稀塩酸を加え、100℃で２―５時間加
熱水解することによつて、次式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドの塩酸塩が生成する。アミノ保護基がベンジ
ルオキシカルボニル基である場合には常法により
パラジウム、酸化白金などを使用する加水素分解
によることが好ましい。 次に本発明化合物を用いて制ガン性物質として
有用なＮ―〔４―（３―アミノプロピル）アミノ
ブチル〕―２―〔（Ｓ）―７―グアニジノ―３―
ヒドロキシヘプタンアミド〕―２―ヒドロキシエ
タンアミド（以下GHA―GSと略す。）を合成す
るには、下記式 で示される（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロ
キシヘプタンアミドと本発明の式（）の化合物
を無機酸または有機酸の存在下で加熱縮合するこ
とによつて得られる。 GHA―GSは次に示すようにマウス白血病Ｌ―
1210に対して制ガン効果を示し、制ガン剤として
有用なものである。 GHA―GSのマウス白血病Ｌ―1210に対する制
ガン効果、一群５匹の雄性BDF1系マウス（６週
令）にＬ―1210細胞105個を腹腔内に接種し、そ
の直後より生理食塩水に溶解した試料を１日１回
６日間連続で腹腔内に投与し、延命率（Ｔ／Ｃ＝
処理群の平均生存日数／無処理群の平均生存日
数）を求めた。
【表】
【表】
次に実施例の実施例を示す。
実施例
ａ） モノ―Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―
１，４―ブタンジアミンの合成 １，４―ブタンジアミン1.76ｇ（20ミリモ
ル）を50％メタノール水30mlにとかし、ベンジ
ルＳ―４，６―ジメチルピリミド―２―イルチ
オカルボネート（国産化学(株)製）5.48ｇ（20ミ
リモル）を加え、３時間撹拌する。反応後、沈
殿を去し、（ザ―Ｎ―ベンジルオキシカルボ
ニル体2.08ｇ、29％を得た）、液を濃縮乾固
した。残渣を250mlのクロロホルムにとかし、
水100mlで５回洗浄し、クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固してモノ―
Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―１，４―ブタ
ンジアミンの無色アメ状物質1.0ｇを得た。収
率23％。 ｂ） ０―トシル―３―第三ブトキシカルボニル
アミノ―１―プロパノールの合成 ３―アミノ―１―プロパノール1.5ｇ（20ミ
リモル）をメタノール30mlにとかし、第三ブチ
ルＳ―４，６―ジメチルピリミド―２―イルチ
オカルボネート（国産化学(株)製）4.8ｇ（20ミ
リモル）を加え、６時間撹拌した。反応液を濃
縮乾固し、クロロホルム200mlにとかし、200ml
の水で洗浄した。クロロホルム層を濃縮し、シ
リカゲル（ワコーゲルＣ―200）300ｇによるカ
ラムクロマトグラフイーでトルエン―酢酸エチ
ル（１：１容）の混液で展開し（15ml分画）、
分画82―151を合して濃縮乾固し、３―第三ブ
トキシカルボニルアミノ―１―プロパノールの
無色油状物質2.95ｇを得た。収率84％。 ３―第三ブトキシカルボニルアミノ―１―プ
ロパノール2.95ｇ（16.9ミリモル）をピリジン
50mlにとかし、アルゴン中氷冷下に、塩化パラ
トルエンスルホニル3.36ｇ（17.7ミリモル）を
含むピリジン溶液を40分間で滴加した。さらに
７℃で一夜放置したのち、少量の水を加え濃縮
乾固した。残渣をクロロホルム200mlにとかし、
５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で順次洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。
これをシリカゲル（ワコーゲルＣ―200）120ｇ
によるカラムクロマトグラフイーでトルエン―
酢酸エチル（８：１容）の混液で展開し（15ml
分画）、分画35〜68を合して濃縮乾固し、０―
トシル―３―第三ブトキシカルボニルアミノ―
１―プロパノールの無色状物質3.06ｇを得た。
収率55％。 ｃ） Ｎ―第三ブトキシカルボニル―Ｎ―（第三
ブトキシカルボニルアミノプロピル）―１，４
―ブタンジアミンの合成 ｂ）項で得られた０―トシル―３―第三ブト
キシカルボニルアミノ―１―プロパノール800
mg（2.43ミリモル）をジメチルホルムアミド15
mlにとかし、臭化リチウム（LiBr・H2O）510
mg（4.8ミリモル）を加え室温で24時間撹拌し
た。このブロム体の反応液にａ）項で得られた
モノ―Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―１，４
―ブタンジアミン540mg（2.43ミリモル）とト
リエチルアミン0.34mlを加え、室温で48時間撹
拌した。この反応液に第三ブチルＳ―４，６―
ジメチルピリミド―２―イルチオカルボネート
699mg（2.9ミリモル）を加え、室温で13時間撹
拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣をクロロホ
ルム100mlにとかし、50mlの水で洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。
これをシリカゲル（ワコーゲルＣ―200）200ｇ
によるカラムクロマトグラフイーでトルエン―
酢酸エチル（４：１容）の混液で展開し（12ml
分画）、分画134〜165を合して濃縮乾固し、Ｎ
―ベンジルオキシカルボニル―N′―第三ブト
キシカルボニル―N′―（第三ブトキシカルボ
ニルアミノプロピル）―１，４―ブタンジアミ
ンの無色アメ状物質608mgを得た。収率52％。 このアメ状物質144mg（0.3ミリモル）をメタ
ノール５mlにとかし、５％パラジウム―炭酸バ
