JPH0230335B2 - Horiburenirukagobutsumatahasonokongobutsunoseizohoho - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はポリプレニル化合物またはその混合物
の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は
ドリコールの合成原料として好適に使用しうる下
記の一般式 （式中、Ａは水酸基またはアシルオキシ基を表
わし、【式】はトランス型イソ プレン単位を表わし、【式】は シス型イソプレン単位を表わし、ｎは11から19ま
での整数である。） で示されるポリプレニル化合物またはその混合物
の製造方法に関する。 ドリコール類（dolichols）は1960年にJ.F.
Pennockらによつてブタの肝臓などからはじめて
単離され〔Nature（London）、186、470（1960）
参照〕、のちに彼等によつて該ドリコール類は下
記の一般式 （式中、【式】はトランス型 イソプレン単位を表わし、
【式】はシス型イソプレン単位 を表わす。） で示される構造をもつポリプレノール同族体の混
合物であつて、上記式中のシス型イイソプレン単
位の数ｊは一般に12から18まで分布し、ｊ＝14，
15および16の３種の同族体が主体となつているこ
とが明らかにされた〔R.W.Keenan et al.，
Biochemical Journal，165，405（1977）参照〕。
また、ドリコール類はブタの肝臓のみならず、哺
乳動物体内に広く分布しており、生体の生命維持
の上で極めて重要な機能を果していることが知ら
れている。例えばJ.B.Harfordらは子牛や豚の脳
白髄質を用いる試験管内テストにより、外因性ド
リコールがマンノースなどの糖成分の脂質への取
り込みを促進し、その結果、生体の生命維持の上
で重要な糖蛋白質の形成を増大させる作用をもつ
ことを明らかにしている〔Biochemical and
Biophysical Research Communication.76、
1036（1977）参照〕。ドリコールによるかかる脂質
への糖成分の取り込み促進効果は成長期の生体に
おけるよりも既に成熟している動物において顕著
であることから、老化防止の点でのドリコールの
働きが注目されている。また、R.W.Keenanらは
幼年期などの急速に成長を続けている生体にとつ
ては外からドリコールを摂取し、自己の体内で生
合成して得られるドリコールを補うことが重要で
あると述べている〔Archives of Biochemistry
and Biophysics，179，634（1977）参照〕。さら
に、赤松らはラツトの再生肝中のドリコールリン
酸エステルを定量し、その量が通常の肝中よりも
著しく減少しており、肝組織での糖蛋白の合成機
能が大巾に低下していること、および外因性ドリ
コールリン酸エステルを加えると該機能が改善さ
れることを見い出した〔第54回日本生化学会大会
（1981年）にて発表〕。このようにドリコール類は
生体にとつて極めて重要な物質であり、医薬品ま
たはその合成中間体、化粧品などにおける用途開
発が強く望まれている。 しかしながら、従来ドリコール類は入手が困難
であるため、充分に研究を行なうことができない
というのが実情である。たとえば豚の肝臓10Kgか
ら複雑な分離操作を経てやつと約0.6ｇのドリコ
ールが得られるに過ぎない〔F.Burgos et al.，
Biochemical Journal，88，470（1963）参照〕。 一方、ドリコール類を全合成することは、それ
らの複雑で特異な分子構造に微して明らかなよう
に、現在の有機合成化学の技術では至難のことで
ある。そこで、合成中間体を天然物に依存し、こ
れに簡単な合成化学的処理を加えるのみでドリコ
ール類を得ることができるならば有利であるが、
従来そのような好都合な物質は見出されていな
い。 従来、種々の植物からポリプレノール化合物を
採取しうることが知られており、下記のポリプレ
ノール類が採取されている。 (1) ソラネソール (2) フイカプレノール類 (3) ベツラプレノール類 ベツラプレノール類はドリコール類と同様にω
―末端イソプレン単位に２個のトランス型イソプ
レン単位が連なつた構造を有するが、これまでに
知られているベツラプレノール類は上記のように
シス型イソプレン単位の数が最大でも６個しかな
く、このものからシス型イソプレン単位の数が14
個、15個および16個のものを主体とするドリコー
ル類を合成するためには、８個以上ものイソプレ
ン単位をシス型に規制して延長することが必要で
あるが、それは現在の有機合成技術ではほとんど
不可能である。 また、K.Hannusらはヨーロツパ・アカマツ
（Pinus sylvestris）の葉から約１％（乾燥重量
基準）のポリプレニル画分を単離し、該画分が主
としてシス配置をなす10〜19個のイソプレン単位
を有するポリプレニルアセテートからなることを
報告している。しかし、このヨーロツ・アカマツ
から抽出されるポリプレニル画分はイソプレン単
位数が15個および16個である同族体を主成分とし
ており、哺乳動物のドリコール類が主成分として
いるイソプレン単位数17個、18個および19個の同
族体は痕跡量でしか含まれていない
〔Phytochemistry，13，2563（1974）参照〕。K.
