JPS63501425A - 腸内調合剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腸内調合剤 本発明は肥満治療のため疎水性物質を用いて腸内調合剤を調整する方法に関する 。腸内調合剤は胃液で分解されない耐胃液性の被膜を塗被し回腸、すなわち小腸 末端部にて分解するカプセル、錠剤、マイクロカプセルで形成されている。

本発明はさらに減量のため内服薬として前記腸内調合剤を経口投与する減量のた めの方法に関する。本発明はさらに乳化剤と組合わせて特定の疎水性物質を含有 している腸内調合剤に関する。

近年太り過ぎが健康上の大きな問題となっているが、これは摂取滋養物に対し以 前はどエネルギーを多く必要としない新しい環境に対し順応できないためである 。太り過ぎ、すなわち肥満は多くの合併症につながり深刻な医学上の問題となっ ている。

太り過ぎは医学上の問題だけでなく、よりよき生活のためのまた個人的満足感の 問題でもある。やせるための効果的方法に対する需要が大きいことはよく知られ ている。

ウェイトコントロール効果がいずれにせよあるとされる多くの薬が開発されてい る。いろいろな調査結果によればこの種の薬は約４ｋｇの減量を生じさせうるが 、この減量骨は８週間を超えてもなお維持できることはまれである。短期間の治 療には利用できるが、長期間解決法とはなりにくい。長期的には食事を変えるこ とによってしか肥満は治療できず、減量は食事療法によってのみ達成しうるちの である（Ｓ、ギヤロウエイ他、ポストグラデュエートΦメディカル・ジャーナル ：　Ｐ　ｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅＭ　ｅｄｉｃａｌ　Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　６０号 、１９−２６．１９８４年）太り過ぎの場合の多くは、減食（ｓ　Ｉ　ｉｍｍ　 ｌｏｇ）により減量、を行なうのは困難であり、減食は負のエネルギーバランス を生む。種々の特別ダイエツトについても減食療法により体重を減らすのは困難 であることが判明している（レーカルティドニンゲン：　Ｌ’Ａｋａｒｔｉｄｎ ｉｎｇｅｎ　８０．５０号、４９１１−１５．１９８３年）。

一般に、食事の摂取量は、視床下部中枢に作用する血液中の滋養物の組成の変化 と、今だに解明されていない胃腸機能によって制御されることが知られている。

しかし、動物実験により胃を拡張させると動物は食べることを中断し、食物を胃 から継続的に除去した場合にはその動物は長時間食べ続けることが知られている 。また吸収されない食物が回腸中に存在すると胃を空にする空疎化作用が遅延す ることが証明されている（Ｎ、Ｗ、リード他、「胃腸病学：　Ｇ　ａｓｔｒｏｅ ｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　Ｊ　８６　％　２７４−８０．１９８４年）。この遅延に より摂取食物の吸収量が増加する。

また驚くべきことに吸収されない食物および特にこの食物中の疎水性物質を小腸 の末端部すなわち回腸に接触させることによって食物摂取量を減少させうろこと が判明した。回腸ではこの減少作用を有する生理的調整機能が開始するのである 。試験結果によれば食事と共に脂肪エマルジョンを回腸注入すると注入しない場 合に比べ食物の吸収量が減少する。この生理的作用はある種の疎水性物質が回腸 の特定受容体と相互作用して減少した食物摂取量によって満腹感を生じさせるこ とに依存していると考えられる。

上記のこの発見を腸内調合剤に応用すれば太り過ぎの人に対して簡単かつ容易に 利用できる。

本発明は疎水性物質を用いて腸内物質を調整する方法に関する。この調合剤には 疎水性物質を乳化剤と合わせて使用する。

疎水性物質としては炭素原子６〜２８の脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸塩 、炭素原子６〜２８の脂肪アルコールまたは同エステルアルコールがある。

脂肪酸は飽和したものでも非飽和のものでもよく、枝分れ鎖または直線鎖を有し ていてもよい。脂肪酸の例としては、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸 、オレイン酸、リシノール酸、リルン酸がある。炭素原子１つが炭素原子２〜５ の脂肪酸から成る。アルコールは２〜２８の炭素原子を有する。エステルの例と しては、インピロピル　イソステアレート、ソルビタン　トリオレエート（Ｓｐ ａｎ（登録商標）８５）、１．２−プロピレン　グリコール　ミリステート、シ バルミチン、大豆油のアセチレーテッド　モノグリセライド、グリセリルパルミ テート　ラクテート、水素化牛脂グリセリドシトレート、モノオレエートのジア セチル酒石酸エステルがある。脂肪酸とは例えばナトリウム、ポタシウム、マグ ネシウムまたはカルシウム、アンモニア、モノエタノールアンモニウムまたはジ ェタノ゛−ルアンモニウムまたはトリエタノールアンモニウムのイオン等無機質 イオンから成る生理的に無害な塩をさす。

