JPS63502437A

JPS63502437A - 酸素化コレステロ−ル含有組成物および疾患の局所的処置のためのその用途

Info

Publication number: JPS63502437A
Application number: JP62504299A
Authority: JP
Inventors: ジャビット、ノーマン・ビィ; スト−トン、リチャ−ド・ビィ
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-01-27
Filing date: 1986-12-18
Publication date: 1988-09-14
Also published as: WO1987004346A1; EP0258434A4; CA1311416C; US4743597A; EP0258434A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】酸素化コレステロール含有組成物および本発明は皮膚に適用するための医薬組成物および増殖性皮膚疾患の処置法に関する。さらに、詳しくは本発明は、酸素化コレステロール、例えば２６−ヒドロキシコレステロールまたは酸素化コレステロールの医薬上許容される誘導体、例えばエステルまたはエーテル含有組成物に関する。本発明は、とくに２６−ヒドロキシコレステロールまたはコレスタ−１，４−ジエン−２６−オール−３−オンあるいはその医薬上許容される誘導体含有局所用組成物、およびこれらの化合物を皮膚内への浸透および該皮膚を介する浸透を向上させるための薬剤に関する。

２、先行技術増殖性皮膚疾患は世界中、広範に広まっており、多数のヒトおよびそれらの家畜を悩ましている。本発明はかかる疾患の処置法およびかかる疾患の緩和に有用な医薬組成物を提供する。

本明細書に用いる「増殖性皮膚疾患」なる語は表皮性細胞増殖または分裂によって特徴付けられ不完全な組織分化をも付随しうる良性の皮膚疾患を意味する。乾癖は本発明が関与する皮膚疾患のうち最も激しいものである。かかる疾患にはヒトの乾癖、アトピー性皮膚炎、非特異性皮膚炎、−次刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮症および脂漏性皮膚炎、および家畜のアトピー性皮膚炎およびかい癖が包含される。

これまで、増殖性皮膚疾患は一般的には、遺伝性の皮膚形質および外部的要因に起因する時がたつにつれてその激しさの程度が変化しうる進行性疾患として人々から受け入れられているが、見苦しく、苦痛を伴う病的な疾患として常に認められている。人類の歴史上、無数の医薬および処置法が提案され、試みられ、使用され種々の程度の成功を収めている。しかしながら、これまでに案出された処置法または使用された医薬組成物は、発現性増殖性皮膚疾患により包含される広範なスペクトルの特異的な疾患において全く成功していない。

増殖性皮膚疾患および付随する炎症の処置用に処方され使用されている市場的重要性を有する今日での処置法には、３つの方法＝（１）局部的適用：コールタール誘導体、５−フルオロウラシル、ビタミンＡ酸、高用量のグルココルチコイド、浴用油および皮膚軟化用クリームおよび軟こう、（２）全身的投与：グルココルチコイドおよび標準的な抗癌剤、例えばメトトレキサート、ヒドロキシウレア、アザリビン、シクロフォスフアミドおよび（３）物理的療法：紫外線、放射線療法および激しい場合は外科手術が包含される。

局所的適用による皮膚変調および疾患処置用の組成物は数多く知られている。これは場合により当初の症状をある程度緩和するが、各処置はある種の欠点、例えば一時的であってかつ不完全な緩和、該緩和が終了したときの疾患の再発、長期間のグルココルチコイドの局所的適用に起因する激しく場合により不可逆的な損傷（萎縮）、患者の死につながりうるメトトレキサートの長期間の使用に起因する急性骨髄抑制および肝硬変、および抗癌剤、放射線照射または紫外線の適用による癌の発現を伴う。

乾癖は最も一般的なタイプの増殖性皮膚疾患である。乾癖の初期段階の発疹は外観が特異的ではないので、かかる初期段階においてしばしば種々の他の皮膚疾患と取り違えうる。初期の病変は膿庖形成に進行しうる紅斑性丘疹である。紅斑性丘疹の後まもなく、特徴的な丘疹落屑性プラークが現れる。代表的な乾癖皮疹は種々の大きさの紅斑性、鱗屑性プラークである。病変はほとんどの場合、対称的である。臨床的には、鱗屑はそのままの処置前の状態では特異的で、銀色であって華麗である。下部は、鱗屑の除去により毛細血管出血地点を示しうるくすんだ赤色面である。常に境界は鋭く限られており、しばしば中央部はきれいである。