Hannusらの報文には上記ポリプレニル化合物群
中のトランス、シス配置について詳細まで解明さ
れていないが、もし、該ポリプレニル化合物群が
哺乳動物のドリコール類と同様のトランス、シス
配置を持つていたとしても、それから哺乳動物の
ドリコール類に誘導するためには少なくとも２個
のシス型イソプレン単位をシス型に規制して延長
した上でさらにα―末端に飽和イソプレン単位を
結合しなければならず、合成上多大の困難を伴う
ことは明らかである。 さらに、D.Zinckelらはストロープ松
（Pinusstrobus）の葉の抽出物中にイソプレン単
位数18個またはイソプレン単位数の平均値が18で
あるC₉₀のポリプレノールが存在すると報告して
いる〔Phytochemistry，11，3387（1972）参照〕。
しかし、彼等が行なつている分析は核磁気共鳴
（NMR）に基く極めて粗雑なものであり、本発
明者らが追試した結果によれば、ストローブ松の
葉から抽出されたポリプレノール画分は17個のイ
ソプレン単位を持つ同族体が主成分であることが
判明した。したがつて、もしこのストローブ松の
葉から単離されたポリプレニル画分が哺乳動物の
ドリコール類と同様のトランス、シス配置を持つ
ていたとしても、このものから哺乳動物のドリコ
ール類を合成するためには、やはり少なくとも１
つのシス型イソプレン単位をシス型に規制しなが
ら導入することが必要であり、合成上依然として
大きな困難を伴う。 そこで、本発明者らは哺乳動物のドリコール類
と同じ数ならびにトランス、シス配置のイソプレ
ン単位を持ち、従つてシス型のイソプレン単位を
シス型に規制したままで導入するという有機合成
的に困難な操作を必要としないポリプレニル化合
物を植物源に求めて各種の植物からの抽出物を分
析した結果、今回、驚くべきことに、ヒマラヤす
ぎ（Cedrus deodara）から抽出したポリプレニ
ル画分（ポリプレニル組成物）が、哺乳動物のド
リコール類に比べてα―末端の飽和イソプレン単
位が存在しないだけで哺乳動物のドリコール類に
おけるポリプレニル同族体の分布と非常によく似
たポリプレニル同族体分布を示すこと、従つて、
哺乳動物のドリコール類の合成中間体として非常
に適していることを見い出した。 しかして、本発明によれば、ヒマラヤすぎの葉
を有機溶媒で抽出し、得られる抽出物からポリプ
レニル化合物またはその混合物を分離し、必要に
応じその分離前または分離後に該ポリプレニル化
合物またはその混合物を加水分解、エステル化も
しくはエステル交換反応またはそれらの２種以上
の反応に付することを特徴とする一般式（）で
示されるポリプレニル化合物またはその混合物の
製造方法が提案される。ヒマラヤすぎの葉を有機
溶媒で抽出し、得られる抽出物を、必要に応じ加
水分解したのち、クロマトグラフイー、分別溶解
法、分別冷凍沈殿法、分子蒸留法またはこれらの
方法の２種もしくはそれ以上の組合わせからなる
分離法に付して、メルク社製薄層クロマト用プレ
ート（シリカゲル60F₂₅₄被覆（pre−coated）；層
の厚さ0.25mm）を用いてｎ―ヘキサンと酢酸エチ
ルとの体積比で９：１の混合溶媒を展開溶とする
薄層クロマトグラフイー（10cm展開）において標
準物質としてのソラネシルアセテートのRf値が
0.40〜0.45となる条件下に0.18〜0.25および／ま
たは0.50〜0.55の範囲内のRf値を示す画分を単離
回収することにより、Ａが水酸基である一般式
（）の化合物および／またはＡがアセトキシ基
である一般式（）の化合物の混合物から本質的
になり、そしてｎが14である一般式（）の化合
物、ｎが15である一般式（）の化合物およびｎ
が16である一般式（）の化合物の少なくとも３
種を必須成分としてそれぞれ実質量含有しかつそ
れらの合計の含量が該混合物の重量を基準にして
少なくとも70重量％であるポリプレニル組成物を
得ることができる。 原料として用いるヒマラヤすぎは温帯および寒
帯地方に広く分布する種子植物門裸子植物亜門球
果植物綱球果植物目に属する植物であり、明治の
初め日本に渡り、いまでは庭園樹としていたる所
で見られる。ヒマラヤすぎの葉は乾燥後に本発明
に従う処理に付してもよく、または未乾燥のまま
用いることもできる。一般には乾燥した葉の方が
好ましく、その際の乾燥の程度は乾燥葉の重量基
準で含水率が一般に約30％以下、好ましくは10％
以下とすることが有利である。さらに、葉は破砕
した後に抽出することが好ましく、それにより、
抽出溶媒との接触面積が増大し、抽出効率を上わ
げることができる。 前記一般式（）で示されるポリプレニル同族
体はヒマラヤすぎの葉の中では一般に遊離のアル
コールの形および／または酢酸エステルの形でか
なり高濃度で含まれており、該葉から該ポリプレ
ニル同族体を効果的に抽出するためには、該ポリ
プレニル同族体をよく溶解する油溶性の有機溶媒
が好適に使用される。かかる油溶性の有機溶媒と
しては、一般に誘電定数（ε）が32.7以下、好ま
しくは25.0以下、さらに好ましくは20.7以下のも
のが好適であり、具体的には下記に例示する溶媒
がそれぞれ単独でまたは２種もしくはそれ上の混
合溶媒として使用できる。 (a) 炭化水素類；例えば、石油エーテル、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなど。 (b) ハロゲン化炭化水素類：例えば、クロロホル
ム、塩化メチレン、四塩化炭素、四塩化エタ
ン、パークロルエチレン、トリクロルエチレン
など。 (c) エステル類：例えば、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、プロピオン酸エチルなど。 (d) エーテル類：例えば、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなど。 (e) ケトン類：例えば、アセトン、メチルエチル
ケトン、ジエチルケトン、ジイソプロピルケト
ンなど。 (f) アルコール類：例えば、メチルアルコール、
エチルアルコール、プロピルアルコール、ブチ
ルアルコールなど。 使用する溶媒の選択にあたつては、目的とする
前記一般式（）のポリプレニル化合物を選択的
に高効率で抽出し、それ以外の物質はできるだけ
