JPS63502105A

JPS63502105A - （５―クロル―３―ヒドロキシ―シクロペンチル）―アセトアルデヒドの製法

Info

Publication number: JPS63502105A
Application number: JP61506281A
Authority: JP
Inventors: ラーデユヒエル，ベルント; スクバラ，ヴエルナー; フオアブリユツゲン，ヘルムート
Original assignee: シエ−リング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1985-12-10
Filing date: 1986-11-28
Publication date: 1988-08-18
Anticipated expiration: 2010-07-26
Also published as: US4806668A; DE3680770D1; HU197289B; DE3543991A1; WO1987003582A1; EP0226871A1; EP0226871B1; HUT44998A; JPH0768158B2; ATE65989T1; GR3002940T3; ES2025053B3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】９β−クロルブロスタグ２ンゾンの製法　゛本発明は９β−クロルプロスタグランシンの製法に関する。

９β−クロルプロスタグランシンは下記の各刊行物に記載さルている：１、”　Ｃｈｅｍ、、Ｅｉｏｃｈｅｍ、、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ａｃｔ、Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ。

Ｉｎｃｌ、　Ｐｒｏｃ、　Ｓｙｍｐ、”　１９７８　（１９７９出版）５９〜６０ｅ　”　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂａ−ｖｒｊＬｃｔｓ　”　９１　。

１０７６９０ｆｔ−も参照、も参照、３、＠Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、”９９＊　７７３８（１９７７）、４、　 −　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ、　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　。

（１９８５）、５、欧州’ＦＤ’ｌ−第Ｌ）　０３　［Ｊ　３７７号ｋｊＡＭ’４１ｒ。

一般に９−クロルプロスタグランシンは相応する９−ヒドロキシ化合物又は相応する９−スルホン酸エステルから塩素化合物と反応させることによって製造される。この場合常く所望の９−クロルプロスタグランジン−誘導体とΔ８“９−又はΔ９°１０−オレフィンとからなる混合物が生じ、これは従来若干の場合にのみ多大の経費を費すことによって分離することができたにすぎない。

これらの実験の難点は、初めから塩素を含みまた容易に入手可能の出発物質から出発して簡単に製造するに回避することができる。

９−クロルプロスタグランシンは有用な薬物である（上記１及び５参照）。発端者の場合ツクロブロストによって引き起こされる胃の粘膜損傷を阻止又は少なくとも著しく減少させることができる。

本発明は重要な作用物質を簡単に製造するのに使用する。本発明方法ｔツクロブロストの製造に基づ＠詳述する。当業者にとって本発明七基硫として多くの他の９−クロルプロスタグランシフ′ｆ、ｎ造することは常に可能である。

本発明は９−クロルゾロスタグランシンｔ−ｍ造するための弐Ｂの中間生成物の製造を包含する。

従って本発明は式ｆｆ：〔式中Ｒはペンシル基、　ｔｅｒｔ−プチルーゾメチルシリル基又はｔｅｒｔ− プチルーゾフェニルシリル基を表わ丁〕で示される（５−クロル−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアルデヒドの製法に関し、この方′ｆ５は式１：〔式中Ｒは前記のものを表わす〕で示される化合物を還元剤、有利にはジイソブチルアルミニウムヒドリドの存在で還元することによって特徴づけられる。

還元は炭化水素、有利にはドルオール中で一１２０℃〜−２０℃の温度で、有利には一７０’Ｃで実施する。

式Ｈの化合物音９β−クロルプロスタグランシンに変えるため、成田中のヒドロキシ基をジヒドロピランと反応させることによってテトラヒドロピラニルエーテルＩとして保護する。次いで保護基Ｒを脱離して弐■の化合物にする。Ｒ−ベンシルの場合この脱離はパラジウム触媒の存在で水素での水素添加分解条件下にチルアンモニウムフルオリドｔＪ＝ｔｌいて行なう。この場合塩化水素の脱離を避けるため、−２０’Ｃで処理するのが有利である。

