JPS63502109A

JPS63502109A - ヒドラゾン誘導体

Info

Publication number: JPS63502109A
Application number: JP62500210A
Authority: JP
Inventors: 一森　達彦; 横須賀　郁雄; 信夫望月; 政利村形; 草瀬　祐; 前田　邦泰
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1985-12-26
Filing date: 1986-12-22
Publication date: 1988-08-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ヒドラゾン誘導体技術分野：本発明は新規なヒドラゾン誘導体及びその製造方法に関するものである。

背景技術：が知られているが、これらの文献中には強心作用に関しては何ら記載されていない。

■ ■ ■ 本発明の目的は、優れた強心作用を有し、しかも安全で副作用のない新規物質を探索し、その工業的に有利な製造方法を提供することである。

発明の開示：本発明は一般式〔式中、Ｒ″はハロゲン原子又はシアノ基を、ｎは０゜１又は２を、（但し、ｎが２のときはＲ″は互いに異っていてもよい、）、Ｒは水素原子、チェニル基、ていてもよいシクロアルキル基又はシアノ基、ハロゲン（式中１．＋　、ｒｚ　はそれぞれ水素原子又はＣ１−、アルで表わされる基（式中、ＡはＣＨ又はＮを、Ｘはヒドロ＋　シ基又はＣ１−＆アルコキシ基を、ｍは０．１、又は２を示す、（但し、１が２のときはＸは互いに異っていてもよい、））、式−Ｙ−Ｒ，で表わされる基（式中、Ｙは０又は５（０）ｋを（式中、ｋは０．１又は２を示す、）　、Ｒ１は水素原子又はシアノ基もしくはＣｚ〜１アルキルカルボニル基で置換されていてもよいＣＩ−ｂアルキル基を示す、）もしくは式−ＣＯＲｔで表わされる基１式中、Ｒ２はＣ０−、アルキル基、ヒドロキシ基、ｒ４はそれぞれ水素原子又はＣ３−６アルキル基を示す、）で表わされる基を示す、）で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物及びその製造方法に関する。

本発明化合物は公知化合物に比し、優れた強心作用を有し、しかも毒性及び副作用が少なく、医薬として有用な化合物である。さ、らに本発明化合物の中には優れた降圧作用を存するものもある。

発明を実施するための最良の形態：本発明化合物は以下に示す方法により製造することができる。

１、　製造方法Ａ（ＩＩ）　（ｍ）反応は有機溶媒中、酸触媒の存在下、１０〜１００℃で０．１〜５時間行なわれる。有機溶媒としてはメタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、クロロホルム等通常の有機溶媒が使用できる。酸触媒としては通常の酸が使用できるが、Ｒで表わされる置換基の種類、例えばそのる置換基の場合はｐ−）ルエンスルホン酸等のスルホン酸類が好ましい。

２、　製造方法Ｂ（ＩＶ）　（Ｖ）（式中、Ｒ″はヒドロキシ基、ハロゲン原子又はＣＩ−ｉアルコキシ基を示す、）反応の条件はＲ＃の種類によって異なり、Ｒ″がヒドロキシ基の場合は、有機溶媒中、縮合剤の存在下、０２〜５０℃で５〜３０時間反応させる。有機溶媒としてはＤＭＦ等の溶媒が使用できる。縮合剤としてはＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（以下り、Ｃ，Ｃという、）等が好ましい。

Ｒ″がＣＩ−４アルコキシ基の場合は、無溶媒あるいは有機溶媒中５０〜２００ ℃で１〜５時間反応させる。

Ｒ″がハロゲン原子の場合は、有機溶媒中、トリエチルアミン等の適当な酸結合剤の存在下、０−５０℃で３０分から５時間反応させる。

３、　製造方法Ｃ一般式（１）において、Ｒで表わされる置換基の種類きる。

Ｃ−■ （式中、Ｂは置換基を存して゛いてもよい２価の炭化水素基を示す、）（式中、Ｒ４はＣ、、アルキル基を、Ｈａｄはハロゲン原子を示す、）Ｃ−−■ （式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基を示す、）Ｃ−■ （式中、Ｒ６は置換基を有していてもよい２価の炭化水素基を、Ｒ７は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す、）いずれの製造方法で製造した場合も、反応終了後は通常の後処理を行なうことにより、目的物を得ることかできる。