乾癖はいずれの大きさにもなり得、また鱗屑は厚さがないものから著しい厚さのものとなりうる。

乾癖は炎症性疾患であることに加え、皮膚の良性過形成性疾患である。皮膚・病変域の表皮細胞は非常に急速な複製速度を有する。

病変した表皮の単位長さ当たりの発芽性細胞群の有糸分裂係数が増加し、減少した表皮細胞透過速度または病変域の表皮細胞の“転換”速度が存在する。したがって、乾癖・病変域の表皮は急速に増殖しく通常の約１０倍）、多量の鱗屑が脱皮する。これは、該疾患の病理学におけるキー・ファクターの１つである。

前記したことを考慮すると、乾癖の処置法の主要な態勢は、代謝拮抗薬またはニコチンアミド拮抗薬の使用、例えばメトトキサレートおよび葉酸拮抗薬の局所的適用、オロチジラート・デカルボキシラーゼ抑制剤であるアザリビン（トリアセチル−６−アザウリジン）の使用、ヒドロキシウレアの使用、６−アミノ−ニコチンアミドの使用、およびミコフェノール酸の全身的適用に集中する。初めの３つの薬剤は代謝拮抗薬で、激しいりカルシトラント（ｒｅｃａｌｃｉｔｒａｎｔ）疾患の患者において症状の緩和を生み出すのに有効である旨報告されている。

しかしながら、これら３つの薬剤は、全て激しい副作用を有し、その使用の経験者により非常に慎重な管理のもとて症状が激しい場合のみ適用することができる。多くの場合、とくに抗新生物剤を使用した場合これらの薬剤の逆転効果のいくつかは乾癖よりも悪化する。

前記したことを考慮すると、適当な化合物の乾癖〕病変域への局所的適用よる該乾癖の処置法が必要である。さらに、好ましくは有糸分裂を特異的に抑制する代謝きっ抗薬により、乾癖の局所的適用だけでなく他のタイプの増殖性疾患にも有用な組成を有することが非常に望ましい。

２６−ヒドロキシコレステロール、その数種の誘導体または類似体、ある種の性質およびそのいくつかの使用が知られている。例えば、以下のものが挙げられる。

ファン・ライエルら〔バイオケミストリイ（Ｖａｎ　Ｌｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　６巻３２６９頁１９６７年〕およびアリンガーら〔バイオケミ力・エト・バイオロジカルＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）６６５巻１３頁１９８１年〕はイン・ビボにてヒトじゆく腫に存在する２６−ヒドロキシコレステロールが酵素的起源である旨の知見を記載している。

うな酸素化ステロールがイン・ビトロにおいてコレステロール合成を抑制する旨報告している。

ジャビットら〔ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリイ（Ｊａｖｉｔｔ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）２５６巻１２６４４頁１９８１年、「ヒト血清中の２６−ヒドロキシコレステロールの固定および定量」〕は新生児生存期間後の生物学的流体中の２６−ヒドロキシコレステロール（コレスト−５−エン−３β、２６−ジオール）の存在を記載している。

ジャビットら〔ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリイ（Ｊａｖｉｔｔ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　）２５６巻１２６４４頁１９８１年〕は重水素化処理類似体を用いるＧＬＣＭＳ分析による生物学的流体中の２６−ヒドロキシコレステロールの測定について記載している。また、ジャビットら〔バイオメディカル・マス・スペクトロメトリイ（Ｊａｖｉｔｔ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）　９巻６１〜６３頁１９８２年〕参照。

米国特許第４４２７６６８号（ジャビット、１９８４年）は２６−ヒドロキシコレステロールのモニターおよび／または投与による体内のコレステロール・レベル、とくに組織コレステロール・レベルの調整法を記載している。投与は、錠剤、カプセル、経口液体または非経口注入物中のその使用のための通常の医薬担体を用いた、静脈内注入物のような注入物の使用によるしのである。また、平滑筋細胞の過形成の抑制用の２６−ヒドロキシコレステロールの使用について記載する日本特許刊行物５Ｂ−１７２３１７号（ジャビットら）参照。

しかしながら、前記したこれらの参考文献は２６−ヒドロキシコレステロールの、皮膚変調または皮膚疾患の局所的処置のための用途について、教示も示唆も全くなされていない。