化合物■は４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムゾロミドからのイレンと反応して化合物Ｖとな引続きコリンの試薬（Ｃｏ１１ｉｎｓ　−ｆｔｅａｇｅｎｚ　）　ｆ用いてか又はスバーン（Ｓｗｅｒｎ　）法によシ酸化してアルデヒドｖＩｌにし、これを６，６−ジメチル−２−オキソヘゾ反応させて不飽和のケトン橿に変える。しかしこの代りに他の置換又は非置換の２−オキシアルキルー又は２−オキソアラルキルホスホン酸エステルを使用スることもでき、これにょシ下方側鎖が改変された多くの９β−クロルプロスタグランシンが得られる。

ｖＩＲ′′−ＴＨＰ　Ｘ　Ｒ４−Ｈ、Ｒ２−ＯＨ［Ｋ　Ｒ″−Ｉ（ＸＩ　Ｒ１− ＯＨ，Ｒ２−Ｈ例　１（±）−（ＩＲ，２３，３Ｒ，５Ｒ）−（ペンシルオキシメチル−５−クロル− ６−ヒトロキシーシクロ（±）−８−アンチ−ペンシルオキシメチル−６−エキソ−クロル−３−オキソ−２−オキサビシクロ〔６゜２．１〕オクタン（１、Ｒ＝　ＣＨ２Ｃ６Ｈ“５）１ｇをドルオール２０７ｄに浴かし、これに−７８゛Ｃで攪拌下に、ドルオール甲のジイソブチルアルミニウムヒドリドの１．２Ｍ溶液５．９ｍｌ’ｘ滴下する。更に一７８℃で６０分間攪拌し、欠いでイソゾロビルアルコール０．５コ及ヒ水６ゴを加え、２０℃で１時間攪拌し、濾過し、溶液を蒸発させる。無色の油状物質として上記１　（Ｒ＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）の化合物０．９７９が得られる。

ａ）　Ｃ±）−（ＩＲ，２８，３Ｒ，５Ｒ）−Ｃ２−ペンシルオキシメチル−５ −クロル−６−（テトラヒトｏ　ｆ　ラン−２−イルオキシ）−シクペンチル〕 −前記Ｉｆ　（Ｒ＝　ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）の化合物１２ｇをジクロルメタン２５０ゴに溶かし、これに０−Ｃでジヒドロピラフ　５．２．９及びｐ　−ＴｓＯＨ４０ｍｇｋ加える。０℃で６０分間攪拌し、ジクロルメタン２００ゴで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水と順次振シ混ぜ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。上記膳（Ｒ−Ｃ）１２Ｃ，Ｈ，）の化合物１４．５ｇが得られる。

ｒＲ：２９５０．２８７８，２７４０，１７２８゜１１２１／α。

ｂ）　（±）−（ＩＲ，２８，３Ｒ，５Ｒ）−１：５−クロル−２−ヒドロキシメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−ア酢酸エチル２００ａ甲の前記１　（Ｒ−ＣＨ２Ｃ，Ｒ５）　Ｏ化合物９．５ｇのｓａ全パラジウム（炭素上１０％）９５０〜と水素下に、水素１当童が吸収されるまで振り混ぜる。濾過し、真空中で蒸発させ、残渣をジエチルニーｆル／ヘキサン（１：１　）か・ら再結晶させると、上記■の化合物５．９　ｆＩが得られる。沸点＝７８−８１１−０゜ＩＲ：　３６００，３４１０　（ｂｒ　）、３０００，２９４２゜２８７０、２８５１−、１７２３（弱）、　１４３９．１１１７゜１０７２．１０２７．９８８／ｃｍ。