本発明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＡＳＳスペクトル等から決定した。

尚、本発明化合物は８体、２体の異性体が存在する。

さらにＲで表わされる置換基が、例えば−ＣＨＣＨ３等Ｎ不斉炭素を有する場合は光学異性体が存在する０本発明化合物はこれらすべての異性体を含むものである。

次に実施例を挙げ本発明を説明する。

番号７）：ｔ−ｖｒノーａ−Ｃ４−こり、ンルＪフーロビオン葭ヒドラジド４．７　ｇ　（２４，，７ｎａ＋ｏｌ）及び４−アセチルピリジン３、０　ｇ　（２５ｍｍｏｌ）の混合物にエタノール２ｏ−及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸１水和物を加え、１時間還流した。冷却後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム：メタノール−１０＝１）で目的物を分離した。酢酸エチルで再結晶し、目的物６．０ｇを得た。収率８２．９％ｍ、ｐ、１６．３５〜１６５　℃ 実施例２　メチル４−ピリジルケトン３−メトキシカルボニルプロピオニルヒドラゾン（化合物番号３８）：Ｈ８トリフェニルホスフィン１．８　ｇ　（７ｍｏ＋ｏｌ）を２０−のアセトニトリルに■濁させ、これに四塩化炭素２−を加え、均一な溶液になるまで攪拌した。

この溶液にコハク酸モノメチルエステル０．５　ｇ　（４ｍｍｏ＋）を加え、２０分攪拌した後、４〜アセチルピリジンヒドラゾン０．５　ｇ　（３，７ａ＋ｍｏｌ）ニトリルに溶解したものを加えた。室温で５時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、目的物０．５ｇを得た。収率５０％ｍ、ｐ、　１５３．５〜１５４．５℃ 実施例３　メチル４−ピリジルケトンメトキシカルボニルアセチルヒドラゾン（化合物番号３５）：４−アセチルピリジンヒドラゾン４．８　ｇ　（０，０３５６ｍｏｌ）とマロン酸ジメチル５２．８　ｇ’　（０，４ｍｏｌ）の混合物を２．５時間、１５０〜１６０℃に加熱した。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム：メタノール−２０：ｌ）で目的物を単諦精製した。収ｆｆ１５．８ｇ（６９，４％）　ｍ、ｐ、　１３９．５〜１４０．５℃ 実施例４　メチル４−ピリジルケトンカルバモイルアセチルヒドラゾン（化合物番号３６）：メチル４−ピリジルケトンメトキシカルボニルアセチルヒドラゾン１．２　ｇ　（５，１ｍｍｏｌ）　を２０−のメタノールに溶解し、水冷下、アンモニアガスを飽和させた。室温にもどした後、１２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をエタノールで再結晶し、目的物１．０ｇを得た。

収率８９．１％　ｍ、　ｐ　、　２２６．５〜２２７．５　℃実施例５　メチル４−ピリジルケトンヒドロキシカルボニルアセチルヒドラゾン（化合物番号３４）：メチル４−ピリジルケトンメトキシカルポニルアセチルヒトラゾ７１．０　ｇ　（４，３ｍｍｏ＋）　を１０艷の水に懸濁させ、攪拌下、２　Ｎ　−ＮａＯＨ２，２−を加えた。室温で２時間攪拌した後、氷冷下、２９．Ｎ　−ＨＣＪ　Ｔ：溶液のＰＨを４〜５にし、析出した目的物を濾取した。