これらの参考文献はいずれも、皮膚を介して注入する必要がないような２６−ヒドロキシコレステロールを皮膚を介して血液流中に゛直接送る方法について、全く開示していない。

したがって、本発明の目的は新規な、増殖性皮膚疾患の処置用組成物および処置法を提供することである。

本発明の別の目的は処置用組成物の病変皮膚域への局所的適用による増殖性皮膚疾患の処置法を提供することである。

さらに、本発明の別の目的は酸素化コレステロール、例えば２６−ヒドロキシコレステロールまたはその医薬上有効な誘導体を含有する新規な医薬組成物を提供することである。

さらに、本発明の別の目的は２６−ヒドロキシコレステロールまたは局所的に適用した場合に種々の炎症性の皮膚変調の症状を実質的に緩和しつるその医薬上有効な誘導体を含有する化粧剤並びに処置用組成物を提供することである。

さらに、本発明の別の目的は酸素化コレステロールの、経皮投与用組成物を提供することである。

発明の概要本発明は酸素化コレステロール（例えば２６−ヒドロキシコレステロール）またはその医薬上許容される誘導体を適当な担体と合わせた場合に乾痔および炎症性疾患のような増殖性皮膚疾患の処置に驚くべきほどに有効であることの知見に基づくものである。

本発明は急速な複製速度を有する発芽性細胞によって特徴付けられる増殖性皮膚疾患をわずらう患者の皮膚への局所的投与に有用な組成物に向けられている。該組成物は発芽性細胞の有糸分裂抑制有効量の、２６−ヒドロキシコレステロールまたはその医薬上許容される誘導体および該化合物用の医薬上許容される担体を含む。

さらに、本発明は発芽性細胞の有糸分裂抑制処置的有効量の、酸素化コレステロール（例えば、２６−ヒドロキシコレステロール）またはその医薬上許容される誘導体および該化合物用の医薬上許容される担体を含む処置用組成物を症状が発生した皮膚に適用することからなる、急速な複製速度を有する発芽性細胞によって特徴付けられる増殖性皮膚疾患をわずらう患者の処置法に向けられている。

さらに、本発明は血管拡張および皮膚の紅潮によって特徴付けられる炎症性皮膚疾患をわずらう患者の皮膚への局所的適用のための処置用組成物に向けられている。該組成物は血管収縮増大および皮膚の炎症減少有効量の、酸素化コレステロール（例えば、２６−ヒドロキシコレステロール）またはその医薬上許容される誘導体および該化合物用の医薬上許容される担体を含む。

最後に、酸素化コレステロール（例えば、２６−ヒドロキシコレステロール）またはその医薬上許容される誘導体を皮膚または他の体膜を介し担持するための方法であって、これらの酸素化コレステロールを式：〔式中、ＲｏはＨまたは低級アルキル基、ｍは３〜７、ｎはＯ〜１７およびＲは −ＣＨ，、フェニルまたは置換フェニル、または式：（式中、ｍは前記と同じ。

）で示される基を意味する。〕で示される化合物をからなる浸透増強化合物と合わせて有効量の該酸素化コレステロールを含む組成物を得、該組成物を皮膚に局所的に適用することからなる方法に向けられている。　−発明の詳説メルク・インデックス（１０版、メルク社発行、ローウェイ、ニュージャーシイ、１９８３年）に報告されているように、コレステロールは式：％式％本発明の組成物および方法の活性化合物は２６位がヒドロキシ、ケトまたはカルボン酸で置換された、すなわち２６位が酸化された酸素化コレステロールからなる。例えば、３および／または１６位をケト基とすることができる。好ましくは、２６位はヒドロキシで置換される。本発明の範囲内に包含される化合物には以下の化合物が包含される。

■）コレスト−５−エン−３−オール−２６−ホルミル−１６−オン、２）コレスト−４−エン−２６−オール−３−オン、３）コレスタ−１，４−ジエン−２６−オール−３−オン、４）３−ケト−コレスタ−１，４−ジエン−２６−オイックアシッド、５）コレスト−５−エン−３β、２６−ジオール−１６−オン（２６−ビトロキシコレステロール−１６−オン）、６）コレスト−４−エン−２６−オール−３，１６−ジオン、７）コレスタ−１，４−ジエン−２６−オール−３，１６−ジオン、で示される４−エンまたは丈３：９）２６−ヒドロキシコレステロール天然および合成で得られる２５Ｒおよび２５Ｓ立体異性体およびそれらの混合物を含め、２６−ヒドロキシコレステロールおよびその前記した酸化付加誘導体の立体異性体も、それらが増殖性疾患または炎症に対し類似抑制効果を存する点で本発明の範囲内である。

