JPH03120283A - ジオキシノキノリン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なジオキシノキノリン誘導体、さらに詳
しくは、一般式Ｉ： ［式中、Ｒ３及びＲ２は互いに独立して水素原子、低級
アルキル基またはフェニル基を示す］ で表されるジオキシノキノリン誘導体及び該化合物を有
効成分とする医薬組成物に関する。

本発明者らは種々研究を重ねた結果、上記−般式（Ｉ）
で表わされる本発明化合物が、血小板凝集抑制作用、ホ
スホジェステラーゼ阻害作用及び血流増加作用を有し、
抗血栓剤、脳循環改善剤、降圧剤、抗喘息剤、抗炎症剤
及び抗潰瘍剤として有用であることを見い出した。

上記一般式（１）において、低級アルキル基Ｒ１及びＲ
，とじては、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル基等が包含される。フェニル基
は、本発明で目的とする薬理作用を阻害しない置換基を
有していてもよい。

本発明化合物の代表的な例としては、以下のものが挙げ
られるが、本発明はこれらに限定されるものではない。

１．１．３−ジオキシン［３，２−ｆｌキノリン−７−
（８Ｈ）−オン ２．２−メチル−１，３−ジオキシン〔３，２−ｆ］キ
ノリン−７−（８Ｈ）−オン ３．２．２−ジメチル−１，３−ジオキシン［３，２−
ｆｌキノリン−７−（８Ｈ）−オン ４．２−エチル−２−メチル−１，３−ジオキシン　［
３，２−ｉ’ｌ　キノリン−７−（８）］）−オン ２−イソプロピル−１，３−ジオキシン［３，２−ｆ］
キノリン−７−（８Ｈ）−オン ５゜ ６．２−フェニル−１，３−ジオキシン　［３゜２−ｆ
〕キノリン−７−（８Ｈ）−オン７．２−メチル−２−
フェニル−１，３−ジオキシン［３，２−ｆ］キノリン
−７−（８Ｈ）−オン ８．２−ブチル−２−メチル−１，３−ジオキシン　［
３，２−ｆ）キノリン−７−（８Ｈ）−オン ９、　２−ｔｅｒｔブチル−２−メチル−１，３−ジオ
キシン［３，２−’ｆｌキノリン−７−（８Ｈ）−オン 本発明の化合物は各種の方法で製造できるが、その−例
を示せば下記の反応式−１で示す方法を挙げることがで
きろ。

反応式−１ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ１上記反応式−１
で示されるように、−Ｍ式ＣＩ）で表される本発明のジ
オキシノキノリン誘導体は式（ＩＩ）で表される６−ヒ
トロキシキノリンー２−オンとホルマリンを常法により
縮合させて、式（ＴＩＩ）で表わされる６−ヒトロキシ
キノリンー５−ヒドロキシメチル−２−オンを得、得ら
れた該化合物（ＩＩＩ　）と式（ＩＶ　）で表されるケ
トン（またはアルデヒド）とを常法により反応させるこ
とにより製造することができる。

上記の縮合反応は塩基性化合物水溶液を縮合剤として用
いて行われるが、縮合剤としては、このほか、この種の
反応に使用される公知のものを広く使うことができ、例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム
、酸化バリウム、酸化亜鉛、酸化鉛、酢酸ナトリウム、
亜鉛末、シアン化カリウム等が挙げられる。

上記の方法における６−ヒトロキシキノリンー２−オン
（ＩＩ　）とホルマリンとの使用割合は、前者に対して
後者を等モル−１，５倍モル量を用いることが望ましい
。また、その反応温度は特に限定されないが、０℃〜５
０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行われる０反応時間
は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１２時間である。

上記の方法で用いられる出発原料６−ヒトロキシキノリ
ンー２−オン（ＩＩ　）は公知化合物であり、例えばジ
ャーナル　才プ　オルガニックケミストリー　１９６８
年　３３巻　１０８９頁及び　同１９７１年　３６巻　
３４９０頁に記載の方法により製造することできる。

また、６−ヒトロキシキノリンー５−ヒドロキシメチル
−２−オン（１１１）とケトン（またはアルデヒド）（
ＩＶ）とのケタール（またはアセタール）形成反応は、
酸を触媒として用いて行われる。触媒としてはこの種の
反応に使用される公知のものを広く使うことができ、例
えば塩酸、硫酸、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、
臭化水素、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ酸エ
ーテラート、カルボン酸、酸化セレン、リン酸、塩化ア
ルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタン等が挙げられる。