Ｃ）（±）−（Ｚ）−７−（（ＩＲ，２８，３ＲＩ　５Ｒ）−５−クロル−２− とドロキシメチル−６−（７トラヒドロピランー２−イルオキシ）−シクロペンチル）−５−ヘプテン鍾−メチルエステル（Ｖｌ）テトラヒドロフラン５Ｑｍ中のヘキテメチルジシラデン１６．４１１１１７の浴液に０℃で、ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ浴液４７．ＳＪｄ全滴下する。１５分後この溶液ｔ−０ ℃で、テトラヒドロフラン１６０ｍ１中の４攪拌し、次いで一７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン２０ゴ甲の前記■の化合物ｉ、ａｏｇのｇｉｔ２ｏ分以内に滴下する。次いで一４０゛Ｃで１時間また０℃で更ＩＣ１時間攪拌し、次いで水に注ぎ、クエン敵で…４に酸江化し、エーテルで抽出する。このカルボン酸Ｖの浴液に０℃でエーテル江ゾアゾメタン浴液を、黄色が不変になるまで加える。真空中で＃帰し、゛残渣をヘキサン／１０〜４０％ジエチルエーテルを用いてシリカゾル上でクロマトグラフィ処理することによって精製すると、無色の油状物質として上記■の化合物１．４５ｇが侍られた。

ＩＲ：　３４３０　（ｂｒ　）、２９９８，２９４８．２８７０゜１７２９．１４３７，１１３０．１０２８／ｃｍｄ）（±）−（５Ｚ）−７−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ。

５Ｒ）−５−クロル−２−ホルミル−６−（テトラヒＦ？ロビランー２−イルオキシ）−シクロペンチルクー５−ヘゲテンはメチルエステル（ＩＩｌノコリン試薬９ｇをジクロルメタン８５ゴに俗かし、撹拌下に５分以内ＶＣジクロルメ°タン２５ゴ中の前記ｔ１の化合物２ｇの浴液を加え、１５分間攪拌し、ジエチルエーテル２００ゴで希釈し、炭酸水素ナトリウム浴液、希硫酸及び塩水と振り混ぜ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。油状物質としてアルデヒド■１．７２ｇが得られる。

ＩＲ：２９９Ｂ、２９５１，２８７２，２８３８゜１７３０．１４３９．　１１３０．　１　０３１／ｃｍ０ｅ）　Ｃ±）−（５Ｚ）−７−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ。

５Ｒ）−５−クロル−２−（、（Ｅ）−４，４−ジメチル−６−オキソ−１−オクテニル）−３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル） −５−ヘゾテン酸メチルエステル（ν１）５５％水素化ナトリウム２９４ｆｆ’ にジメトキシエタン２５ＴＩＬｔ中ＶＣ懸濁させ、６，６−ジメチル−２−オキソ−へブタンホスホン戚ジメチルエステル１．５３９に滴下する。更ＶＣ５０分間攪拌し、−２０−Ｃに冷却し、ジメトキシエタン１０１Ｌ！！及びテトラヒドロフラン１０ゴ中の前記■の化合物１．９８．９の浴ｇを滴下する。１時間後室温に加温し、氷酢酸０．５１１１ｊ　ｋ加え、ジエチルエーテル２００ゴで希釈し、それぞれ２０−の塩水と６回振り混ぜ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発乾礒する。残渣ｔヘキサン１５〜２５％ジエチルエーテルを用いてシリカゾル上でクロマトグラフィ処理する。無色の油状物質として上記橿の化合物１．６２９が得られる。

ＩＲ：２９９８，２９５５．２Ｂ６３．１７５０゜１６８４．１６２１，１４３７．１０６０，９７８／１１ｍｅｆ）　Ｃ±）−（Ｚ）−７−＋（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロル−２− ［：　（Ｅ）　−４、４−ジメチル−６−オキソ−１−オクテニル〕−３−ヒドロキシ、−シクロペンチル）−５−ヘプテン酸メチルニス前記）−の化合物１ｇを氷酢酸−水−テトラヒドロ７ラン（６５／３５／１０　）からなる混合物２５彪と４０”Ｃで２４時間攪拌する。真空中で蒸発させ、ヘキサン／１０〜５０％酢酸エチルを用いてシリカゾル上でクロマトグラフィ処理すると、油状物質として上記■の化合物７２０〜が得られる。