より好ましくは活性化合物は２６−ヒドロキシコレステロールおよびコレスタ− １，４−ジエン−２６−オール−３−オンからなる群から選ばれる。

前記化合物は２６−ヒドロキシコレステロールまたはコレステロールの酸化によって得られる。例えば、二重結合をＡ環に導入し、３−ヒドロキシ基をケトンに酸化することができる。したがって、前記化合物のある種のＡ環は式２：で示される！−４−ジエンである。

前記したＡ−環変性化合物は標準的シリル化反応によって生成される２６−ヒドロキシコレステロール、シリル・エーテルのオツペンナウアー酸化〔ステロイド化学の有機反応、１巻ファン・ノースランド（Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ）２３４〜２３７頁発行フライドおよびニドワード（Ｆｒｉｅｄ　ａｎｄ　Ｅｄｗａｒｄ）　１９７２年、かかる記載をもって本明細書の記載とする〕によって製造することができる。その後、これをＤＤＱ（ジクロロジシアノベンゾキノン）で処理してＡ環の１および４位に二重結合を導入する（前記フライドおよびニドワードの３０８〜３１８頁参照）。

本発明に用いる、患者に投与される化合物としての前記酸素化コレステロール誘導体にはその医薬上許容される誘導体が包含される。

例えば、前記化合物のいずれかのモノおよびジエステル化誘導体およびモノおよびジエーテル誘導体が包含される。通常、脂肪酸、天然の同一物および類似体を用いてエステルを形成するが、他の無機および有機エステル、例えば医薬上許容されるエステル製造に通常使用されるスルフェート、カポ−ネートおよびグルクロナイドも使用することができる。エステル化および／またはエーテル化は３− および／または２６−位で行うことができる。アリールおよび／またはアルキルエーテル、例えばメチル、エチルまたはシクロ（例えばシクロペンチルエーテル）を意図することができる。さらに、酸性塩も使用することができる。エステル化および／またはエーテル化は３−および／または２６−位で行うことができる。アリールおよび／またはアルキルエーテル、例えばメチル、エチルまたはシクロ（例えばシクロペンチルエーテル）を意図することができる。さらに、酸性塩および種々の置換化合物、例えばステロイドタイプの化合物の変性に通常使用されるフッ素のような元素も、それらが医薬上許容される限り本発明の方法に使用することができる。

本発明の処置用組成物は局所的に適用される。本明細書において用いられる「局所的」なる語は適当な医薬担体に配合される該活性化合物の使用に関するもので、部分的または経皮的作用の発揮のために疾患部位に適用されることを意味する。したがって、かかる局所用組成物には化合物が処置される皮膚表面と直接接触することにより外部から適用される医薬形態が包含される。この目的の従来からの形態には軟こう、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアロゾル、浴用油等が包含される。軟こうなる語には油筒溶性、水溶性またはエマルシジンータイプの基材、例えばワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール並びにその混合物を有する処方（クリームを含む）が包含される。

局所剛軟こうは活性化合物を適当な軟こう、例えばワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、それらの混合物等に分散することによって製造することができる。有利には、活性化合物は軟こう基材中への分散前に軽流動ワセリンをラビゲーティング（Ｉａｖｉｇａｔｉｎｇ）剤として用いてコロイドミルにより微粉砕される。局所用クリームおよびローションは油／水のエマルジョン化前に油相に活性化合物を分散することで製造することができる。

かかる組成の製造に使用できる油状成分、乳化剤、分散剤、ゼラチン化剤および固体物質は化粧品および局所用製品の製造に使用されるものとしてよく知られている。油状成分、乳化剤、分散剤およびゼラチン化剤は、もちろん単独または相互の組み合わせで使用することができる。

処置域よりも広い密封域での局所的適用が、非密封局所的適用と比較して改善された結果を生み出すこと、したがって本発明の組成物による好ましい局所的処置であることが判明した。