抽出しないいものが望ましく、かかる観点からす
れば、上記溶媒中、炭化水素類、ハロゲン化炭化
水素類、エステル類、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテルの如き極性の低いエーテル類お
よびケトン類が特に好適である。 抽出溶媒の使用量は臨界的なものではなく、用
いる溶媒の種類、抽出すべき葉の種類や状態等に
応じて広範に変えることができるが、一般にはヒ
マラヤすぎの葉１重量部（乾燥重量基準）当り約
１〜約100重量部、好ましくは５〜50重量部、さ
らに好ましくは10〜30重量部の範囲内で用いるこ
とが有利である。 抽出は上記の溶媒中に葉を浸漬し、必要に応じ
て連続的または間欠的に撹拌することにより行な
うことができる。抽出時の温度も臨界的なもので
はなく、用いた溶媒の種類や量等の条件に応じて
広範に変えることができるが、一般には約０℃か
ら溶媒の還流温度までの温度を用いることがで
き、通常は室温で充分である。かかる条件下に抽
出は普通１〜10日間行なうのが有利である。 抽出処理後の浸漬液は葉その他の固形分を除去
したのち必要に応じて溶媒を除去して濃縮液とす
る。かくして得られる抽出物をついでクロマトグ
ラフイー、分別溶解法、分別冷凍沈殿法、分子蒸
留法またはこれらの方法の２種もしくはそれ以上
の組合わせからなる分離工程に付して、目的とす
るポリプレニル画分を回収することができる。 上記分離工程におけるポリプレニル化合物が含
有されている画分の確認は、メルク社製薄層クロ
マト用プレート（シリカゲル60F₂₅₄被覆；層の厚
さ0.25mm）を用いかつｎ―ヘキサンと酢酸エチル
との体積比で９：１の混合溶媒を展開溶媒とする
薄層クロマトグラフイー（10cm展開）において標
準物質としてのソラネシルアセテートのRf値が
0.40〜0.45となる条件下に、0.18〜025〔前記一般
式（）においてＡが水酸基を表わす場合〕およ
び／または0.50〜0.55〔前記一般式（）におい
てＡがアセトキシ基を表わす場合〕の範囲内の
Rf値のところろにスポツトが存在するか否かに
より行なうことができる。しかして、以下の説明
において薄層クロマトグラフイーのRf値を言及
する場合には、特にことわらない限り、上記条件
下に測定した値を意味することを了解すべきであ
る。 上記抽出物の分離工程において使用しうるクロ
マトグラフイー、分別溶解法、分別冷凍沈殿法お
よび分子蒸留法の各方法の操作はそれ自体公知の
ものであり、本発明においても公知の方法に準じ
て行なうことができるので、各方法の詳細につい
ては文献の引用を以つて説明に代え、ここには特
に注意すべき点のみを記載する。 (A) クロマトグラフイー〔例えば、H.Heftman，
“Chromatography”，Reinhold Publish Co.，
New York（1961）参照〕 抽出物が少量の場合には薄層クロマトグラフイ
ーおよび液体クロマトグラフイーが適当である
が、大量の抽出物の処理にはカラムクロマトグラ
フイーが好適である。使用しうるクロマトグラフ
イー用担体としては、シリカゲル、アルミナ、フ
ロリジル、セライト、活性炭、セルロースなどが
挙げられ、中でもシリカゲルが好適である。 シリカゲルカラムを使用して分離操作を行なう
場合の展開溶媒としては、例えば、ヘキサン／酢
酸エチル（体積比95：５〜80：20）、ヘキサン／
ジイソプロピルエーテル（体積比95：５〜80：
20）、石油エーテル／酢酸メチル（体積比95：５
〜80：20）、石油エーテル／イソプロピルアルコ
ール（体積比99：１〜90：10）、ベンゼン／ジエ
チルエーテル（体積比95：５〜80：20）、ベンゼ
ン／酢酸エチル（体積比98：２〜80：20）などの
混合溶媒系あるいはクロロホルム、メチレンクロ
リドなどが挙げられる。 (B) 分別溶解法〔例えば、L.C.Craig，
“Technique of Organic Chemistry”，
Vol.13，Intersscience，（1951）参照〕 前記一般式（）のポリプレニル化合物はペン
タン、ヘキサンのような非極性溶媒に易溶であ
り、一方、メタノールや水などの極性溶媒には難
溶であるので、この溶解性の差を利用して分別溶
解法により精製できる。例えば抽出液濃縮物のよ
うな粗製製物を上記非極性溶媒に溶解し、ついで
該非極性溶媒と非混和性の極性溶媒で洗浄するこ
とによつて、極性溶媒に易溶な不純物を大幅に除
去することができる。本方法で好適に使用される
非極性溶媒としては、例えば、石油エーテル、ペ
ンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエ
ンなどの炭化水素系溶媒およびメチレンクロリ
ド、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶
媒が好適である。また、かかる非極性溶媒と非混
和性の極性溶媒としては例えば水あるいはメタノ
ールが好適である。 (C) 分別冷凍沈殿法〔例えば、E.W.Berg，
“Physical and Chemical Methods of
Separation”Chapter 14，15，McGraw−
Hill，New York（1963）参照〕 前記一般式（）のポリプレニル化合物は約−
10℃以下で固化する。従つて、抽出物を−10℃以
下、好ましくは約−15〜約−30℃に冷却下に放置
し、目的物を固化させたのち固−液分離すること
によつて、かかる温度で固化しない不純物から精
製することができる。しかしながら、該ポリプレ
ニル化合物はあまり優れた結晶性を有さず、ワツ
クス状固体となるため、本方法により完全に精製
することは難しいので、他の精製方法と組合せて
実施することが好ましい。 (D) 分子蒸留法〔例えば、G.Durrows，
“Molecular Distillation”，Clarendon Press，
Oxford（1960）参照〕 前記一般式（）の化合物は分子量が大きいた
め、分子蒸留法を用いることによつて低分子量の
不純物を除去することができる。例えば10^-3〜
10^-5mmＨｇの真空度において100〜250℃の加熱条
件下に分子蒸留して、低分子留分と高分子留分と
に分割される。このとき、高分子留分に目的物質