リウム100mgを加え、水素気流中室温で５時間
撹拌した。触媒を去し、液を濃縮乾固し
て、Ｎ―第三ブトキシカルボニル―Ｎ―（第三
ブトキシカルボニルアミノプロピル）―１，４
―ブタンジアミン103mgを得た。収率100％。 ｄ） Ｎ―〔４―（３―アミノプロピル）アミノ
ブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンアミド
の合成 ｃ）項で得たＮ―第三ブトキシカルボニル―
Ｎ―（第三ブトキシカルボニルアミノプロピ
ル）―１，４―ブタンジアミン100mg（0.29ミ
リモル）と２，２―ジエトキシ酢酸148mg（１
ミリモル）を酢酸エチル２mlにとかし、さらに
１―ヒドロキシベンツトリアゾール135mg（１
ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジイ
ミド206mg（１ミリモル）を加え室温で15時間
撹拌した。沈澱を去し、冷酢酸エチルで洗浄
し、液と洗液を合し、1Mアンモニア水およ
び水で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで脱水して濃縮乾固した。これをシ
リカゲル（ワコーゲルＣ―200）20ｇのカラム
クロマトグラフイーでトルエン―酢酸エチル
（１：２容）の混液で展開し（30ml分画）、分画
14―21を合して濃縮乾固し、Ｎ―〔４―（３―
第三ブトキシカルボニルアミノプロピル）―４
―第三ブトキシカルボニルアミノブチル〕―
２，２―ジエトキシエタンアミドの無色アメ状
物質109mgを得た。収率79％。 このアメ状物質44mg（0.13ミリモル）をジオ
キサン１mlにとかし、0.1N塩酸2.5mlを加え、
100℃の油浴中で４時間撹拌した。反応液を
0.2N NaOHで中和し（PH６）、濃縮乾固した。
残渣を1.5mlのメタノールで抽出し、セフアデ
ツクスLH―20 100mlのカラム（内径16.5mm）
にかけメタノールで展開した（２ml分画）。ニ
ンヒドリン反応陽性の分画22―25を合して、濃
縮乾固し、Ｎ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタン
アミド二塩酸塩の無色アメ状物質13mgを得た。
収率46％。 参考例 GHA―GSの合成 （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプ
タンアミド塩酸塩51mg（0.214ミリモル）、Ｎ―
〔４―（３―アミノプロピル）アミノブチル〕―
２，２―ジヒドロキシエタンアミド二塩酸塩112
mg（0.385ミリモル）、グルタル酸70mg（0.53ミリ
モル）と水0.07ml（3.9ミリモル）を混合し、60
℃で43時間撹拌した。反応後0.4M NaCl20mlを
加え、10％アンモニア水でPH6.1とし、0.4M
NaClで平衡化したCM―セフアデツクスＣ―25
20mlをつめた塔（内径12mm）にかけ、続いて各80
mlの0.4Mと1.0MのNaClによるグラジエント溶出
を行なつた（２ml分画）、分画41〜50を合し、濃
縮乾固後メタノール10mlで３回抽出した。メタノ
ール抽出液をセフアデツクスLH―20 100mlをつ
めた塔（内径20mm）にかけメタノールで展開した
（１ml分画）。分画30〜42を合して濃縮乾固し、Ｎ
―〔４―（３―アミノプロピル）アミノブチル〕
―２―〔（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキ
シヘプタンアミド〕―２―ヒドロキシエタンアミ
ド（GHA―GS）三塩酸塩の白色粉末38.4mgを得
た。収率35％。 GHA―GS三塩酸塩は吸湿性粉末で、明確な融
点を測定できず、〔α〕22 D−1゜±2゜（C2，水）を示
し
た。元素分析値はC17H37N7O4・3HClの理論値
（C39.81％、H7.86％、N19.12％、Cl20.73％）に
合致した。重水中で測定したプロトンNMRで
δ1.8―2.3（CH2×５）、2.57（6″−CH2）、2.95（２
−
CH2）、3.5−3.8（NCH2×５）、4.55（３−CH）、
5.98（2′−CH）に特徴的なシグナルを示した。 なお本参考例で用いた（Ｓ）―７―グアニジノ
―３―ヒドロキシペプタンアミドは次のようにし
て合成された。 （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプ
タンアミドの合成 ａ） （Ｓ）―３，７―ジアミノヘプタン酸の合
成 Ｌ―リジン塩酸塩15ｇ（82.15ミリモル）を
水150mlにとかし、炭酸ナトリウム8.7ｇ
（82.15ミリモル）とＮ―エトキシカルボニルフ
タルイミド43.2ｇ（200ミリモル）を加え、室
温で20時間撹拌した。反応液を50mlの酢酸エチ
ルで洗浄したのち、水層を6N塩酸でPH3.0と
し、トルエン100mlで３回抽出した。抽出液を
PH2.0に調整した水100mlで２回洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮乾固し
てジ―Ｎ―フタロイル―Ｌ―リジンの白色粉末
27.95ｇを得た。収率84％、分解点71―72℃、
〔α〕22 D−32゜（Cl，メタノール）。 ジ―Ｎ―フタロイル―Ｌ―リジン27.0ｇ
（66.4ミリモル）に塩化オキザリル40mlを加え
90℃の油浴で加温したのち、１，２―ジメトキ
シエタン40mlを加え２時間加温還流した。反応
液を濃縮乾固したのち、再び１，２―ジメトキ
シエタン20mlにとかし、氷冷下ジアゾメタン
（330ミリモル）のエーテル溶液500ml中に滴下
し、続いて１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固
し、無水メタノール250mlにとかし、安息香酸
銀3.4ｇ（14.8ミリモル）をトリエチルアミン