従来からの処方に加え、本発明の処置用組成物の活性は皮膚浸透用担体、すなわち皮膚を介した活性化合物の皮膚通過吸収を向上させる化合物の使用により実質的に向上した。本明細書に開示する活性化合物の皮膚浸透を向上させる担体にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が包含される。前記したように、好ましくは、該浸透増強化合物は式：〔式中、ＲｏはＨまたは低級アルキル基、ｍは３〜７、ｎはθ〜１７、Ｒは−ＣＨｓ、フェニルまたは置換フェニル、または（式中、ｍは前記と同じ）で示される基を意味する。〕で示される化合物からなる群から選ばれる。

前記浸透増強化合物は、ｍが３で、Ｒが−ＣＨｓであり、ｎ力＜０〜６ではない場合により好ましい。これらの化合物は前記米国特許第４４２４２１０号および第４３１６８９３号に記載されており、これらの全体の記載をもって本明細書の記載とする。最も好ましく１浸透増強化合物はＡＺＯＮＥ（商標名、ネルソン・リサーチおよびデベロツプメント（Ｎｅｌｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）社、アービン、カリホルニア）である。この最も好ましい浸透増強化合物である、ｌ−ドデシルアザシクロへブタン−２−オンはストーブトン・アーキ・デルマトール（Ｓｔｏｕｇｔｏｎ、　Ａｒｃｈ、ＤｅｒｍａｔｏｌＸｌ　１８巻１９８２年）に記載されている。

投与される組成物の量は、明らかなように該投与から期待される良好な結果に有効な量である。これは通常の慎重な配合法に従えば、ある薬剤の有用な範囲の最低限付近の用量をまず使用することができ、該用量を、医師の通常の方法によるように観察された応答から示された必要性に応じて増加させる。

本発明の組成物は医薬用担体および該組成物全量に基づき約０゜１−１０％、好ましくは１〜５重量％の活性化合物を含む。

使用される活性化合物またはその誘導体の量があまりにも低い場合、本発明の望ましい結果は全く得られないか、または不十分にしか得られない。必要以上の量での該活性化合物の使用は、使用される量に比例した望ましい結果を改善することができずに、望ましくない結果をもたらしうる。このため、前記した範囲が好ましい。

好ましくは、該活性化合物（これは、一般的には前記したもの以外の多くの医薬担体中への溶解が困難である）は前記した浸透増強化合物と共に使用し、これは本発明の局所用組成物全量に基づき０゜１−１０、好ましくは１〜５重量％である。

該局所用組成物を用いて新規な方法を実施するには、例えば軟こうまたは溶液として処方された活性物質を皮膚の病変域に１日当たり約０．１Ｍ９／皮膚表面積１　ｃｍ”から１日当たり約１０３１９／皮膚表面積１ｃ３＋”まで変化する割合で病変皮膚の外観が正常に戻るまで適ましくは連続的密封包帯を用いて適用する。活性成分の濃度は適用組成物の約０．１〜約１０重量％の間で変化させることができる。

前記濃度を用いる場合、約０．０１ｉ（！／皮膚表面１ｃ！”の用量で所望の効果を達成するのに十分な量の活性化合物を供給すべきである。

個々の患者を十分に処置するのに必要な局所用組成物の用量および期間は変化させることができるが、医薬の当業者ならばこれらの変形を理解でき、処置の経過に従って調節することができる。抗生物質、抗ヒスタミン剤、抗真菌剤およびビタミンからなる群から選ばれるｌまたは２以上の薬剤を本発明の組成物に配合して複合製品を製造することができる。

本発明に従えば、本明細書記載の１または２以上の該医薬組成物を用い該疾患にかかった患者または動物を処置することにより増殖性皮膚疾患および関連する炎症が緩和され、したがって該疾患の症状を著しく改善させ検出不可能になることが判明した。

増殖性皮膚疾患は、残留性紅潮またはわずかな残留性血管膨張または残留性の重症または軽傷−色素沈着を伴うかあるいは伴わずに、触診の結果病変域の厚さが著しい減少されたとき、有効に処置されたものとみなすことができる。例えば、乾癖は、鱗屑のない乾癖・病変域の厚さが著しく減少するかあるいは完全ではないが著しく除かれるかまたは完全に除かれたとき、有効に処置されている。これ本明細書において用いられる「発芽性細胞」なる語は有糸分裂が行なわれる乾１細胞の最も内部の層を意味する。