反応溶媒は該反応に影響を与えない不活性なもののすべ
てを用いることができ、たとえば、ジメチルエーテル、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ　）等が挙げられる。

またその反応温度は特に限定しないが、通常０℃〜１５
０℃、好ましくはＯ℃〜室温で行われる０反応時間は通
常０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜５時間である
。

このようにして製造される一般式（ｒ）の化合物は、反
応終了後通常の分離手段により容易に単離精製できる。

該分離手段としては、例えば再結晶法、溶媒抽出法、カ
ラムクロマトグラフ法、液体クラマドグラフ法などを挙
げることができる。

本発明化合物を医薬品に調整する場合、一般式（Ｉ、）
で表される化合物を製薬上許容される希釈剤との混合物
の形で含有する態様を包含する。ここに希釈剤とは、一
般式（Ｉ）で表される化合物以外の素材を意味し、固体
、半固体、液体あるいは摂取し得るカプセルであっても
よく、種々のものが挙げられる。例えば、乳糖、デンプ
ン、結晶セルロース、ポリエチレングリコール、グリセ
リン、中鎖脂肪酸、トリグリセライド（ミグリオール：
登録商標）などを例示することができる。

本発明の医薬は、その分野での通常の方法によって適用
することができる１例えば、脳血管障害による脳循環の
改善には５０〜２００ｍｇ／日を経口服用する。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はこれらに限られるものではない。

１、　本発明化合物の製造 実施例１ ６−ヒトロキシキノリンー２−オン　８０ｇを３５％ホ
ルマリン２００ｍ１に懸濁し、氷水で冷却しつつ撹拌し
ながら５０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｇに少しずつ
滴下し室温で３時間撹拌する。

反応終了後、反応液を１！！の氷水にあけ、２０％ＭＣ
Ｉ溶液で中和し、析出する白色の結晶をろ取する。ろ取
した粗結晶をメタノールで再結晶して６−ヒドロキシ−
５−ヒドロキシメチルキノリン−２−オン　８５ｇを得
た。

得られた６−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルキノリ
ン−２−オン　８ｇをアセトン　１２ｍ１−ＴＨＦ　４
０ｍ１の混液に懸濁し、氷水で冷却しつつ撹拌しながら
ＢＦｓ−ＯｆＣＪｓ）ｘ　１２ｍ１を滴下し、室温で３
０分撹拌する０反応終了後、反応液を５００ｍ１の氷水
にあけ、析出する白色の結晶をろ取する。粗結晶をメタ
ノールで再結晶して２．２−ジメチル−１，３−ジオキ
シン〔３゜２−ｆ］キノリン−７−（８Ｈ）−オン　６
ｇを得た。

実施例２ 実施例１と同様にして表１に示される化合物を合成した
。

−椴式 （工 ） において、 表１ 実施例 １ Ｒ２収率　Ｈｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ＋ＤＭＳＯ］ＣＨ
，− − ＣＨ，− Ｃ＊Ｈｓ− ＣＨｓ−６２％　５．０２　（２Ｈ，ｓ、　−ＣＨｚ−
１＋１、５５　（６Ｈ，ｓ、　−ＣＨ５） Ｈ−７１％　５．１４　（２Ｈ，ｓ、−ＣＨｓ−１１５
、２４（６Ｈ，ｓ、　−ＣＨａｌ Ｈ−８３％　５．１７　２Ｈ，ｑ、Ｊ：５．２Ｈｚ。

−ＣＬ−）　＋　５．１５　（２Ｈ＋　５ｒＣＨ＊−１
、１，５３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５、２）１ｚ、　−ＣＨ
５） ＣＨｓ−３３％　５．０５（２Ｈ，ｓ、−ＣＨｚ−）＋
（ＣＨ３１２ＣＨ− ａＨｓ− ａＨｓ− Ｃ４Ｈ，− − − ＣＨｓ− Ｃ１，− ６０％ ５８％ １５％ ９０％ １．８１（２Ｈ，ｑ、Ｊ・７゜６Ｈｚ。