収量１００ＩＩｆ（７３，７％）　ｍ、ｐ、　１５６〜１５８（ｄｅｃ、）★施例６　メチル４−ピリジルケトン４−カルボキシブタノイルヒドラゾン（化合物番号３９）：無水グルタル酸３ｇをＤＭＦｌｏｍｆに溶解し、水・玲下、温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をニーテアセチルピリジン３．１ｇと触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えて、２時間還流した。析出した結晶を濾取し、目的物を得た。濾液を濃縮し、残渣をエタノールで再結晶し、目的物をさらに得た。収ｉｔ４．５９　ｇ　（７２％）ｍ、ｐ、２３ｏ℃ 実施例７　メチル４−ピリジルケトンアセトアセチルヒドラゾン（化合物番号３３）：ピリジン２３ｔ、ｆに無水クロムｎ２．２ｇを０℃で１５分間加えた。このを容液にメチル４−ピリジルケトン３−ヒドロキシブチリルヒドラゾン１．５ｇを少量のピリジンに溶解したものを０℃で１度に加えた。　３０分後２１反応液を室温にし、１２時間反応させた０反応液を濾過し、不溶物を除去した後、塩化メチレンを加え、水洗した。溶媒を減圧上記実施例を含め、同様に製造した本発明化合物の代表例を第１表に示す。

第　１　表第　１　表第　１　表第　１　表第　１　表産業上の利用可能性：次に本発明化合物の強心作用についての試験例を示す。

Ｗ：　モルモット摘出左心房電気刺激モデル体重３５０〜５００ｇの雄性ハートレー系モルモットを用いた。

動物を撲殺し、心臓を切除した。左心房を分離し、器官槽に懸仝した。楢は酸素飽和（９５％０２＋５％ＣＯｚ　）した３０℃のタレフスーヘンゼライト液５０ −を満した。栄養液の組成は、Ｎａ　Ｃ６：　１１８ｍＭ、ＫＣｊ！　：４．７ｍＭ、ＣａＣｌ２　・２ＨｚＯ：２．５　ｍ　Ｍ　％Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　・７　Ｈｔ　Ｏ：１．２ｍＭ、ＫＨｔＰＯ，：１．２ｍＭ５Ｎａ　ＨＣＯ＋：２５．Ｏｍ　Ｍ　％　ｇｌｕｃｏｓｅ　：　１０．Ｏｍ　Ｍである。

電気刺激装置により、刺激頻度６０／ｍｉｎ、接続時間３１ｎｓｅｃｘ闇値電圧の１，２〜１．５倍の電圧の矩形波で刺激した。

静止張力０．５ｇとし、発生張力は張力−変位トランスデユーサ−を介してポリグラフに記録した。

結果は第２表に示す。

第　２　表第　２　表１（劾＝医二Ｌ：　麻　酔　大体重８〜１５ｋｇの雌雄雑種成人を用いた。

ベンドパルビクールナトリウム（３０■／　ｋｇ、静脈内投与）で麻酔し、麻酔の維持はベントパルビタールナトリ気管チューブを挿入し、人工呼吸器を装置した。

呼吸量２０　ｗＪ　／　ｋｇ、呼吸数２０回／分の割合の室内空気で人工呼吸を行った。

生理食塩水点滴あるいは麻酔薬注入用のカニユーレを大腿静脈に、圧トランスデユーサ−を介して動脈血圧測定用のカニユーレを大腿静脈に挿入した。心拍数は、心電図（ＥＣＧ）のＲ波を心拍計に導いて記録した。

心電同第■誘導は生体電気用アンプを介して測定した。

左心室圧は、右頚動脈からカテーテル型圧トランスデユーサ−を左心室内に挿入し測定した。左心室内圧の時間微分値ｄｐ／ｄｔｍａｘは、左心室内圧を微分アンプに導いてめ゛た。