加えて、本発明の組成物は他の皮膚変調、例えば角化、炎症性疾患、例えば皮膚乾燥、鱗癖、手のひらおよび足裏の過角化、頭部のふけ、ニキビ、ダリエ病、横座、慢性単純性苔癖、角化病、いぼ、ヘルペスおよび湿疹等の処置に使用することができる。一般的には、これは血管運動活性をもたらすことによって達成することができる。

該活性化合物が皮膚疾患および変調の処置に有効であるとの生化学的メカニズムは十分には理解されていないが、該活性化合物が細胞増殖用のいくつかの化合物の産生速度を制限する酵素、すなわちＨＭＧ　Ｃｏ　Ａレダクターゼの活性を産生酸素の量を減少させることにより抑制するものと考えられる。この生物学的反応は発芽細胞を抑制することができる。

また、２６−ヒドロキシコレステロールは肝臓に上ったん汁酸に代謝されることが判明した。皮膚変調処置用に現在使用されているグルココルチコイドと対照的である、これら生物学的活性ステロイドの延長された側鎖が肝臓による代謝をもたらすのであると、理論付けることができる。したがって、副腎ホルモンの合成および代謝に全く影響を与えず、現在使用されているグルココルチコイドの大きな副作用を減少させるのである。

以下の実施例は、以上一般的に記載した増殖性皮膚疾叡の処置法に用いる選択的な活性化合物と医薬担体との組み合わせ方法を代表する任意の組成物を同定するが、これらは請求の範囲に記載された本発明の組成物または方法のいずれの限定をも意図するものではない。

実施例１８０℃に加熱しながら、アゾン（ＡＺＯＮＥ）０．４ｚＣに２６−ヒドロキシコレステロール！５００ｍ９を溶解し、次いで、エタノール９゜６ｘＱで希釈し、アゾン（ＡＺＯＮＥＸ４９６）および２６−ヒドロキシコレステロール（５％）を含むエタノール溶液ＩＣＮｒ（ｌを生成しｆこ。この方法を用いて、２６−ヒドロキシコレステロール（５％）およびアゾン（Ａ　Ｚ　ＯＮ　Ｅ８４％）並びに２６−ヒドロキシコレステロール（１％）およびアゾン（ＡＺＯＮＥＸ１％）を含むエタノール溶液を調製した。１６−ケドコレステロール、コレスタ−１，４−ジエン−２６−オール−３−オンの各溶液もこの方法で調製した。実施例２に記載のように、血管収縮活性について各溶液を評価した。

実施例２実験には、１８〜６５歳の健康なヒトを採用した。血管収縮活性の試験される組成物を前腕に適用し、これによって各々腕の４箇所を組成物１０１９または１０ μｇで処置した。この適用面積は、３Ｃ１’であった。該適用箇所は、適用した組成物によって任意に変化させた。前腕を密封性フィルム（サランラップ（Ｓａｒａｎ　ＷｒａＰｑ登録商標））で１６時間包んだ。次いで該フィルムをはずし、該腕を石鹸および水で洗浄した。サランラップ（Ｓａｒａｎ　Ｗｒａｐ、登録商標）をはずして２時間後、腕の血管収縮を読み取った。この測定者は、組成物が適用された箇所を知らなかった。

血管収縮性検定法によって、乾癖および湿疹性皮膚疾患における組成物の臨床的効果を予測した。これは、乾癖を含む炎症性皮膚疾患の局所的制御用組成物を開発するために用いる標準試験であった。

例えば、下記文献を参照：１、コーネル、アール、・シー、およびスタウトン、アール、・ビー。

著：「乾癖における血管収縮活性と臨床活性の相対関係」アーカイプス・オン・デルマトロジ−（Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）第１２１巻、第６３頁〜第６７頁、１９８５年。

２、スタウトン、アール、・ビー、著＝「局所的に適用されたグルココルチコステロイドの組成物に関する生物学的方法」アーカイブス・オン・デルマトロジ− （Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒ＋ａａｔｏ１．）第１０６巻、第８２５頁〜第８２７頁、１９７２年。

３、バリー、ビー９・ニス０、ウッドフォード、アール、著：「局所用ステロイドの活性および生物学的利用可能性：血管収縮活性験に関する生体内／試験管内の相対関係」ジャーナル・オン・クリニカル・ファーマコロジー（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）第３巻、第４３頁〜第６５頁、１９７８年。