は保持され、低分子量不純物を大幅に除去するこ
とができる。 上記の各分離法によつて充分に純度の高いポリ
プレニル画分が得られない場合には、これら分離
法の２種もしくはそれ以上の組合わせを用いるこ
ともできる。例えば、クロマトグラフイーと分別
溶解法；クロマトグラフイーと分別冷凍沈殿法と
分別溶解法；クロマトグラフイーと分別冷凍沈殿
法と分別溶解法と分子蒸留法；クロマトグラフイ
ーと分子蒸留法と分別溶解法；クロマトグラフイ
ーと分子蒸留法；分子蒸留法と分別溶解法；分子
蒸留法と分別溶解法と分別冷凍沈殿法などの組合
わせを用いることができる。 かくして、薄層クロマトグラフイーにおける
Rf値が0.18〜0.25および／または0.50〜0.55の画
分が単離回収される。Rf値が0.18〜0.25の画分
は、前記一般式（）におけるＡが水酸基を表わ
す場合の同族体の混合物から実質的に成り、他
方、Rf値が0.50〜0.55の画分は前記一般式（）
におけるＡがアセトキシ基を表わす場合の同族体
の混合物から実質的に成る。 かくして得られる画分をさらに例えば分配型高
速液体クロマトグラフイーに付することによつ
て、個々の同族体成分を単離することもできる。 なお、上記分離工程において、抽出物を上記の
分離操作に供する前に、該抽出物を加水分解し
て、そこに含まれうる前記一般式（）における
Ａがアセトキシ基を表わす場合の同族体を対応す
るＡが水酸基を表わす場合の同族体に予め転化す
ることが可能である。かくすることにより次いで
行なう分離操作が簡単になることがある。しか
し、かかる加水分解は勿論分離操作が終つた後の
Rf値が0.50〜0.55の成分を含む画分に対して行な
うこともできる。この加水分解は公知の脂肪酸エ
ステル類を加水分解するために知られている通常
の任意の方法を用いて行うことが可能であり、た
とえば含水メタノールまたはエタノール中に水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムを溶解させた
溶液（アルカリ金属水酸化物濃度は好ましくは約
0.1〜30重量％とすることができる）100重量部に
対して上記の抽出物または画分を約５〜50重量部
の割合で加えて約25〜90℃で約0.5〜５時間反応
させればよい。 以上述べた方法によつて単離回収されるポリプ
レニル画分においてRf値が0.18〜0.25の画分は前
記一般式（）におけるＡが水酸基を表わす場合
の複数のポポリプレノール同族体の混合物から実
質的になり、またRf値が0.50〜0.55の画分は前記
一般式（）におけるＡがアセトキシ基を表わす
場合の複数のポリプレニルアセテート同族体の混
合物から実質的になるものである。抽出物中にお
ける前者と後者の存在比率は大体20：１乃至５：
１の範囲内にあり、また、各画分中のポリプレノ
ールまたはポリプレニルアセテート同族体の分布
状態（分布パターン）は大体同じであり、その分
布状態は原料として用いた葉の若さや採取時期お
よび地域などの要因に関係なくほぼ一定である。 該画分は一般に、ｎが14である一般式（）の
化合物、ｎが15である一般式（）の化合物およ
びｎが16である一般式（）の化合物の少なくと
も３種を必須成分としてそれぞれ実質量で含有し
かつそれらの合計の含量は該画分の重量を基準に
して少なくとも70重量％、通常75重量％以上であ
る。 一般に、該画分はｎが15である一般式（）の
化合物を最高含量で含有しており、その含量は該
画分の重量を基準にして通常30〜50重量％、より
典型的には32〜47重量％の範囲内にある。 また、該画分は一般にｎがそれぞれ14，15およ
び16である一般式（）の化合物を特異な量的関
係で含有しており、それぞれの含量をａ，ｂおよ
びｃ重量％とした場合、その量的関係はｂ＞ａ＞
ｃとなるのが普通である。 さらに該画分はｎが14である一般式（）の化
合物を一般に20〜35重量％、より典型的には23〜
32重量％、そしてｎが16である一般式（）の化
合物を一般に10〜25重量％、より典型的には11〜
20重量％（いずれも該画分の重量を基準とする）
で含有している。 前述したように、本発明方法によりヒマラヤす
ぎから抽出して得られるポリプレニル組成物（画
分）は哺乳動物のドリコール類とポリプレノール
同族体の分布パターンすなわち一般式（）にお
けるｎ及び一般式(A)におけるｊの分布ターンが極
めて近似している点で特徴的であり、その分布状
態をブタのドリコール類の分布状態（ヒトのドリ
コール類もブタのそれとほぼ同じ分布状態を示
す）と対比して示せば次のとおりである。なお括
弧内の数値はより典型的な範囲を示す。 【表】 本発明方法により得られるポリプレニル組成物
中におけるｎの平均値は通常14.25〜15.25の範囲
内にある。 上記表１に示すポリプレニル同族体の分布状態
並びに一般式（）と一般式(A)との対比から明ら
かなように、本発明方法により得られるポリプレ
ニル組成物は該組成物中の各ポリプレニル化合物
のα―末端に飽和イソプレン単位を１個結合させ
ることにより哺乳動物のドリコール類に誘導する
ことができる。殊に、結合させるべき飽和イソプ
レン単位はシス―およびトランスの配置の問題が
なく、該飽和イソプレン単位の結合にあたつては
反応燥作上まつたく困難性はない。しかして、本
発明方法により得られるポリプレニル組成物は哺
乳動物のドリコール類の合成中間体として極めて
重要な物質であると言える。 本発明方法により得られるポリプレニル組成物
を哺乳動物のドリコール類に誘導するに際して該
組成物をそのまま用いてもよく、あるいは必要に
応じて該組成物を構成する各ポリプレニル化合物
を単離したのち反応させることもできる。さら
に、該組成物または単離されたポリプレニル化合
物を、それが遊離のアルコールであるかまたはア
セテートの形であるかに応じて、加水分解、エス
テル化もしくはエステル交換反応またはそれらの
２種以上の反応に付することにより、ポリプレノ
ールをポリプレノニルエステルに、またはポリプ
レニルアセテートを一般式（）で示される他の
ポリプレニルエステルもしくはポリプレノールに
変換してもよい。 本発明方法により製造される一般式（）で示
されるポリプレニルエステルの例として、一般式
（）中のＡをRCOO―で表わすとき、該Ｒが水
素原子、炭素数１〜18のアルキル基（例えば、メ