50mlにとかした溶液を加え室温で15時間撹拌し
た。沈澱を取し、クロロホルム100mlにとか
し、不溶物を去したのち、濃縮乾固して、
（Ｓ）―３，７―ジフタロイルアミノヘプタン
酸メチルエステル15.3ｇを得た。収率53％、分
解点118―119℃、〔α〕22 D−3゜（C2，クロロホル
ム）。 （Ｓ）―３，７―ジフタロイルアミノヘプタ
ン酸メチルエステル15.0ｇ（34.5ミリモル）に
1Mエタノール性抱水ヒドラジン100mlと95％エ
タノール100mlを加え１時間加熱還流した（油
浴温度90℃）。反応液を濃縮乾固し、５％塩酸
250mlにとかし、80℃で１時間加温したのち、
17％アンモニア水でPH7.1とし、アンバーライ
トCG―50（70％NH4型）300mlをつめた塔（内
径27mm）にかけ、続いてそれぞれ900mlの水と
0.2Mアンモニア水で洗浄し、0.5Mアンモニア
水で溶出し、ニンヒドリン陽性の分画を集めて
濃縮乾固し、無色アメ状の（Ｓ）―３，７―ジ
アミノヘプタン酸（C7H16N2O2・1/4H2CO3）
3.15ｇを得た。収率57％、〔α〕21 D＋29゜（Cl，
水）。 ｂ） （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシ
ヘプタンアミドの合成 前項ａ）で得られた（Ｓ）―３，７―ジアミ
ノヘプタン酸3.1ｇ（19.3ミリモル）をピリジ
ン―水―トリエチルアミン（10：10：１容）の
混液30mlにとかし、Ｎ―ベンジルオキシカルボ
ニルオキシコハク酸イミド4.81ｇ（19.3ミリモ
ル）を徐々に加え、室温で５時間撹拌した。反
応液を濃縮乾固し、水30mlにとかし、6N塩酸
でPH6.4とし、アンバーライトCG―50（80％
NH4型）100mlの塔（内径16mm）にかけ、300
mlの水で展開した。流出液を集めてさらにダウ
エツクス50W―X4（Ｈ型）100mlの塔（内径16
mm）にかけ、それぞれ300mlの水および0.2Mア
ンモニア水で洗浄したのち、0.5Mアンモニア
水で溶出し（10ml分画）、分画16〜33を合して
濃縮乾固し、（Ｓ）―３―アミノ―７―ベンジ
ルオキシカルボニルアミノヘプタン酸
（C15H22N2O4・H2O）の白色粉末2.73ｇを得
た。収率48％、分解点143―147℃、〔α〕22 D＋
14゜（Cl，メタノール）。なお、アンバーライト
CG―50の塔を0.5Mアンモニア水で溶出して
（Ｓ）―３，７―ジアミノヘプタン酸746mgを回
収した。回収率24％。 （Ｓ）―３―アミノ―７―ベンジルオキシカ
ルボニルアミノヘプタン酸2.7ｇ（9.17ミリモ
ル）を33％酢酸水にとかし、亜硝酸ナトリウム
1.9ｇ（27.51ミリモル）を水10mlにとかした溶
液を氷冷下１時間かけて加え、さらに１時間撹
拌したのち、５℃24時間放置した。反応液に水
50mlを加え、酢酸エチル50mlで２回抽出し、溶
媒層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固
して2.16ｇの粗粉末を得た。これをシリカゲル
（ワコーゲルＣ―200）200ｇのカラムクロマト
グラフイー（内径28mm）でクロロホルム―メタ
ノール―濃アンモニア水（30：10：１容）の混
液によつて展開し（20ml分画）、分画51―60を
合して濃縮乾固し、（Ｓ）―７―ベンジルオキ
シカルボニルアミノ―３―ヒドロキシヘプタン
酸の白色粉末460mgを得た。収率17％、分解点
115―117℃、〔α〕23 D＋3゜（C2，メタノール）。 （Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ―３―ヒドロキシヘプタン酸450mg（1.52ミ
リモル）を１，２―ジメトキシエタンにとか
し、ジアゾメタンのエーテル溶液７ml（4.56ミ
リモル）を氷冷下滴加し、30分撹拌した。反応
液を濃縮乾固して、（Ｓ）―７―ベンジルオキ
シカルボニルアミノ―３―ヒドロキシヘプタン
酸メチルエステル461mgを得た。収率98％、
〔α〕21 D＋1゜。 （Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ―３―ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル
450mg（1.45ミリモル）を無水メタノール50ml
にとかし、−10℃に冷却し、アンモニアガスを
飽和せしめたのち、封管中で室温３日間放置し
た。反応液を濃縮乾固したのち、シリカゲル
（ワコーゲルＣ―200）50ｇのカラム（内径20
mm）で、クロロホルム―メタノール（100：１
容）で展開するクロマトグラフイーを行ない、
10mlずつ分画し、分画82―106を合して濃縮乾
固し、（Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニル
アミノ―３―ヒドロキシヘプタンアミドの白色
粉末371mgを得た。収率87％、分解点126―127
℃、〔α〕22 D−3゜（C5，メタノール）。 （Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ―３―ヒドロキシヘプタンアミド350mg
（1.19ミリモル）を90％メタノール水10mlと酢
酸0.01mlの混液にとかし、５％パラジウム―炭
素50mgを加え、水素気流中室温で３時間撹拌し
た。触媒を去し、液を濃縮乾固し、再び少
量の水にとかしてダウエツクス50W―X4（Ｈ
型）30mlの塔（内径12mm）にかけ、90mlの水で
洗浄後、0.5Mアンモニア水で溶出した（３ml
分画）。分画28―34を合して濃縮乾固し、（Ｓ）
―７―アミノ―３―ヒドロキシヘプタンアミド
201mgを得た。収率96％、〔α〕22 D−2゜（C2，水）。 （Ｓ）―７―アミノ―３―ヒドロキシヘプタ
ンアミド190mg（1.08ミリモル）を３mlの水に