４６ポウルセン、ビー、・ジェイ９、パーディック、ケイ０、ベスラー、ニス、著：「一対の対照血管収縮薬検定法」アーカイブス・オン・デルマトロジ−（Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒｉａｔｏｌ、）第１０９巻、第３６７頁〜第３７１頁、１９７４年。

５、マツケンジー、エイ、・ダヴリュ１、スタウトン、アール、・ビー、著、「ステロイドの経皮的吸収の比較方法」アーカイブス・オンφデルマトロジ−（Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）第８６巻、第６０８頁〜第６１０頁、１９６２年。

２種類の試験を行ない、下記第１表および第２表に要約されたような血管収縮性検定法による結果を得た。

第１表血管収縮薬試験（抗炎症性効果）薬　剤　対象（患者）の成績　合計１６−ケトコレステロール１％およびアゾン（Ａｚｏｎｅ、登録商標）１９Ｉを含むエタノール溶液　００００００００００　０１６−ケトコレステロール５％およびアゾン（Ａｚｏｎｅ、登録商標）５％を含むエタノール溶液　００００００００００　０２６−ヒドロキシコレステロール５ｔおよびアゾン（Ａｚｏｎｅ、登録部１＝）４２を含ムエタノール溶液　０１００１１００１０　４２６−ヒドロキシコレステロール１％およびアゾン（Ａｚｏｎｅ１登録商標）１％を含むエタノール溶液　０１００００００００　１ヒドロコルチゾンＯ，５Ｓを含むエタノール溶液　０１００００１０００　２ヒドロコルチゾンｒ、ｏｓを含むエタノール溶液　１１０１０１１１１１　８０＝血管収縮なしｌ−軽度の血管収縮２＝中度の血管収縮この検定法において、２６−ヒドロキシコレステロールは活性であったが、一方、２６位にヒドロキシ、ケトまたはカルボン酸基を有していない１６−’ｙトコレスチロールは不活性であったことに注目すべきである。

第２表血管収縮薬試験（抗炎症性効果）薬　剤　対象の成績　合計コレスタ−１，４−ジエン−２６＝オール−３−オン（ｌりおよびアゾン（Ａｚｏｎｅ、登録商標）０６８％を含むエタノール溶液　２０１００００１１０　６コレスター１．４− ジエン−２６− オール−３−オン（５ち）およびアゾン（Ａｚｏｎｅ、登録商標）４Ｓを含ムエタノール溶液　１０１１１０００００　４ヒドロコルチゾン（１％）を含むエタノール溶液　１１０００１１００１　５ヒドロコルチゾン（０，２’、Ｊ）を含むエタノール溶液　０１００００００００　１０＝血管収縮なしｌ＝軽度の血管収縮２−中度の血管収縮上記検定法においてもまた、２６位にヒドロキシ基を有する酸素化コレステロール誘導体は、活性を示したことに注目すべきである。

実施例３ｌ−ｎ−ドデシルアザシクロへブタン−２−オンを以下の化合物に代えた以外は、実施例２と同様に試験を行った。

１−ｎ−へキシルアザシクロペンタン−２−オン１−ｎ−へブチルアザシクロペンタン−２−オン１−ｎ−才クチルアザシクロペンクン−２−オン１−ｎ−ノニルアザシクロペンタン−２−オン１−ｎ−デシルアザシクロベンクン−２−オン１−ｎ−ドデシルアザシクロベンクン−２−オン■−メチルアザシクロへブタン −２−オン１−ｎ−プロピルアザシクロへブタン−２−オン１−ｎ−ブチルアザシクロへブタン−２−オン１−ｎ−ペンチルアザシクロへブタン−２−オン１− ｎ−ヘキシルアザシクロへブタン−２−オン１−ｎ−ヘプチルアザシクロへブタン−２−オン１−ｎ−オクチルアザシクロへブタン−２−オン１−ｎ−ノニルアザシクロへブタン−２−オン１−ｎ−デシルアザシクロへブタン−２−オン１− ｎ−ブチルアザシクロノナン−２−オン１−ｎ−才クチルアザシクロノナン−２ −オン１−フェニルアザシクロペンクン−２−オンｌ−ベンジルアザシクロペンタン−２−オン１−（２−クロロフェニル）アザシクロペンタン−２−オンｘ、３−ビス−（１−アザシクロペンタン−２−オニル）プロパン１．６−ビス−（１−アザシクロペンタン−２−オニル）ヘキサン匹敵する結果が得られた。