チル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ
―ブチル、sec―ブチル、イソブチル、tert―ブ
チル、ｎ―ペンチル、イソアミル、ｎ―ヘキシ
ル、ｎ―オクチル、ｎ―デシル、ｎ―ドデシル、
ｎ―ウンデシル、ステアリルなど）、炭素数２〜
18のアルケニル基（例えば、３―ブテニル、３―
ペンテニル、４―ペンテニル、ゲラニル、ゲラニ
ルメチル、フアルネシル、フアルネシルメチルな
ど）、炭素数５〜７のシクロアルキル基（例えば、
シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロ
ヘキシル、シクロヘプチルなど）、炭素数６〜10
のアリール基（例えば、フエニル、トリル、キシ
リル、ナフチルなど）、炭素数７〜11のアラルキ
ル基（例えば、ベンジル、フエネチル、メチルベ
ンンジル、ジメチルベンジル、α―またはβ―ナ
フチルメチルなど）または１〜３個のフツ素原子
もしくは塩素原子で置換されたメチル基（例えば
モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノ
クロルメチル、ジクロルメチルなど）であるエス
テル類を挙げることができる。これらのポリプレ
ニルエステルまたはその混合物を得るための一般
式（）で示されるポリプレノールまたはその混
合物のエステル化またはエステル交換反応はエス
テル類を得るための自体公知のエステル化または
エステル交換反応方法および条件を用いて行なう
ことができる。例えば、エステル化は一般式
（）で示されるポリプレノールまたはその混合
物をエステル化触媒および溶媒の存在下または不
存下にギ酸、酢酸、モノフルオロ酢酸、モノクロ
ル酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪
酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウ
リン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、、オレイ
ン酸、リノール酸、リノレン酸、フアルネシル
酸、フアルネシル酢酸、安息香酸、３，５―ジメ
チル安息香酸、４―エチル安息香酸などの所望の
カルボン酸またはそれらの酸ハライドもしくは酸
無水物と混合し、必須に応じて加熱撹拌すること
により容易に行われる。好ましくは、上記ポリプ
レノールまたはその混合物をヘキサン、ベンゼ
ン、、メチレンクロリド、クロロホルム、ジエチ
ルエーテルなどの溶媒に溶解し、これに該ポリプ
レノールに対して１〜５モル当量の上記酸ハライ
ドを加え該ポリプレノールに対して１〜５モル当
量のピリジンの存在下に室温から溶媒の還流温度
までの適宜の温度で１時間〜24時間撹拌すること
により行われる。 また、エステル交換反応は、一般式（）で示
されるポリプレノールまたはその混合物と所望の
カルボン酸（例えば上記各種のカルボン酸）の低
級アルキルエステル（好ましくはメチルエステ
ル、エチルエステル）とをエステル交換触媒の任
意の存在下に作用させることにより行われる。好
ましくは、上記ポリプレノールまたはその混合物
及び所望のカルボン酸エステルとをベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの溶媒に溶解し、該ポリプ
レノールに対して0.01〜01モル当量の水素化ナト
リウムを加えて２時間〜５日間溶媒の還流条件下
に反応させることによつて行われる。 本発明方法により得られる一般式（）で示さ
れるポリプレニル化合物またはその混合物は、例
えば下記の合成経路により容易に哺乳動物のドリ
コール類に導かれる。 上記において、ｘはハロゲン原子好ましくはCl
またはBrを表わし、Ｚは水酸基の保護基たとえ
ばテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、
ベンジル基などを表わし、OCORはアシルオキシ
基を表わし、Ｑは下記の基を表わす。 〔式中、ｎは一般式（）中のそれと同じ意味
を有する。〕 本発明方法により得られるポリプレニル化合物
およびそれらの混合物は、上記のほかに、たとえ
ば化粧品基材、軟膏基材あるいはそれらの製造原
料などとしても有用である。 以下、本発明を実施例により説明するが、本発
明はこれらの実施例によつて制限を受けるもので
はない。 実施例 １ ５月下旬に倉敷市内で採取したヒマラヤすぎの
葉10Kg（未乾燥重量）を約40℃で24時間熱風乾燥
したのち室温（約15℃）で７日間クロロホルム80
中に浸漬して抽出した。この抽出液からクロロ
ホルムを留去して得た濃縮物中に石油エーテル５
を加えて不溶性成分を別し、液を濃縮後ク
ロロホルムを展開溶媒として用いてシリカゲルカ
ラムにより分離し、ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝
９／１（体積比）のの混合溶媒を用いたシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー〔メルク社製薄層クロ
マト用プレート（シリカゲル60F₂₅₄被覆；層の厚
さ0.25mm）を使用し、10cm展開〕においてRf値
0.52を示す画分として約32ｇの油状物を得た。な
お、上記薄層クロマトグラフイーにおいてソラネ
シルアセテートはRf値0.41を示した。この油状物
にアセトン約400mlを加えてアセトン可溶成分を
溶解し、得られた混合物を過し、液を濃縮
し、得られた油状物をメタノール400ml、水40ml
および水酸化ナトリウム20ｇと共に２時間65℃に
加熱したのちメタノールを留去し、残留物にジエ
チルエーテル（500ml）を加えて抽出し、エーテ
ル層を約100mlの水で５回洗浄したあと無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して25.3ｇの油
状物を得た。ついで、この油状物を約１Kgのシリ
カゲルおよびｎ―ヘキサン／ジイソプロピルエー
テル＝90／10（体積比）の混合液を用いて分離し、
上記の薄層クロマトグラフイーにおいてRf値0.19
を示す画分として22.1ｇの油状物を得た。この油