ＩＲ：　３６００，３４１０（ｂｒ　）、２９９８．２９５１゜２８５５．１７３０．１６８５，１６２０．１０５５゜９７８／ｃｍ。

ｇ）　Ｃ±）−（Ｚ）−７−１（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロル−６− ヒドロキシ−２−［（Ｅ）　−（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル− １−オクテニル〕−シクロペンチル）−５−ヘゾテン酸メチルエステル（Ｘ）メタノール２５ゴ中の前記■の１１ＩＳ合物６１ＪＯｍ９の溶液に攪拌下に塩化セリウム（皿）６０ｇ９を加え、引続き−ａ　ｏ　”ｃで硼水素化ナトリウム５００Ｉｎ９を加える。１時間後薄層クロマトグラフィ対照は完全な還元を示す。

氷酢酸１ゴ金滴下し、真空中で濃縮し、水で希釈し、ジクロルメタンで数回佃出する。合した有機相を炭酸水素す）　ＩＪウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。残渣をジクロルメタン／１〜１０％アセトンを用いてシリカゾル上でクロマトグラフィ処理する。まず非極性成分としてＸの化合物２８０９が、次いで極性成分として所望のエピマーＸ２９５ダが溶離する（双方共無色の油状物質として）。

ＩＲ：　（Ｘに対Ｔｂ）：　３６０３．３４２５（ｂｒ　）。

２９９９．２９５９，２９３２，２８７３．１７３０゜１４３７．９７４／口。

ｈ）　（±）−（Ｚ）−７１（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロル−３−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）　−（！ＩＲ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル− １−オクテニルツーシクロペンチル）−５−ヘプ前記Ｘの化合物４４０ｍ９’ｋ、水酸化カリウム５１Ｉ。

エタノール１８７Ｍ及び水６２ｍｔからなる混合物１０ゴに溶かし、２５℃で４時間放置し、真空中で濃縮し、水５Ｑｄで希釈する。水浴液をエーテル／ヘキサン（１：１）５０ｍ／で佃出し、抽出物を除去する。水相ｔクエン酸でＰ）Ｉ５１Ｃｒ：Ｉｌ注化し、ジクロルメタンで数回佃出し、合した慣出物勿塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。こうして無色の油状物質として上記１の化合物４００ダが得られる。

ＩＲ：３６００，３４０５（ｂｒ）、２９９９，２９６１゜２９３８．２８７５．　１７１２，９７４／ｃｍ、。

例　６ °ａ）（±）−（Ｚ）−７−（（ＩＲ，２８，３Ｒ，５Ｒ）−２−ペンシルオキシメチル−５−クロル−６−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル）−５−ヘプテン酸メチルエステルへキ丈メチルジシラザン３６．７１Ｌｔ’ｔテトラヒドロ７２ン６０ゴに浴かし、０℃でヘキサン甲の１．５５Ｍブチルリチウム溶液８２妃をｌ闇下する。更に０℃で２時間攪拌し、この溶液を同様に０℃で、テトラヒドロフラン１５０Ｍｔ中の４−カルボキシデチルトリフェニルホスホニクムプロミド６０Ｉの攪拌１１１！濁液に滴下する。

１時間後−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン５０ゴ中の前記Ｉの化合物（Ｒ −ＣＨ２Ｃ，Ｈ５）　１０−５１の溶７１１１５分以内に滴下する。次いで室温で２時間放置し、更に２時間攪拌し、次いで水で希釈し、クエン酸で一４ｖｃａｌｉｊ整し、ジクロルメタンで佃出し、抽出物【塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させると、カルボン酸Ｘｌｌ　（Ｒ−ＣＨｚＣａＨｓ　）が得られる。