とかし、2N苛性ソーダ0.54mlを加えて、２―
メチル―１―ニトロソウレア129mg（1.08ミリ
モル）を含むメタノール溶液１mlを氷冷下30分
間で滴加し、さらに５時間撹拌した。反応液を
6N塩酸でPH6.0とし、濃縮乾固した。これをシ
リカゲル（ワコーゲルＣ―200）30ｇのカラム
（内径15mm）によりクロロホルム―メタノール
―濃アンモニア水（60：10：１容）の混液で展
開するクロマトグラフイーによつて精製した
（６ml分画）。分画67〜90を合して濃縮乾固し、
（Ｓ）―７―ニトログアニジノ―３―ヒドロキ
シヘプタンアミドの白色粉末187mgを得た。収
率70％、分解点148―149℃、〔α〕22 D−2゜（C2，
メタノール）。 （Ｓ）―７―ニトログアニジノ―３―ヒドロ
キシヘプタンアミド170mg（0.69ミリモル）を
水15ml、メタノール15ml、酢酸7.5mlの混液に
とかし、５％パラジウム―炭素50mgを加え、水
素気流中室温で１時間撹拌した。触媒を去
し、液を濃縮乾固して165mgの粗粉末を得た。
これを10mlの水にとかし、CM―セフアデツク
スＣ―25（Na型）20mlをつめた塔（内径12mm）
にかけ、0.5M NaClで溶出した（２ml分画）。
分画18〜25を合して濃縮乾固した。これをメタ
ノール10mlで３回抽出し、このメタノール溶液
を合してセフアデツクスLH―20を100ml充填
した塔（内径20mm）にかけ、メタノールで展開
した（１ml分画）。分画28〜46を合して濃縮乾
固し、（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキ
シヘプタンアミド塩酸塩（C8H18N4O2・HCl）
白色粉末149mgを得た。収率91％、〔α〕22 D−2゜
（C2，水）。
１，４―ブタンジアミンの合成 １，４―ブタンジアミン1.76ｇ（20ミリモ
ル）を50％メタノール水30mlにとかし、ベンジ
ルＳ―４，６―ジメチルピリミド―２―イルチ
オカルボネート（国産化学(株)製）5.48ｇ（20ミ
リモル）を加え、３時間撹拌する。反応後、沈
殿を去し、（ザ―Ｎ―ベンジルオキシカルボ
ニル体2.08ｇ、29％を得た）、液を濃縮乾固
した。残渣を250mlのクロロホルムにとかし、
水100mlで５回洗浄し、クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固してモノ―
Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―１，４―ブタ
ンジアミンの無色アメ状物質1.0ｇを得た。収
率23％。 ｂ） ０―トシル―３―第三ブトキシカルボニル
アミノ―１―プロパノールの合成 ３―アミノ―１―プロパノール1.5ｇ（20ミ
リモル）をメタノール30mlにとかし、第三ブチ
ルＳ―４，６―ジメチルピリミド―２―イルチ
オカルボネート（国産化学(株)製）4.8ｇ（20ミ
リモル）を加え、６時間撹拌した。反応液を濃
縮乾固し、クロロホルム200mlにとかし、200ml
の水で洗浄した。クロロホルム層を濃縮し、シ
リカゲル（ワコーゲルＣ―200）300ｇによるカ
ラムクロマトグラフイーでトルエン―酢酸エチ
ル（１：１容）の混液で展開し（15ml分画）、
分画82―151を合して濃縮乾固し、３―第三ブ
トキシカルボニルアミノ―１―プロパノールの
無色油状物質2.95ｇを得た。収率84％。 ３―第三ブトキシカルボニルアミノ―１―プ
ロパノール2.95ｇ（16.9ミリモル）をピリジン
50mlにとかし、アルゴン中氷冷下に、塩化パラ
トルエンスルホニル3.36ｇ（17.7ミリモル）を
含むピリジン溶液を40分間で滴加した。さらに
７℃で一夜放置したのち、少量の水を加え濃縮
乾固した。残渣をクロロホルム200mlにとかし、
５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で順次洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。
これをシリカゲル（ワコーゲルＣ―200）120ｇ
によるカラムクロマトグラフイーでトルエン―
酢酸エチル（８：１容）の混液で展開し（15ml
分画）、分画35〜68を合して濃縮乾固し、０―
トシル―３―第三ブトキシカルボニルアミノ―
１―プロパノールの無色状物質3.06ｇを得た。
収率55％。 ｃ） Ｎ―第三ブトキシカルボニル―Ｎ―（第三
ブトキシカルボニルアミノプロピル）―１，４
―ブタンジアミンの合成 ｂ）項で得られた０―トシル―３―第三ブト
キシカルボニルアミノ―１―プロパノール800
mg（2.43ミリモル）をジメチルホルムアミド15
mlにとかし、臭化リチウム（LiBr・H2O）510
mg（4.8ミリモル）を加え室温で24時間撹拌し
た。このブロム体の反応液にａ）項で得られた
モノ―Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―１，４
―ブタンジアミン540mg（2.43ミリモル）とト
リエチルアミン0.34mlを加え、室温で48時間撹
拌した。この反応液に第三ブチルＳ―４，６―
ジメチルピリミド―２―イルチオカルボネート
699mg（2.9ミリモル）を加え、室温で13時間撹
拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣をクロロホ
ルム100mlにとかし、50mlの水で洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。
これをシリカゲル（ワコーゲルＣ―200）200ｇ
によるカラムクロマトグラフイーでトルエン―
酢酸エチル（４：１容）の混液で展開し（12ml
分画）、分画134〜165を合して濃縮乾固し、Ｎ
―ベンジルオキシカルボニル―N′―第三ブト
キシカルボニル―N′―（第三ブトキシカルボ