状物は95％以上の純度を有するポリプレノールで
あり、このものについて測定した分子量分布は下
記のとおりであつた。この値は上記油状物につい
てメルク社製セミ分取用高速液体クロマトカラム
Li Chrosorb RP 18−10（C₁₈タイプ）を用いて
アセトン／メタノール＝90／10（体積比）の混合
溶媒を溶離液とし、示差屈折計を検出器として用
いた高速液体クロマトグラフイーにより得られた
クロマトグラムの面積比率から算出したものであ
る。 ｎの値 面積比率(%) 11 0.76 12 2.06 13 7.00 14 24.32 15 38.54 16 19.22 17 5.19 18 1.39 19 0.54 また、ここに得られたポリプレノール混合物に
おけるｎの平均値は14.8であつた。 前記の高速液体クロマトグラフイーを用いて上
記の油状物から各成分を分取し、質量分析、赤外
線吸収スペクトル、¹H−NMRスペクトルおよび
¹³C−NMRスペクトルによりそれらの成分が一
般式（）においてＡが水酸基であるポリプレノ
ールであることを確認した。各成分について電界
電離法質量分析（FD−MASS）の結果ならびに
¹H−NMRのδ値を表２に、¹³C―NMRのδ値を
表３にまとめて示した。表２においてFD−
MASS分析のｍ／ｅ値は炭素、水素および酸素
の各原子量を¹²C、¹Hおよび¹⁶Oとして補正した値
である。また¹H―NMRのデータ中、(b)は幅広シ
グナル、(d)は二重線シグナル、（ｔ）は三重線シ
グナルを意味する。 【表】 【表】 実施例 ２ ７月中旬に倉敷市内で採集したヒマラヤすぎの
葉５Kg（未乾燥重量）を熱風乾燥後ミキサーで小
さく粉砕したのち室温（約25℃）で７日間石油エ
ーテル／アセトン＝１／４（体積比）の混合溶媒
40を用いて抽出した。抽出液を水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒を留去して約
100ｇの残留物を得た。このものにｎ―ヘキサン
１を加えてｎ―ヘキサン可溶成分を溶解し、
過し、液を濃縮後にシリカゲルカラムを用いて
ｎ―ヘキサン／ジエチルエーテル＝95／５（容量
比）の混合溶媒で実施例１において用いたと同じ
薄層クロマトグラフイーによりRf値0.50および
0.19を示す画分を分取し約16ｇの油状物を得た。
この油状物にアセトン約200mlを加えてアセトン
可溶性成分を溶解し、過して得た液を約500
ｇのシリカゲルを用いｎ―ヘキサン／ジエチルエ
ーテル＝95／５（体積比）の混合溶媒で分離して
13.2ｇの油状物を得た。この油状物は95％以上の
純度を有するポリプレニルアセテートであり、こ
のものについて測定した分子量分布は下記のとお
りであつた。なお、この分子量分布は上記油状物
についてウオーターズ社製高速液体クロマトカラ
ムμBondapak／C₁₈を用いてアセトン／メタノー
ル＝70／30（体積比）の混合溶媒を溶離液として、
示差屈折計を検出器として用いた高速液体クロマ
トグラフイーにより得られたクロマトグラムの面
積比率から求めたものである。 ｎの値 面積比率(%) 11 0.82 12 2.01 13 9.82 14 25.48 15 37.24 16 18.20 17 4.65 18 1.00 19 0.78 また、ここで得られたポリプレニルアセテート
混合物におけるｎの平均値は14.8であつた。 実施例１におけると同じ高速液体クロマトグラ
フイーにより上記の油状物（ポリプレニルアセテ
ート含量95％以上）から各成分を取し、質量分
析、赤外線吸収スペクトル、¹H―NMRスペクト
ルおよび¹³C―NMRスペクトルによりそれらの
成分が一般式（）においてＡがアセトキシ基で
あるポリプレニルアセテートであることを確認し
た。各成分についての電界電離法質量分析（FD
―MASS）の結果を表４に示した。表４におい
て、FD―MASS分析のｍ／ｅ値は炭素、水素お
よび酸素の各原子量を¹²C、¹Hおよび¹⁶Oとして補
正した値である。 【表】 さらに、各成分を実施例１で行なつた加水分解
反応に準じて同様に加水分解することにより得た
ポリプレノール類は、これらとｎの値が等しい実
施例１で得られた各ポリプレノール類と全く同じ
¹H―NMRスペクトル、¹³C―NMRスペクトル及
び赤外線吸収スペクトルを与えた。 実施例 ３〜23 10月末に倉敷市内で採集したヒマラヤすぎの葉
を約60℃で65時間熱風乾燥したのち各100ｇずつ
に分けて表５に示した溶媒１中に浸漬し、７日
間室温（約20℃）で抽出した。得られた抽出液か
ら抽出溶媒を留去して残留物の重量を測定し、抽
出物総量として表５にまとめた。これらの抽出物
をヘキサン200mlに溶解し、その溶液をメタノー
ル／水＝９／１（体積比）の混合溶液約100mlで３
回洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して油状物を得た。この油状物を
メタノール50ml、水酸化カリウム１ｇとともに２
時間65℃に加熱したのちメタノールを留去し、残
留物にジエチルエーテル（100ml）を加えて抽出
し、エーテル層を約50mlの飽和食塩水で３回洗浄
したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去して油状物を得た。この油状物を100ｇのシ
リカゲルを用いｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝９／
１（体積比）の混合液で分離し、実施例１におけ
ると同様の薄層クロマトグラフイーによりRf値
0.19を示す画分（ポリプレノール混合物）を得
た。この画分の重量をポリプレノール含量として
表５にまとめて示した。なお、得られたポリプレ
ノール混合物の組成は、用いた溶媒の種類に関係
なく、実施例１において得られたポリプレノール
混合物のそれと実質的に一致していた。 【表】 実施例 24 実施例１と同様にしてヒマラヤすぎから得られ
たｎ＝15、Ａ＝OHである一般式（）のポリプ
レノール1.24ｇおよびピリジン1.0ｇを乾燥ジエ
チルエーテルに溶解した溶液中に室温で無水酢酸
1.2ｇを滴下し、滴下完了後、一夜室温で撹拌し
た。得られた反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、