−ＣＨ２−１１１−４７Ｃ３Ｈ１３１−ＣＨ，］、１．
０１ｆ３Ｈ，ｔ、Ｊ＝ ７、６Ｈｚ、−ｃｕ３１ ５、１６　（２Ｈ，ｓ、　ＡｒＣＨ２０）　。

４．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ。

０−Ｃ）［−０１ ６、００（ＩＨ，ｓ、　−ＧＨｚ−１。

５．４１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ −ＣＨ，−１、５，４１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、
−ＣＨ２−１，５，２８ ｆｌＨ，ｄ、Ｊ：１５Ｈｚ、　　−ＣＨ２−） ５．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．ＩＨｚ−Ｃ１，−）、
４．７４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、　−（：Ｈｌ
−１、１、８２（３Ｈ，ｓ、　−ＣＨｘ） ５．０３ｆ２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２１、１ ８〜１．９　ｆ９Ｈ＋　ｍ、−Ｃ４Ｈ９）　１１．４６
ｆ３Ｈ，ｓ、−ＣＨｌｌ （ＣＨ３１３Ｃ−Ｃ１，−６４％　５．０５（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝４．６４Ｈｚ−Ｃ１，−）、１．１２（９Ｈ，ｓ
、−ＣＨｓ　）　ｓ　ｌ　＋　１−３８　（３Ｈｒ　３
　＋　−Ｃ）ｒ、１ 凝集 表２ ２、　薬理試験： 上記実施例で得た化合物について薬効を評価した。

試験例１　血小板凝集抑制作用 本発明化合物の血小板凝集抑制作用の評価として、ＡＤ
Ｐ、ＰＡＦ、アラキドン酸（ＡＡ）及びコラーゲンの各
凝集剤に対する抑制効果をｉｎ　ｖｉｔｒｏ　（ウサギ
血小板）で検討した。結果を表２に示す。

６　　　　　４５　　　　　１０ １２　　　　　３５　　　　　８ １０　　　　　１８　　　　　９ ２１　　　　　４１　　　　　１２ ９　　　　　３９　　　　　６ ４７　　　　　　９１　　　　　２４ ２００＜　　　　　２００＜　　　　１８８８０　　　
　　１４０　　　　１００ ４９　　　　　７８　　　　４８ 試験例２：血圧降下作用 本発明化合物の血圧降下作用を評価するため、化合物を
ジメチルスルホキシドに溶解し、犬に一定量静注した。

結果を表３に示す。表中、数値は血圧を３０％低下させ
るに要する投与量（ＥＤ＊。：ｍｇ／ｋｇ）をしめず 表３ 化合物 ＥＤｓｏ： （ｍｇ／ｋｇ。

１、　　ｖ。

） 実施例　ｌ 〃　　２ 〃　　３ 〃　　４ 〃　　５ ０、　０５０ ０、　０７０ ０．１１６ ０、　１７０ ０、　２００ 表４ 化合物 Ｅ　Ｄ　ｓｏ　（ｍｇ／　ｋｇ＋　　１．Ｖ、）００４
８ ００５３ ０１１０ ００５０ ００６２ ＥＤ、。：頚動脈血流量を３０％増加させるのに必要な
用量 試験例３：頚動脈血流量増加作用 循環器系に対する作用を評価するため、実施例の化合物
をそれぞれジメチルスルホキシドに溶解し、その一定量
をイヌに静注し、頚動脈血流量の変化を測定した。結果
を表４に示す。

３、毒性試験 上記実施例で得られた化合物につき急性毒性を評価した
。

試験例１ 本発明化合物の急性毒性を評価するため、化合物を０．
５％ＣＭＣに懸濁しｄｄＹ系マウスに経口投与し、経口
投与３日月での生死の有無について検討した。

表５ 化合物 結果を表５に示す。

ＬＤｓａ： （ｍｇ・ ｋｇ。

ｐ・ ０゜ ） 上記成分を秤取し、均一に混合したのち常法によりｌ　
ｉｆ　１３２ｍｇの錠剤１０００錠を得た。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は互いに独立して水素原子、
   低級アルキル基またはフェニル基を示す］ で表されるジオキシノキノリン誘導体。
2. （２）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は互いに独立して水素原子、
   低級アルキル基またはフェニル基を示す］ で表されるジオキシノキノリン誘導体を有効成分として
   含有することを特徴とする医薬組成物。
3. （３）抗血栓剤、脳循環改善剤、降圧剤、抗喘息剤、抗
   炎症剤および抗潰瘍剤である請求項第２項記載の医薬組
   成物。