メチルエステルに移行させるため、残渣ｔジエチルエーテル１５０ゴに俗かし、０℃で、黄色が不変となるまでエーテル性ゾアゾメタン溶液を加え、真空中で蒸発させ、残渣をヘキサン７１０〜６０％酢酸エチル音用いてシリカゾル上でクロマトグラクイ処理する。

無色の油状物質として上記ＸＩの化合物（Ｒ＝Ｃ）ｂｃ５Ｈｓ　）７．０５　ｇが得られる。

ＩＲ：　２９９８．２９４３，２８５５．１７３１゜ｂ）　（＝Ｉ＝）−７−Ｃ（ＩＲ，２８，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロル−２−ヒドロキシメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕前記Ｘｌの化合物（Ｒ− ＣＨ２Ｃ６Ｈ３）　６．５０９　ｋ酢酸エチル１５０１１Ｌｔ及び氷酢酸１ＴＬｔ中で炭素上パラジウム（１０％）１．３０Ｓｔｌ−吊込て水素雰囲気下にＨ２２当量が吸収されるまで振り混ぜ、濾過し、２０％炭酸水素カリウム溶液及び塩水で振り出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。精製するためへキサフッ１０〜５０％ジエチルエーテルを用いてシリカゾル上でクロマトグラフィ処理すると、無色の油状物質として上記■の化合物４．５０．９が得られる。

ＩＲ：　３４５０　（ｂｒ　）、２９３０．２８６０，１７３２゜１４３８．１１３２，１０７５，１０２８／ｃｍ。

ｃ）　（±）−７−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロル−２−ホルミル −３−（テトラヒドロピラ７−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕へブタン酸メチルエステル（ＸＸＴｉ）Ｉの懸濁液に烈しく攪拌しながらビリシン１０ｄを滴下し、室温で更に２０分間攪拌し、次いで再び０℃に冷却する。この試薬にゾクロルメタン６０Ｍ中の前記ＸＩＶＱ化合物３．８９９ｏ＊＊ｔａ速ＩＣｍ下する。更ニ１５分間攪拌し、次いで水冷ジエチルエーテルで希釈し、順次飽和炭酸水素カリウム供液、１０％硫酸及び塩水と振ジ混ぜ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。褐色の油状物質として上記ｘｂｎの化合物３．６８　ｇが得られる。

ＩＲ：２９３５，２８６０，２７２０．１７２５゜１４３８．１１２５．１０７５，１０２８／ｃｍ。

ｄ）　（±）−７−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロル−２−ＣＣＲ）　−４、４−ジメチル−３−オキソ−１−オクテニル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−へ９の懸濁液に０℃で、ジメトキシエタン４０ゴに浴けた３、３−ジメチル−２−オキソ−へブタンホスホン酸ゾメチルエステル２．８２　ｇｔ−滴下する。室温で６０分間攪拌し、次いで一１５′Ｃに冷却し、ジメトキシエタン４５１１１７１ＣＦ＃けた前記沿■の化合物３．６５．９を１０分以内に滴下する。引αき０℃で１時間及び室温で１時間′ ｆｉｔ拝し友。後処理のため０℃で氷酢酸１ｄ及び水５ＱＱｍｊｉ加え、次いでジエチルエーテルで数回佃出し、合した抽出物を順次炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水と振＃）混ぜ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。残渣をヘキサフッ１０〜４０％ジエチルエーテルを用いてシリカゾル上でクロマトグラフィ処理した。無色の油状物質として上記Ｘｊｌの化合物３．６８９が得られた。

ＩＲ：２９３２．２８５９，１７３１．１６８６゜１６２１．１４６５，１４３８．１０７５．１０２８゜９８０／備。

ｅ）　（±）−７−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロル−２−［（Ｅ）　−（３Ｒ）　−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル〕−６− 〔テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−ヘゾタン戚メチルエステル（ＸＩＸ）メタノール５０１７！中の前記ＸＶＩＩの化合物１ｇの溶液に一２０℃で硼水素化ナトリウムｉ、ｐを’ｚた６０分後再度水素化す）　＋７クム１ｇｔ−加える。更に６０分後、反応溶液を徐々にｐＨ４のクエン酸塩緩衝液に注ぎ、次いでジクロルメタンと数回振り混ぜ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣は２種のエピマーアルコールＸ［Ｌ及びＸＸの混合物からなる。