ついで無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ジエチ
ルエーテルを留去し、淡黄色粘性液体を得た。こ
のものをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ヘキサン／酢酸エチルを展開液として使用）に
より精製し1.08ｇの微黄色液体を得た。このもの
についてIR分析したところ約3300cm^-1の原料ポ
リプレノールのOH基に起因する吸収が消失し、
−OCOCH₃に起因する1745cm^-1および1255cm¹の
吸収が現われた。また、NMR分析を行なつたと
ころ原料ポリプレノールの−ＣＨ ₂OHに帰属さ
れるシグナル（doublet，δ＝4.08）が消失し、−
ＣＨ ₂OCOCH₃に帰属される新らたなシグナル
（doubet，δ＝4.55）が観測された。−CH₂OCOC
Ｈ₃に帰属されるべきシグナルは【式】 に帰属されるシグナル（δ＝2.04）と重なつて観
測された。また、FD−MASS分析によりｍ／ｅ
＝1284を得た。以上のことからこの液体がｎ＝
15、Ａ＝OCOCH₃である一般式（）のポリプ
レニルアセテートであることが確認された。ｎが
15以外のポリプレニルアセテートおよびｎが11〜
19に任意に分布するポリプレニルアセテート混合
物も同様の操作により合成できた。 実施例 25 実施例１と同様にしてヒマラヤすぎから得られ
たｎ＝15、Ａ＝OHである一般式（）のポリプ
レノール1.24ｇ、オレイン酸メチル0.5ｇおよび
水素化ナトリウム0.01ｇをトルエン50ml中に溶解
し110℃で24時間窒素ガス雰囲気下で加熱した。
反応溶液を室温まで冷却したのち飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥したのち溶
剤を留去して黄色液状物を得た。このものをシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン／酢
酸エチルを展開液として使用）により精製して
0.47ｇの無色粘性液体を得た。この液体をIR分析
したところ原料ポリプレノールのOH基に起因す
る吸収約3300cm^-1が消失していた。また、FD−
MASS分析によりｍ／ｅ＝1506を与えた。以上
のことからこのものがｎ＝15、Ａ＝OCOC₁₇H₃₃
である一般式（）のポリプレニルオレエートで
あることが確認された。ｎが15以外のポリプレニ
ルオレエートおよびｎが11〜19に任意に分布する
ポリプレニルオレエート混合物も同様の操作によ
り合成できた。 実施例 26 実施例１と同様にしてヒマラヤすぎから得られ
たｎ＝15、Ａ＝OHである一般式（）のポリプ
レノール1.24ｇとピリジン10mlとの混合物中に室
温でベンゾイルクロリド0.28ｇを加え、一夜室温
で撹拌した。ついで反応混合物を約150mlの水中
に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、得られたエ
ーテル層を飽和食塩水、希塩酸水、飽和炭酸水素
ナトリウム水、そして再び飽和食塩水で洗浄した
のち、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ジエチ
ルエーテルを留去して黄色液体を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン／
酢酸エチルを展開液として使用）により精製し
0.92ｇの微黄色液体を得た。このものについてIR
分析したところ原料ポリプレノールのOH基に起
因する吸収が消失し、1715cm^-1び1270cm^-1にエス
テル結合に起因する吸収が現われた。またFD−
MASS分析したところｍ／ｅ＝1346を与えた。
以上のことからこの液状物がｎ＝15、Ａ＝
OCOC₆H₅である一般式（）のポリプレニルベ
ンゾエートであることが確認された。ｎが15以外
のポリプレニルベンゾエート及びｎが11〜19に任
意に分布するポリプレニルベンゾエート混合物も
同様の操作により合成できた。 実施例 27 実施例１と同様にしてヒマラヤすぎから得られ
たｎ＝15、Ａ＝OHである一般式（）のポリプ
レノール1.24ｇ及びピリジン1.0ｇを塩化メチレ
ン10mlにとかし、これに０〜５℃でモノクロロ酢
酸無水物0.4ｇを滴下したのち、室温で一夜撹拌
した。ついで、この反応混合物を水にあけ、ジエ
チルエーテルで抽出し、得られたエーテル層を希
塩酸水、水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を留去する
ことにより淡黄色液体1.30ｇを得、これをさらに
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサ
ン／酢酸エチルを展開液として使用）により精製
し1.25ｇの液体を得た。このものについてIR分析
したところ原料ポリプレノールのOH基に起因す
る吸収が消失し約1750cm^-1にＣ＝Ｏに起因する吸
収が現われた。NMR分析したところ原料ポリプ
レノールの―ＣＨ ₂OHに帰属されるシグナルが
消失し、新らたに―ＣＨ ₂OCOCH₂Clに帰属され
るシグナル（doublet、δ＝4.57）と―OCOCＨ
₂Clに帰属されるシグナル（singlet，δ＝3.93）
が現われた。またFD−MASS分析によりｍ／ｅ
＝1318を得た。以上のことからこの液体はｎ＝
15、Ａ＝OCOCH₂Clである一般式（）の化合
物であることが確認された。 ｎが15以外のポリプレニルモノクロロアセテー
ト及びｎが11〜19に任意に分布するポリプレニル
モノクロロアセテート混合物も同様の操作により
合成された。 参考例 アルゴン置換した３つ口フラスコに、マグネシ
ウム細片（0.316ｇ、13ｍmol）と無水テトラヒ
ドロフラン（0.5ml）および１，２―ジブロモエ
タン（0.08ml）を入れ、これをドライヤーで激し
く泡立つまで加熱した。次に２―〔４―ブロモ―
３―メチルブトキシ〕―テトラヒドロ―2H―ピ
ラン（2.51ｇ、10ｍmol）の無水テトラヒドロフ
ラン（3.0ml）溶液を、この活性化されたマグネ
シウムに溶媒が丁度沸騰するような速度で滴下し