ニルアミノプロピル）―１，４―ブタンジアミ
ンの無色アメ状物質608mgを得た。収率52％。 このアメ状物質144mg（0.3ミリモル）をメタ
ノール５mlにとかし、５％パラジウム―炭酸バ
リウム100mgを加え、水素気流中室温で５時間
撹拌した。触媒を去し、液を濃縮乾固し
て、Ｎ―第三ブトキシカルボニル―Ｎ―（第三
ブトキシカルボニルアミノプロピル）―１，４
―ブタンジアミン103mgを得た。収率100％。 ｄ） Ｎ―〔４―（３―アミノプロピル）アミノ
ブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンアミド
の合成 ｃ）項で得たＮ―第三ブトキシカルボニル―
Ｎ―（第三ブトキシカルボニルアミノプロピ
ル）―１，４―ブタンジアミン100mg（0.29ミ
リモル）と２，２―ジエトキシ酢酸148mg（１
ミリモル）を酢酸エチル２mlにとかし、さらに
１―ヒドロキシベンツトリアゾール135mg（１
ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジイ
ミド206mg（１ミリモル）を加え室温で15時間
撹拌した。沈澱を去し、冷酢酸エチルで洗浄
し、液と洗液を合し、1Mアンモニア水およ
び水で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで脱水して濃縮乾固した。これをシ
リカゲル（ワコーゲルＣ―200）20ｇのカラム
クロマトグラフイーでトルエン―酢酸エチル
（１：２容）の混液で展開し（30ml分画）、分画
14―21を合して濃縮乾固し、Ｎ―〔４―（３―
第三ブトキシカルボニルアミノプロピル）―４
―第三ブトキシカルボニルアミノブチル〕―
２，２―ジエトキシエタンアミドの無色アメ状
物質109mgを得た。収率79％。 このアメ状物質44mg（0.13ミリモル）をジオ
キサン１mlにとかし、0.1N塩酸2.5mlを加え、
100℃の油浴中で４時間撹拌した。反応液を
0.2N NaOHで中和し（PH６）、濃縮乾固した。
残渣を1.5mlのメタノールで抽出し、セフアデ
ツクスLH―20 100mlのカラム（内径16.5mm）
にかけメタノールで展開した（２ml分画）。ニ
ンヒドリン反応陽性の分画22―25を合して、濃
縮乾固し、Ｎ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタン
アミド二塩酸塩の無色アメ状物質13mgを得た。
収率46％。 参考例 GHA―GSの合成 （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプ
タンアミド塩酸塩51mg（0.214ミリモル）、Ｎ―
〔４―（３―アミノプロピル）アミノブチル〕―
２，２―ジヒドロキシエタンアミド二塩酸塩112
mg（0.385ミリモル）、グルタル酸70mg（0.53ミリ
モル）と水0.07ml（3.9ミリモル）を混合し、60
℃で43時間撹拌した。反応後0.4M NaCl20mlを
加え、10％アンモニア水でPH6.1とし、0.4M
NaClで平衡化したCM―セフアデツクスＣ―25
20mlをつめた塔（内径12mm）にかけ、続いて各80
mlの0.4Mと1.0MのNaClによるグラジエント溶出
を行なつた（２ml分画）、分画41〜50を合し、濃
縮乾固後メタノール10mlで３回抽出した。メタノ
ール抽出液をセフアデツクスLH―20 100mlをつ
めた塔（内径20mm）にかけメタノールで展開した
（１ml分画）。分画30〜42を合して濃縮乾固し、Ｎ
―〔４―（３―アミノプロピル）アミノブチル〕
―２―〔（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキ
シヘプタンアミド〕―２―ヒドロキシエタンアミ
ド（GHA―GS）三塩酸塩の白色粉末38.4mgを得
た。収率35％。 GHA―GS三塩酸塩は吸湿性粉末で、明確な融
点を測定できず、〔α〕22 D−1゜±2゜（C2，水）を示
し
た。元素分析値はC17H37N7O4・3HClの理論値
（C39.81％、H7.86％、N19.12％、Cl20.73％）に
合致した。重水中で測定したプロトンNMRで
δ1.8―2.3（CH2×５）、2.57（6″−CH2）、2.95（２
−
CH2）、3.5−3.8（NCH2×５）、4.55（３−CH）、
5.98（2′−CH）に特徴的なシグナルを示した。 なお本参考例で用いた（Ｓ）―７―グアニジノ
―３―ヒドロキシペプタンアミドは次のようにし
て合成された。 （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシヘプ
タンアミドの合成 ａ） （Ｓ）―３，７―ジアミノヘプタン酸の合
成 Ｌ―リジン塩酸塩15ｇ（82.15ミリモル）を
水150mlにとかし、炭酸ナトリウム8.7ｇ
（82.15ミリモル）とＮ―エトキシカルボニルフ
タルイミド43.2ｇ（200ミリモル）を加え、室
温で20時間撹拌した。反応液を50mlの酢酸エチ
ルで洗浄したのち、水層を6N塩酸でPH3.0と
し、トルエン100mlで３回抽出した。抽出液を
PH2.0に調整した水100mlで２回洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮乾固し
てジ―Ｎ―フタロイル―Ｌ―リジンの白色粉末
27.95ｇを得た。収率84％、分解点71―72℃、
〔α〕22 D−32゜（Cl，メタノール）。 ジ―Ｎ―フタロイル―Ｌ―リジン27.0ｇ
（66.4ミリモル）に塩化オキザリル40mlを加え
90℃の油浴で加温したのち、１，２―ジメトキ
シエタン40mlを加え２時間加温還流した。反応
液を濃縮乾固したのち、再び１，２―ジメトキ
シエタン20mlにとかし、氷冷下ジアゾメタン
（330ミリモル）のエーテル溶液500ml中に滴下