薬物は、生理食塩水に溶解し、大腿静脈に挿入したカニユーレより０．１−３．０ｒｇ１０．１ｍＺ／ｋｇの割合で投与した。

結果は第３表に示す。

国際調査報告ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　了ＮＴＥＲＮＡＴ）ＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣ４（ＲＥＦ’ＯＲＴ　０ＮＦｏｒ　Ｗ６ｒ＠　ｄａｃａｉｚｘ　ａｂｏｕｔ　ｔｈｉｓ　ａｎｎ＠＊　＋

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′はハロゲン原子又はシアノ基を、ｎは０，１又は２を、（但し、ｎが２のときはＲ′は互いに異っていてもよい。）、Ｒは水素原子、チエニル基、式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基、シアノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基又はシアノ基、ハロゲン原子、シクロアルキル基、モルホリノ基、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｒ１，ｒ２はそれぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表わされる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基｛式中、ＡはＣＨ又はＮを、Ｘはヒドロキシ基又はＣ１−６アルコキシ基を、ｍは０，１、又は２を示す。（但し、ｍが２のときはＸは互いに異っていてもよい。）｝、式−Ｙ−Ｒ１で表わされる基｛式中、Ｙは０又はＳ（Ｏ）ｋを（式中、ｋは０，１又は２を示す。｝、Ｒ１は水素原子又はシアノ基もしくはＣ２〜７アルキルカルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。｝もしくは式−ＣＯＲ２で表わされる基｛式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｒ３及びｒ４はそれぞれ水素原子又はＣ１ −６アルキル基を示す。）で表わされる基を示す。｝で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる化合物と一般式Ｈ２ＮＮＨＣＯＲで表わされる化合物とを反応させることを含む一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′はハロゲン原子又はシアノ基を、ｎは０，１又は２を、（但し、ｎが２のときはＲ′は互いに異っていてもよい。）、Ｒは水素原子、チエニル基、式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基、シアノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基又はシアノ基、ハロゲン原子、シクロアルキル基、モルホリノ基、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｒ１，ｒ２はそれぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表わされる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基｛式中、ＡはＣＨ又はＮを、Ｘはヒドロキシ基又はＣ１−６アルコキシ基を、ｍは０，１、又は２を示す。（但し、ｍが２のときはＸは互いに異っていてもよい。）｝、式−Ｙ−Ｒ１で表わされる基｛式中、ＹはＯ又はＳ（Ｏ）ｋを（式中、ｋは０，１又は２を示す。）、Ｒ１は水素原子又はシアノ基もしくはＣ２〜７アルキルカルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）もしくは式−ＣＯＲ２で表わされる基｛式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｒ３及びｒ４はそれぞれ水素原子又はＣ１ −６アルキル基を示す。）で表わされる基を示す。｝で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表わされる化合物の製造方法。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる化合物と一般式ＲＣＯＲ′′で表わされる化合物とを反応させることを含む一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′はハロゲン原子又はシアノ基を、ｎは０，１又は２を、（但し、ｎが２のときはＲ′は互いに異っていてもよい。）、Ｒは水素原子、チエニル基、式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基、シアノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基又はシアノ基、ハロゲン原子、シクロアルキル基、モルホリノ基、式−▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｒ１，ｒ２はそれぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）で表わされる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基｛式中、ＡはＣＨ又はＮを、Ｘはヒドロキシ基又はＣ１−６アルコキシ基を、ｍは０，１、又は２２を示す。（但し、ｍが２のときはＸは互いに異っていてもよい。）｝、式−Ｙ−Ｒ１で表わされる基｛式中、ＹはＯ又はＳ（Ｏ）ｋを（式中、ｋは０，１又は２を示す。）、Ｒ１は水素原子又はシアノ基もしくはＣ２〜７アルキルカルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。｝もしくは式−ＣＯＲ２で表わされる基｛式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基又は式▲ 数式、化学式、表等があります▼（式中、ｒ３及びｒ４はそれぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。）て表わされる基を示す。｝で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ′′はヒドロキシ基、ハロゲン原子又はＣ１−６アルコキシ基を示す。〕で表わされる化合物の製造方法。