分離するためへキサフッ１０〜５０％ジエチルエーテルを用いてシリカゾル上でクロマトグラフィ処理すると、非極性成分としてＸＸの化合物４５０ダ及び極性成分として上記ｘｉの化合物５１０ダが得られる（共に無色の油状物質として）。

ＩＲ：　（ＸＩに対して）：３６００．３４６０（ｂｒ）。

２９３０．２８６１，１７３０．１４３８．１０７５゜１０２８、　９７５／ＣＩ！、）ｆ）　（±）−７−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロル−６−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）　−（３Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル〕−シクロペンチル）−へブタン酸メチルエステル（ＸＸＩ）前記Ｘ［の化合物１．０２ｇｋ氷酢酸−水一テトラヒドロフラン（６５／３５／１０　）からなる混合物１０ゴと４８時間攪拌し、真空中で濃縮し、ジクロルメタン１５０ｉで希釈し、順次炭酸水素カリウム浴液及び塩水と振り混ぜ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。残渣上、ヘキサン／１０〜５０％ジエチルエーテルを用いてシリカゾル上でクロマトグラフィ処理すると、無色のＴＦＥ伏物質として上記ＸＸＩの化合物７１０９が得られる。

ＩＲ：　３６００，３４１０　（ｂｒ　Ｌ　２９５２，２８６０゜１７３１．１４３８．９７４／ｃｍ０ｇ）　（±ｌ−７−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロル−６−ヒドロキシ−２−Ｃ（Ｅ）　−（３Ｒ）−６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクエタノール８ｄ中の前記ＸＸＩの化合物６００■の溶液に、０．７Ｎ水酸化カリウム溶液８ゴを加える。３時間後頁空中でｆＩｋＩｍシ、水８０１Ｒ１で希釈し、ゾエチルエーテル５９ｍｊ″Ｔ：抽出する。この佃出物を除去する。水相をクエン酸でＰＨ４に調整し、ジクロルメタンで数回佃出する。合した佃出物を乾燥し、真空中で蒸発させる。無色の油状物質として上記２の化合物５４０１ｎ９が得られる。

ＩＲ：　３６００，３４２０　（ｂｒ　Ｌ　２９５３，２８６０゜１７１２＝　１４６５．Ｉ　Ｕ７５．９４７／ｃｍ。

ａ）（±）−５−エキソ−クロル−２，２−エチレンジオキシ−ビシクロ−（２ −２，１）へブタン−７−ア（±）−５−エキノークロル−２−オキソビシクロＣ２，２，１）　へブタｙ−７−７ンｆ−ｙｙルボ７［（ＸＸＩＩ）３６．５９にペンゾール５ＱＱａｊ甲でエチレングリコール１６ゴ及びｐ−）ルオールスルホン＆３６５Ｉｎ９と還流下に３時間加熱する。その原生じる水は分離器により分離する。５℃に冷却し、沈殿した結晶を吸引濾別し、ドルオール／ヘキサン（２：１）で後洗浄し、結晶泥を真空中で乾燥する。上記ｘｘ１の化合物３９．４９が得られる。沸点１６８〜１６９℃。