炭素原子６〜２８脂肪アルコールは飽和または非飽和とし、枝分れ鎖または直線 鎖を有するものでよい。脂肪アルコールエステルは炭素原子１〜２８の酸がら成 るエステルで、この例としてアラキディル　プロピオネートがある。

炭素原子６〜２８の脂肪酸エステルとグリセロールの混合物である脂肪の例とし ては食物油脂と動物油脂、ルリチシャ油、コーン油、ゴマ油、オリーブ油、大豆 油、綿実油、ヒマシ油、ビーナツツ油、ココアバター、タラ肝油等の油がある。

前記混合物は脂肪酸、脂肪アルコール等のその他の物質を選択的に含有してもよ い。

腸内調合剤において疎水性物質は油、溶液、固体のエマルジョン、液状物等液体 状となっている。疎水性物質はさらに腸内では液状であれば室温では固体であっ てもよい。

乳化剤また分散剤としては例えば薬学でよく使われる例えばＴ警ｅｅｎ　（登録 商標）８０Ｔ　（ポリオキシエチレングリコール　ソルビタン　モノオレート） 　、Ａｒ１ａｔｏｎ〔登録商標）Ｔ（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル）、タ ウロクロレート　ナトリウム、アルブミン、レシチン等の界面活性剤（ｔｅｎｓ ｉｄｅｓ）と両性化合物があり、これらはＴ　ｈｅ　Ｅ　ｘｔｒａｐｈａｒｌＩ ｌａｃｏｐｏｅｉａ　２８刷　１９８２年版のマルチインゾール（Ｍ　ａｒｔｌ ｎｄａｌｅ　）に記載されている。

乳化剤は疎水性物質に対し少なくとも約１重量％の割合で疎水性物質と組合わせ 用いられる。この添加量は腸内で該疎水性物質が自然乳化するのに充分な量とす る。遊離脂肪酸の場合には例えば脂肪酸のトリグリセリドの場合の必要量はどに は乳化剤を必要としない。しかしながら３０％以上は添加すべきでなく３〜１５ ％の範囲で用いるのが好ましい。

腸内調合剤は、選択的に乳化剤と組合わせて疎水性物質を含有し、胃液で分解さ れない耐胃液性の被膜を塗被したカプセル、錠剤、マイクロカプセルとする。カ プセルは固体のまた好ましくは液体の活性物質を包含した硬質または軟質ゼラチ ンカプセルとしてもよい。カプセルはまた活性物質を緩やかに放出するよう設計 してもよい。

錠剤は疎水性物質を選択的に添加剤を添加して従来技術に拠って成形して調製す るのが好ましい。

酸媒体中にて調合剤が分解しないようにする、すなわち耐胃液性被膜とするため 、実質上受容体が位置している小腸の末端部では分解するいわゆる耐胃液性ポリ マーの被膜を塗被する。被膜として使用可能な好適ポリマーの例としてはフタル 酸でエステル化したセルロース誘導体がある。具体的にはセルロース　アセテー ト　フタμ−）　（ＣＡＰ）　、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース　フタ レート（ＨＰ５０．ＨＰ５５）　、メタクリル酸のポリマー（ローム・ファルマ 社のＥ　ｕｄｒａｇｉｔ　［登録商標］Ｌ）、メタクリル酸メチルエステル（ロ ーム・ファルマ社のＥ　ｕｄｒａｇｉｔ　（登録商標）Ｓ）のコポリマーがある 。これらのポ刃マー（重合体）は必要に応じて可塑剤やその他従来の添加剤、例 えば顔料を添加して用いる。

無論、ポリマーに、は被膜塗被を行ない腸内の意図した位置で分解して内容物を 放出するようにする。マイクロカプセルは疎水性物質をポリマー、例えばセルロ ース　アセテート　フタレートの水溶液中で乳化させて沈澱させる、すなわちコ アセルベーション化を行ない、またはこれに従来技術で吹付塗布を行なうことに より形成する。

また本発明は疎水性物質を含有した腸内調合剤から成る減量作用薬を経口投与す る減量のための方法に関する。

腸内調合剤は毎食前に充分時間をあけて服用し最良効果を得るため食事開始前に 腸内調合剤の疎水性物質がすてに回腸の受容体に接触しているようにする。これ は１〜５ｇの疎水物と乳化剤を含むカプセル、錠剤、マイクロカプセルを１日当 り１〜６回の各食事の２〜５時間、好ましくは２〜３時間前に服用することを意 味する。調合剤は疎水性物質がより長時間に亘って放出されるよう形成すると育 苗である。−回服用単位は通常疎水性物質と乳化剤の混合物０．０１〜１ｇから 成る。