し、続いて１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固
し、無水メタノール250mlにとかし、安息香酸
銀3.4ｇ（14.8ミリモル）をトリエチルアミン
50mlにとかした溶液を加え室温で15時間撹拌し
た。沈澱を取し、クロロホルム100mlにとか
し、不溶物を去したのち、濃縮乾固して、
（Ｓ）―３，７―ジフタロイルアミノヘプタン
酸メチルエステル15.3ｇを得た。収率53％、分
解点118―119℃、〔α〕22 D−3゜（C2，クロロホル
ム）。 （Ｓ）―３，７―ジフタロイルアミノヘプタ
ン酸メチルエステル15.0ｇ（34.5ミリモル）に
1Mエタノール性抱水ヒドラジン100mlと95％エ
タノール100mlを加え１時間加熱還流した（油
浴温度90℃）。反応液を濃縮乾固し、５％塩酸
250mlにとかし、80℃で１時間加温したのち、
17％アンモニア水でPH7.1とし、アンバーライ
トCG―50（70％NH4型）300mlをつめた塔（内
径27mm）にかけ、続いてそれぞれ900mlの水と
0.2Mアンモニア水で洗浄し、0.5Mアンモニア
水で溶出し、ニンヒドリン陽性の分画を集めて
濃縮乾固し、無色アメ状の（Ｓ）―３，７―ジ
アミノヘプタン酸（C7H16N2O2・1/4H2CO3）
3.15ｇを得た。収率57％、〔α〕21 D＋29゜（Cl，
水）。 ｂ） （Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキシ
ヘプタンアミドの合成 前項ａ）で得られた（Ｓ）―３，７―ジアミ
ノヘプタン酸3.1ｇ（19.3ミリモル）をピリジ
ン―水―トリエチルアミン（10：10：１容）の
混液30mlにとかし、Ｎ―ベンジルオキシカルボ
ニルオキシコハク酸イミド4.81ｇ（19.3ミリモ
ル）を徐々に加え、室温で５時間撹拌した。反
応液を濃縮乾固し、水30mlにとかし、6N塩酸
でPH6.4とし、アンバーライトCG―50（80％
NH4型）100mlの塔（内径16mm）にかけ、300
mlの水で展開した。流出液を集めてさらにダウ
エツクス50W―X4（Ｈ型）100mlの塔（内径16
mm）にかけ、それぞれ300mlの水および0.2Mア
ンモニア水で洗浄したのち、0.5Mアンモニア
水で溶出し（10ml分画）、分画16〜33を合して
濃縮乾固し、（Ｓ）―３―アミノ―７―ベンジ
ルオキシカルボニルアミノヘプタン酸
（C15H22N2O4・H2O）の白色粉末2.73ｇを得
た。収率48％、分解点143―147℃、〔α〕22 D＋
14゜（Cl，メタノール）。なお、アンバーライト
CG―50の塔を0.5Mアンモニア水で溶出して
（Ｓ）―３，７―ジアミノヘプタン酸746mgを回
収した。回収率24％。 （Ｓ）―３―アミノ―７―ベンジルオキシカ
ルボニルアミノヘプタン酸2.7ｇ（9.17ミリモ
ル）を33％酢酸水にとかし、亜硝酸ナトリウム
1.9ｇ（27.51ミリモル）を水10mlにとかした溶
液を氷冷下１時間かけて加え、さらに１時間撹
拌したのち、５℃24時間放置した。反応液に水
50mlを加え、酢酸エチル50mlで２回抽出し、溶
媒層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固
して2.16ｇの粗粉末を得た。これをシリカゲル
（ワコーゲルＣ―200）200ｇのカラムクロマト
グラフイー（内径28mm）でクロロホルム―メタ
ノール―濃アンモニア水（30：10：１容）の混
液によつて展開し（20ml分画）、分画51―60を
合して濃縮乾固し、（Ｓ）―７―ベンジルオキ
シカルボニルアミノ―３―ヒドロキシヘプタン
酸の白色粉末460mgを得た。収率17％、分解点
115―117℃、〔α〕23 D＋3゜（C2，メタノール）。 （Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ―３―ヒドロキシヘプタン酸450mg（1.52ミ
リモル）を１，２―ジメトキシエタンにとか
し、ジアゾメタンのエーテル溶液７ml（4.56ミ
リモル）を氷冷下滴加し、30分撹拌した。反応
液を濃縮乾固して、（Ｓ）―７―ベンジルオキ
シカルボニルアミノ―３―ヒドロキシヘプタン
酸メチルエステル461mgを得た。収率98％、
〔α〕21 D＋1゜。 （Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ―３―ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル
450mg（1.45ミリモル）を無水メタノール50ml
にとかし、−10℃に冷却し、アンモニアガスを
飽和せしめたのち、封管中で室温３日間放置し
た。反応液を濃縮乾固したのち、シリカゲル
（ワコーゲルＣ―200）50ｇのカラム（内径20
mm）で、クロロホルム―メタノール（100：１
容）で展開するクロマトグラフイーを行ない、
10mlずつ分画し、分画82―106を合して濃縮乾
固し、（Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニル
アミノ―３―ヒドロキシヘプタンアミドの白色
粉末371mgを得た。収率87％、分解点126―127
℃、〔α〕22 D−3゜（C5，メタノール）。 （Ｓ）―７―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ―３―ヒドロキシヘプタンアミド350mg
（1.19ミリモル）を90％メタノール水10mlと酢
酸0.01mlの混液にとかし、５％パラジウム―炭
素50mgを加え、水素気流中室温で３時間撹拌し
た。触媒を去し、液を濃縮乾固し、再び少
量の水にとかしてダウエツクス50W―X4（Ｈ
型）30mlの塔（内径12mm）にかけ、90mlの水で
洗浄後、0.5Mアンモニア水で溶出した（３ml
分画）。分画28―34を合して濃縮乾固し、（Ｓ）