ＩＲ：３４２０，２９９５．２８９５，１７１５゜１３３０．１１５８，１１１２，１０７８，１０２２゜９５　Ｂ、９　Ｄ　５／ｃｍ− ｂ）（±）−５−エキソ−クロル−２，２−エチレンジオキシ−ビンクロ（２，２，１）へブタン−７−アンチ−カルボン酸メチルエステル（ＸＸＩＶ）前記ＸＸＩの化合物６．９８　Ｆ　ｋジメチルホルムアミド５０ゴに溶かし、沃化メチル６．１コ及び炭酸カリウム４．１４ｇを加え、室温で２４時間攪拌する。次いで氷水５００ゴで希釈し、それぞれペンタン／ジエチルエーテル（１：１　）２００ｄで２回撮出し、有機相を塩水５０ゴで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。残渣をヘキサン／ジエチルエーテルから再結晶させる。上記ＸＸＩＶの化合物５．３５　ｇが得られる。沸点ニア１〜７２℃。

ＩＲ：２９６２，２９０２，１７３７，１４４０゜１３３２．１１５９．１１１０．１０７８，１０３８゜１０２３．９６０，９１５，９ｏ３／傭。

Ｃ）　（±）−５−エキソ−クロル−２，２−エチレンゾオキシー７−アンチーヒドロキシメチルービシクゾエチルエーテル１１甲のりチウムアラナー）　９．１１ｙの懸濁液に３０分以内に攪拌しながら、エーテル１１に溶けた前記ＸＸＩＶの化合物３９．５　、！ｉＩｋ滴下する。引続＠還流下に２時間加熱し、Ｄ′ Ｃに冷却し、徐々に酢酸エチル１００１ｄｔ滴下し、１時間攪拌し、ジエチル３０分後濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。無色の油状物質として上記ＸＸＶの化合物３３．０９が得られる。

ＩＲ：　３６００．３４７０（ｂｒ）、２９８０，１３３０゜１１１５．１０７２，１０２３，９８０，９５１゜９０７、８４５／ｃｍ。

°ｄ）（±）−７−ア／チーベンシルオキシメチル−５−エキソ−クロル−２，２−エチレンジオキシービしながら、ジメチルホルムアミド４ＱｍｌＶＣ４けた前記ｘｘ■の化合物４８．７　ｇ’を滴下する。１時間攪拌し、欠いでペンシルゾロミド４１．９Ｊｌｌｊ下し、２４時間攪拌する。水ｉ、５ｚｔ−慎蔦に加え、ペンタンで数回佃出する。合しｆｃ佃出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を琢管甲に訃いて０．１トルで１００°Ｃの浴温で蒸留する。無色の液体として上記ＸＸＶＩの化合物４５．７　、！ｉ’ が得られる。

ＩＲ：　２９７６．２８７８，１４５１．１３２７゜１０９８／α。

ｅ）（±）−７−アンチ−ペンシルオキシメチル−５−エキソ−クロル−２−オキソ−ビシクロ（２，２，１３へブタン（ＸＸ■）アセトン１．１ＯＡ？中の前記ＸＸｖＩの化合物５５ｇの溶液に１０容量％の硫酸２２０ｄｋ加え、還流下に３時間加熱する。真空中で濃縮し、水５００ゴで希釈し、ジクロルメタンで数回佃出し、抽出物を塩水で況浄し、硫酸マグネシウム上で乾探し、真空中で磯縮する。液状残渣を球管甲で０．１トル及び９０℃の浴温で蒸留する。無色の液体として上記ＸＸＶ１１の化合物４６９が得られる。

Ｉｆ（：３００５，２９２０．２８６１．１７４９゜１４５２、　１０９８７ｃｍ。

ｆ）（±）−８−アンチ−ペンシルオキシメチル−６−エキソ−クロル−６−オキソー２−オキサビシクシクロルメタフ４００Ｉの溶液全０°Ｃで３時間、炭酸水素ナトリウム１０．８Ｉ及びｍ−クロル過安息香酸（８５％）　２　９．３　＃と攪拌する。次いで５％亜硫酸水素す）　ＩＪウム溶液４００ｍ７ｉ加え、振り混ぜ、水相をジクロルメタンで佃出し、有機相を合し、炭酸水素ナトリウム浴液及び塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させる。残渣ｔ１ヘキサン／６［エチル（７：３）ｔ−用いてシリカデル上でクロマトグラフィ処理し、清泄なフラクションをジエチルエーテル／ヘキサン（１　：１　）から再結晶させる。上記の化合物１　（　Ｒ　＝　ＣＨ２Ｃ６Ｈ５　）　１　１　−９　Ｊｉ’が得られる。