さらに本発明は腸内調合剤であって、薬学的活性物質を含有し、耐胃液性被膜を 塗被し、該活性物質は炭素原子６〜２８の飽和または非飽和脂肪酸、この脂肪酸 の生理的受容可能な塩、炭素原子６〜２２の単数または複数の飽和または非飽和 脂肪酸、またはこれらの混合物のいずれかであり、疎水性物質に対し１〜３０重 量％の乳化剤と組合わせて用いた、カプセル、錠剤、マイクロカプセルから成る 調合剤に関する。

好適な調合剤においては、活性物質は炭素原子１４〜２２を有する飽和または非 飽和脂肪酸、生理的に受容可能な該脂肪酸の塩またはこれらの混合物のいずれか であって、疎水性物質に対し３〜１５重量％の乳化剤と組合わせたものから成る 。

疎水性物質の回腸への投与により得られる減量効果は以下に記す試験から明らか となろう。

脂肪エマルジョンの人体注入 コーン油５０％とアルブミン３％から成る脂肪エマルジョンとアルブミン３％だ けを含む対照溶液を１週間間隔で６人のグループに対し食欲をそそる食事と共に 別個に回腸注入により投与した。

比較のため、精留大豆油を含む２０％脂肪エマルジョン、Ｉ　ｎｔｒａｌｉｐｉ ｄ　（登録商標〕　（カビ　ビトラム）０゜９％下剤用塩類（Ｓ　ａｌｉｎｅ　 ）の対照溶液を静脈注入によりその他条件は同じで別の６人のグループに対し投 与した。

被試験者は全員満腹感を感じるまで食べ、肥満感は同一の方法で１〜１０の段階 に別けて記録した。食事の所要時間、摂取食物および飲物の量をこれらから算出 した摂取カロリー量と共に以下の表に示す。

表、１ 脂肪エマルジョンの回腸および静脈注入による食物摂取量への作用効果 コーン油の回腸注入は食物摂取量と総摂取エネルギー量を減少させている。この 減少量は脂肪エマルジョンの注入により供給されたエネルギー量よりも大きい。

こうした食物摂取量の差は脂肪エマルジョンの静脈注入では得られない。

鼠による注入試験 疎水性物質の違いによる胃腸の空疎化（空にする作用）への作用効果を調べるた め、ねずみに対し以下に記す並行調査を行なった。吸収されない炭水化物が胃か ら盲嚢へ移動する移行時間を水素解析（Ｎ、Ｊ、ブラウン他「鼠における胃から 盲嚢への移行時間測定のための水素解析の採用」ウェスタンバンク大学、シェフ イールド、生理学科）により測定した。

複数の雄の大黒鼠、体重２５０〜３００ｇを１８時間絶食させ、試験溶液または 対照溶液を層中挿入管を通じて２０分間かけて回腸へ注入した後、均質の５−の 炒り豆と０．５ｇのラクトースを強制飼養させた。この食物の先導部が胃から盲 嚢へ移動する移行時間を結腸バクテリアにより食物中の非吸収炭水化物が発酵す ることにより生じる水素の鼠周囲環境における発生により調べた。

試験溶液と対照溶液の移行時間を記録した。

試験すべき疎水性物質を乳化剤を用いて水中で分散または下剤用塩水（Ｓ　ａｌ ｉｎｅ　）中で乳濁化させ、１０〜２０重量％濃度溶液とした。Ｔｗｅｅｎ［登 録商標〕８０と、鶏卵レシチンおよびまたはタウロコール酸ナトリウムを乳化剤 である物質に疎水性物質に対し２〜１２重量％の量で添加した。対照溶液は乳化 剤を試験溶液含有物に対応する量だけ添加した０、９％下剤用塩水とした。この 試験結果を表２に示す。

表２ 胃から盲嚢への移行時間に対する疎水性物質の作用効果＊平均２〜４値 ＊＊６．　３％鶏卵レシチンと２．５％タウロコール酸ナトリウムを含有 ＊＊＊２．５％Ｔｗｅｅｎ　（登録商標〕８０を含有摂取食物量の減少と胃の空 疎化作用とは関連があると考えられる。

実施例１ 本発明の錠剤は室温では固体となるココアバター等の脂肪を公知の方法で成形し て調製してもよい。こうして調製した錠剤に塗布装置にて被膜を塗被する。継続 型（ｎｏｎｓｔｏｐ　ｔｙｐｅ）の錠剤５ｋｇを塗被するため例えば以下の成分 を用いる。