た。滴下終了後この混合物を70℃にて15分間撹拌
した。これに無水テトラヒドロフラン（60ml）を
加えてグリニヤール溶液とした。 別にアルゴン置換した３つ口フラスコに一般式
（）においてｎ＝15、Ａ＝―OCOCH₃であるポ
リプレニルアセテート（6.42ｇ、５ｍmol）の無
水テトラヒドロフラン（15ml）溶液とLi₂CuCl₄の
無水テトラヒドロフラン溶液（0.1モル溶液、20
ml）を入れた。これに先に調製したグリニヤール
溶液を０℃で１時間かけて滴下し、さらに０℃で
２時間撹拌を続けた。そののち、この反応混合物
に飽和塩化アンモニウム水を加えて加水分解し、
エーテル抽出した。エーテル層を飽和和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥したのち
回転蒸発器を用いて溶媒留去して7.95ｇの淡黄色
液状物を得た。このものはシリカゲル薄層クロマ
トグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル＝97／３
（体積比）を展開液として使用）によりRf＝0.35
に主スポツトを有していた。また、この淡黄色液
状物をFD−MASS分析したところ原料ポリプレ
ニルアセテートの存在を示すｍ／ｅ＝1284は全く
検出されず、一般式（）においてｎ＝15、Ｚ＝
テトラヒドロ―2H―ピラニル基である化合物を
示すｍ／ｅ＝1396が主ピークとして検出された。 ついで、この淡黄色液状物をヘキサン（40ml）
に溶かし、これにｐ―トルエンスルホン酸ピリジ
ン（0.13ｇ、0.5mmol）とエタノール（20ml）を
加えた。この溶液を55℃で３時間加熱撹拌した。
冷却後、炭酸ナトリウム（0.21ｇ）を加えて中和
し、回転蒸発器で溶媒を留去した。得た濃縮物を
エーテルに溶かし、これを飽和炭酸水素ナトリウ
ム水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を回転蒸発器で除
き、残つた油状物質を0.5Torr.，150℃で30分間
加熱し低沸成分を除去した。残つた液状部をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン／酢
酸エチル＝９／１（体積比）を展開液として使用）
することにより無色透明な液体（5.64ｇ）を得
た。このものはシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１を展開液とし
て使用）によりRf＝0.19に単一スポツトを与え
た。また、下記に示した分析結果によりこの液体
が一般式(A)においてｊ＝15である化合物であるこ
とが確認された。 FD−MASS分析ｍ／ｅ＝1312（計量値1312） IR分析（cm^-1）；830，1060，1376，1440，2850，
2920，3320¹³ C―NMR分析（ppm／強度）135.365／430，
135.229／3567，135.005／349，134.937／290，
131.210／213，125.071／5242，124.993／499，
124.448／505，124.282／463，124.214／445，
61.241／551，40.029／541，39.757／683，
37.548／582，32.245／5500，32.021／456，
29.316／528，26.825／492，26.699／548，
26.436／5166，25.677／542，25.308／567，
23.430／6330，19.557／548，17.679／353，
16.006／640¹ H―NMR分析（ppm，シグナル型状、プロトン
比） 5.10（ｂ，18H）、3.66（ｍ，2H）、2.03（ｂ，
70H）、1.68（ｓ，48H）、1.60（ｓ，9H）、1.80−
1.10（ｍ，5H），0.91（ｄ，3H）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ヒマラヤすぎの葉を有機溶媒で抽出し、得ら
   れる抽出物からポリプレニル化合物またはその混
   合物を分離し、必要に応じその分離前または分離
   後に該ポリプレニル化合物またはその混合物を加
   水分解、エステル化もしくはエステル変換反応ま
   たはそれらの２種以上の反応に付することを特徴
   とする一般式 （式中、Ａは水酸基またはアシルオキシ基を表
   わし、【式】はトランス型イン プレン単位を表わし、【式】は シス型インプレン単位を表わし、ｎは11から19ま
   での整数である。） で示されるポリプレニル化合物またはその混合物
   の製造方法。 ２ 有機溶媒が炭化水素類、ハロゲン化炭化水素
   類、エーテル類、エステル類およびケトン類から
   選ばれる特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ３ ヒマラヤすぎの葉を有機溶媒で抽出し、得ら
   れる抽出物を、必要に応じ加水分解したのち、ク
   ロマトグラフイー、分別溶解法、分別冷凍沈殿
   法、分子蒸留法またはこれらの方法の２種もしく
   はそれ以上の組合わせからなる分離法に付して、
   メルク社製薄層クロマト用プレート（シリカゲル
   60F₂₅₄被覆；層の厚さ0.25mm）を用いてｎ―ヘキ
   サンと酢酸エチルとの体積比で９：１の混合溶媒
   を展開溶媒とする薄層クロマトグラフイー（10cm
   展開）において標準物質としてのソラネシルアセ
   テートのRf値が0.40〜0.45となる条件下に0.18〜
   0.25および／または0.50〜0.55の範囲内のRf値を
   示す画分を単離回収することにより、Ａが水酸基
   である一般式（）の化合物および／またはＡが
   アセトキシ基である一般式（）の化合物の混合
   物から本質的になり、そしてｎが14である一般式
   （）の化合物、ｎが15である一般式（）の化
   合物およびｎが16である一般式（）の化合物の
   少なくとも３種を必須成分としてそれぞれ実質量
   含有しかつそれらの合計の含量が該混合物の重量
   を基準にして少なくとも70重量％であるポリプレ
   ニル組成物を得る特許請求の範囲第１項記載の製
   造方法。