沸点＝７４〜７５℃。

ＩＲ：３０３０．　２９９８．　２８６１．　１７３８゜１４５２．　１３６３．　１１６．！！、１１１９．　１０３２ａ）アセトン６００Ｉｄ中の２−オキシドリシクロ（２−２，１，０３°５〕へブタン−７−アンチカルボン酸１５ｇの浴液ｉＣＯ−ａでトリエチルアミン１１．４７．９及びクロル蟻赦イソブチルエステル１５．４９ｇｔ−２１０える。

３０分後、アセトン１６８ｍ１及びアセトニトリル１６８ｍ１からなる混合物に溶けたＤ　−（−）　−２−アミノ−２−フェニルエタノール１６．９１　ｇｋ滴下する。室温で２時間攪拌した後、真空中で竣縮し、ジクロルメタン１．５ノで希釈し、それぞれ塩水１００Ｍで６回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾床し、真空中で蒸発させる。。

残渣ｔ１ヘキサン／酢酸エチル（２０〜８０％）ヲ用いてシリカゾル上でクロマトグラフィ処理する。非極性アミド２−オキシドリシクロ（２，２，１，０３° ５〕へブタン−７−アンチ−ＣＤ−（−）−２−アミノ−２−フェニルエタノールツーカルボキシアミド（ＸＸＸＩ）　６．１０　！！及び極柱アミド（ＸＸ）１１）　５．９５　！！（共に、Ｍｉｌｌ状物−Ｘ）が両アミドの混合物４Ｓと共に得られる。薄層クロマ０．２４でシリカゾルプレート（展開剤：酢酸エチル／ヘキサン９：１）に単一の斑点を示す。双方のアミドのＩＲ−スペクトルはほとんど一致するが、ＮＨＲ−ス　。

ペタ。トルで差違が観察さルる。

ＩＲ（極柱アミド）：３６００．３４３５．３０３０゜２９５８．２途９０，１７６０．１６６９．１５０８゜ｂ）１１２７　ミドＸＸ）１３．６８　Ｆ　ｋｍ塩葭４０！１ｌｌｔｆｉ下に５時間加熱する。欠いで水１００ゴで希釈し、七１ぞれ酢酸エチル５０ｄで６回佃出し、合した佃出物を塩水２０１１Ｌｔで況浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。Ａ　Ｗｉ　’ｃ酢酸エテル／ヘキサンから再結晶させると、上記（＋）　−Ｘ）４１の化合ｖ２．１０ｇが得らｎる。沸点：　１５１〜１５２”Ｃ，（α、１．＋　１３．６゜（Ｃ−１１メタノール中）。

ＩＲ：　３５１０，３００５．２９６０．１７６１゜１７１２、’１２９２．９４９．８４０／ｃｍ。

′Ｃ０〔α）Ｄ−１３，０°（ｃ−１，メタノール）。

例　７例６で製造したカルボン酸（＋）−荒■から出発し、これｔ例２（１の合成）と同様にして反応させると、ンクロプロストが光学的に活性の、生理学的に有用なＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　’↓ｒＸ　ＺＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥ？ＯＲＴ　０ＮＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ　Ｎｏ、　ＰＣＴ／ＤＥ　８６１００４８３　（ＳＡ　１５３０７）ｅｐｏｒｔ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中Ｒはべンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル基又はｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル基を表わす〕で示される（５−クロル−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアルデヒドを製造する方法において、式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中Ｒは前記のものを表わす〕で示される化合物を、還元剤の存在で還元することを特徴とする。（５−クロル−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアルデヒドの製法。
２．還元剤としてジイソブチルアルミニウムヒドリドを使用する、請求の範囲第１項記載の方法。