被　膜　成　分　量　ｇ ポリエチレングリコール６０００　１０．０プロピレングリコール　３９．０ ソルビタン　オレエート　１３．０ セルロースアセテート　フタレート　１３０エタノール　７１７ アセトン　１０９１ 被膜形成後総量　１２５　ｇの超微粉タルクを２〜５回塗布する。こうして被膜 成形しした錠剤は回腸で分解する耐胃液性被膜を備えている。

実施例２ 軟質ゼラチンカプセル〔サイズＮα１０オーバル、アールφピー・シェラ−社（ Ｒ，Ｐ、５ｃｈｅｒｅｒ　Ｃｏｒｐｏｒ　−ａＮｏｎ　）　〕に以下に記す混合 物を充填して疎水性物質の経口服用腸内カプセルが製造できる。

カプセル含有物　重量％　量　ＬＩ１ｇ精留ナタネ油脂肪酸　１０　５０ Ｔ　ｗｅｅｎ　（登録商標）８０　３　１５、計　５００ 従来方法により充填および封入を行なった後、以下の溶液を吹付は被膜形成する 。

被　膜　成　分　近似量　ｌｌ１ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　３２フタレート（ＨＰ　５５） ジブチルフタレート６．４ ０．７５％メチルエチルケトン　４００吹付は塗被は耐胃液性被膜が得られるま で（ＵＳＰＰ　ｈａｒｍ、　Ｅ　ｕｒに拠る）継続する。

被膜重量は３８．５ｍｇである。

国際調査報告 一、１１．ｌゆ□−＾ｐ＠ｋｃａｌ。１畝　ＰＣτ＋’ＳＥ８６１００５３８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔１〕疎水性物質を用いて肥満治療のための腸内調合剤を調製する方法。 〔２〕前記疎水性物質が乳化剤と組合わせて用いられる請求の範囲第１項記載の 方法。 〔３〕前記腸内調合剤が耐胃液性被膜を塗被したカプセル、錠剤、マイクロカプ セルのいずれかから成る、請求の範囲第１項または第２項記載の方法。 〔４〕前記疎水性物質は炭素原子６〜２８の飽和または非飽和脂肪酸、前記脂肪 酸の生理的に受容可能な塩、単数または複数の前記脂肪酸と単数または複数のヒ ドロキシル基を含有するアルコールとのエステルのいずれかである、請求の範囲 第１項から第３項のいずれか一項記載の方法。 〔５〕前記疎水性物質が炭素原子１４〜２２の単数または複数の飽和または非飽 和脂肪酸のグリセロールエステルまたはこれらエステルの混合物である、請求の 範囲第１項から第４項のいずれか一項記載の方法。 〔６〕前記疎水性物質が炭素原子１４〜２２の飽和または非飽和脂肪酸、前記脂 肪酸の生理的に受容可能な塩、前記脂肪酸と前記塩の混合物のいずれかである、 請求の範囲第１項から第４項のいずれか一項記載の方法。 〔７〕疎水性物質を含有した腸内調合剤から成る減量作用剤を人体に経口投与す ることを特徴とする減量方法。 〔８〕前記腸内調合剤が、耐胃液性被膜を塗被し疎水性物質と乳化剤の混合物を ０．０１〜１ｇ含有するカプセル、錠剤、マイクロカプセルのいずれかから成り 、毎食２〜３時間前に前記混合物を１〜５ｇ投与することを特徴とする請求の範 囲第７項記載の方法。 〔９〕薬学的活性物質を含有していて、耐胃液性被膜を塗被したカプセル、錠剤 、マイクロカプセルのいずれかから成り、前記活性物質は炭素原子６〜２８の飽 和または非飽和脂肪酸、前記脂肪酸の生理的に受容可能な塩、炭素原子６〜２２ の単数または複数の飽和または非飽和脂肪酸のトリグリセリド、前記脂肪酸と塩 とトリグリセリドノ混合物のいずれかであって、前記活性物質は前記疎水性物質 に対し１〜３０重量％の乳化剤と組合わせて用いられていることを特徴とする腸 内調合剤。 〔１０〕前記活性物質が炭素原子１４〜２２の飽和または非飽和脂肪酸、前記脂 肪酸の生理的受容可能な塩、前記脂肪酸と前記塩の混合物のいずれかであって、 前記疎水性物質に対し３〜１５重量％の乳化剤と組合わせて用いられることを特 徴とする、請求の範囲第９項記載の腸内調合剤。