―７―アミノ―３―ヒドロキシヘプタンアミド
201mgを得た。収率96％、〔α〕22 D−2゜（C2，水）。 （Ｓ）―７―アミノ―３―ヒドロキシヘプタ
ンアミド190mg（1.08ミリモル）を３mlの水に
とかし、2N苛性ソーダ0.54mlを加えて、２―
メチル―１―ニトロソウレア129mg（1.08ミリ
モル）を含むメタノール溶液１mlを氷冷下30分
間で滴加し、さらに５時間撹拌した。反応液を
6N塩酸でPH6.0とし、濃縮乾固した。これをシ
リカゲル（ワコーゲルＣ―200）30ｇのカラム
（内径15mm）によりクロロホルム―メタノール
―濃アンモニア水（60：10：１容）の混液で展
開するクロマトグラフイーによつて精製した
（６ml分画）。分画67〜90を合して濃縮乾固し、
（Ｓ）―７―ニトログアニジノ―３―ヒドロキ
シヘプタンアミドの白色粉末187mgを得た。収
率70％、分解点148―149℃、〔α〕22 D−2゜（C2，
メタノール）。 （Ｓ）―７―ニトログアニジノ―３―ヒドロ
キシヘプタンアミド170mg（0.69ミリモル）を
水15ml、メタノール15ml、酢酸7.5mlの混液に
とかし、５％パラジウム―炭素50mgを加え、水
素気流中室温で１時間撹拌した。触媒を去
し、液を濃縮乾固して165mgの粗粉末を得た。
これを10mlの水にとかし、CM―セフアデツク
スＣ―25（Na型）20mlをつめた塔（内径12mm）
にかけ、0.5M NaClで溶出した（２ml分画）。
分画18〜25を合して濃縮乾固した。これをメタ
ノール10mlで３回抽出し、このメタノール溶液
を合してセフアデツクスLH―20を100ml充填
した塔（内径20mm）にかけ、メタノールで展開
した（１ml分画）。分画28〜46を合して濃縮乾
固し、（Ｓ）―７―グアニジノ―３―ヒドロキ
シヘプタンアミド塩酸塩（C8H18N4O2・HCl）
白色粉末149mgを得た。収率91％、〔α〕22 D−2゜
（C2，水）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドおよびその酸付加塩。 ２ 次式（） （式中Ｒはアミノ保護基を示す）で表わされる化
合物の遊離のアミノ基を、次式（） （式中R′は炭素数１−５のアルキル基を示す）
で表わされるグリオキシル酸のジアルキルアセタ
ールまたはそのカルボン酸反応性誘導体でアシル
化し、続いてアミノ保護基及びR′を脱離するこ
とを特徴とする次式（） で表わされるＮ―〔４―（３―アミノプロピル）
アミノブチル〕―２，２―ジヒドロキシエタンア
ミドの製造法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56073510A JPS57192347A (en) | 1981-05-18 | 1981-05-18 | N-(4-(3-aminopropyl)aminobutyl)-2,2-dihydroxyethanamide and its synthesis |
| CA000402380A CA1183873A (en) | 1981-05-18 | 1982-05-06 | N-[4-[(3-aminopropyl)amino]butyl]-2,2 dihydroxyethanamide and synthesis thereof |
| GB8213590A GB2100253B (en) | 1981-05-11 | 1982-05-11 | N-(4-(3-aminopropyl)aminobutyl)-2,2-dihydroxyethanamide |
| DE19823217693 DE3217693A1 (de) | 1981-05-11 | 1982-05-11 | N-(4-(3-aminopropyl)-aminobutyl)-2,2-dihydroxyaethanamid und verfahren zu seiner synthese |
| IT8248390A IT8248390A0 (it) | 1981-05-11 | 1982-05-11 | N-[4-(3-amminopropil)amminobutil]2,2-diidrossiotanammide come immuno -stimolante ed intermedio per laproduzione di sostanze carcinostati che, e procedimento per la sua preparazione |
| FR8208215A FR2505328B1 (fr) | 1981-05-11 | 1982-05-11 | N-(4-(3-aminopropyl) aminobutyl)-2,2-dihydroxyethanamide et procede pour sa preparation |
| CH2918/82A CH648289A5 (de) | 1981-05-11 | 1982-05-11 | N-(4-(3-aminopropyl)-aminobutyl)-2,2-dihydroxyaethanamid und verfahren zu seiner synthese. |
| IT48451/82A IT1197430B (it) | 1981-05-18 | 1982-05-18 | N-14-(3-amminopropil) amminobutil/-2,2-diidrossietanammide come immuno stimolante ed intermedio per la produzione di sostanze carcinostatiche, e procedimento per la sua preparazione |
| US06/583,563 US4518802A (en) | 1981-05-18 | 1984-02-27 | N-[4-[(3-aminopropyl)amino]butyl]-2,2-dihydroxyethanamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56073510A JPS57192347A (en) | 1981-05-18 | 1981-05-18 | N-(4-(3-aminopropyl)aminobutyl)-2,2-dihydroxyethanamide and its synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57192347A JPS57192347A (en) | 1982-11-26 |
| JPH0259140B2 true JPH0259140B2 (ja) | 1990-12-11 |
Family
ID=13520314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56073510A Granted JPS57192347A (en) | 1981-05-11 | 1981-05-18 | N-(4-(3-aminopropyl)aminobutyl)-2,2-dihydroxyethanamide and its synthesis |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4518802A (ja) |
| JP (1) | JPS57192347A (ja) |
| CA (1) | CA1183873A (ja) |
| IT (1) | IT1197430B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JPS5862152A (ja) * | 1981-10-08 | 1983-04-13 | Microbial Chem Res Found | Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
| JPS60181056A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Takara Shuzo Co Ltd | Ν−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２，２−ジヒドロキシエタンアミドの製造法 |
| JPH0776204B2 (ja) * | 1988-07-01 | 1995-08-16 | 寳酒造株式会社 | スパガリン類の精製法 |
| CA2183917A1 (en) * | 1995-09-26 | 1997-03-27 | Xuebao Wang | Preparation of optically active (s)-(-) and (r)-(+)- deoxyspergualin and novel intermediates thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3436463A (en) * | 1965-06-17 | 1969-04-01 | Gaf Corp | Pesticidal compositions comprising n-substituted gamma hydroxycarboxylic acid amides |
| SU663299A3 (ru) * | 1975-05-27 | 1979-05-15 | Ю.Ц.Б.С.А. (Фирма) | Способ получени бензил-2,2-диметокси ацетамидов |
| DE2944456C2 (de) * | 1979-11-03 | 1982-04-01 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von N-α -Alkoxyalkyl-carbonsäureamiden |
| JPS5748957A (en) * | 1980-09-08 | 1982-03-20 | Microbial Chem Res Found | Novel antibiotic bmg 162-af2, its preparation and carcinostatic agent comprising it as active ingredient |
| JPS57185254A (en) * | 1981-05-11 | 1982-11-15 | Microbial Chem Res Found | Novel carcinostatic substances and their preparation |
-
1981
- 1981-05-18 JP JP56073510A patent/JPS57192347A/ja active Granted
-
1982
- 1982-05-06 CA CA000402380A patent/CA1183873A/en not_active Expired
- 1982-05-18 IT IT48451/82A patent/IT1197430B/it active
-
1984
- 1984-02-27 US US06/583,563 patent/US4518802A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1197430B (it) | 1988-11-30 |
| US4518802A (en) | 1985-05-21 |
| CA1183873A (en) | 1985-03-12 |
| IT8248451A0 (it) | 1982-05-18 |
| JPS57192347A (en) | 1982-11-26 |
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