実施例４２６−ヒドロキシコレステロールを以下の化合物に代えた以外は、実施例２と同様に試験を行った。

コレスト−５−エン−３−オール−２６−ホルミル−１６−オンコレスト−４− エン−２６−オール−３−オン３−ケト−コレスタ−１，４−ジエン−２６−オイックアシッドコレスト−５−エン−３β、２６−ジオール−１６−オン　（２６−ビトロキシコレステロール−１６−オン）コレスト−４−エン−２６−オール−３，１６−シオンコレスター１．４−ジエン−２６−オール−３，１６−ジオン３．１６−ジケト−コレスター１．４−ジエン−２６−オイックアシッド匹敵する結果が得られた。

本発明の精神および範囲を逸脱しないかぎり、上記方法および化合物を変化させることができる。上記に含まれる全ての物質は例示であり、制限されないものである。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．増殖性皮膚疾患の処置に有効な量の、２６位にヒドロキシ、ケトまたはカルボン酸基を有する酸素化コレステロールまたは医薬上許容されるそれらの誘導体を該増殖性皮膚疾患をわずらう動物の皮膚に局所的に投与することを特徴とする処置法。
２．酸素化コレステロールがコレスト−５−エン−３−オール−２６−ホルミル−１６−オン、コレスト−４ −エン−２６−オール−３−オン、コレスタ−１，４−ジエン−２６−オール− ３−オン、３−ケト−コレスタ−１，４−ジエン−２６−オイックアシッド、コレスト−５−エン−３β，２６−ジオール−１６−オン（２６−ヒドロキシコレステロール−１６−オン）、コレスト−４−エン−２６−オール−３，１６−ジオン、コレスタ−１，４−ジェン−２６−オール−３．１６−ジオン、３．１６ −ジケト−コレスタ−１，４−ジエン−２６−オイックアシッドおよび２６−ヒドロキシコレステロールからなる群から選ばれる請求の範囲第１項記載の方法。
３．酸素化コレステロールが２６−ヒドロキシコレステロールである請求の範囲第２項記載の方法。
４．酸素化コレステロールがコレスタ−１，４−ジエン−２６−オール−３−オンである請求の範囲第２項記載の方法。
５．該酸素化コレステロールを浸透増強化合物と組み合わせて投与する請求の範囲第１項記載の方法。
６．浸透増強化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′はＨまたは低級アルキル基、ｍは３〜７、ｎは０〜１７、Ｒは−ＣＨ３、フェニルまたは置換フェニル、または式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは前記と同じ）で示される基を意味する。〕で示される化合物からなる群から選ばれる請求の範囲第５項記載の方法。
７．ｍが３で、Ｒが−ＣＨ３であり、ｎが０〜６ではない請求の範囲第６項記載の方法。
８．浸透増強化合物が１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンである請求の範囲第７項記載の方法。
９．酸素化コレステロールが２６−ヒドロキシコレステロールである請求の範囲第８項記載の方法。
１０．酸素化コレステロールがコレスタ−１，４−ジエン−２６−オール−３− オンである請求の範囲第８項記載の方法。
１１．増殖性皮膚疾患が乾癬である請求の範囲第１項記載の方法。
１２．増殖性皮膚疾患が乾癬である請求の範囲第９項記載の方法。
１３．増殖性皮膚疾患が乾癬である請求の範囲第１０項記載の方法。
１４．血管拡張または皮膚の紅潮によって特徴付けられる炎症性皮膚疾患をわずらう患者を処置するにあたり、皮膚の血管収縮を増大させかっ該皮膚の炎症を減少させるのに処置的有効量の、２６位にヒドロキシ、ケトまたはカルボン酸基を有する酸素化コレステロールまたはその医薬上有効な誘導体および該化合物用の医薬上許容される担体を含有する処置用組成物を処置される皮膚に適用することを特徴とする処置法。
１５．２６位にヒドロキシ、ケトまたはカルボン酸置換基を有する酸素化コレステロールまたはその医薬上許容される誘導体および該化合物用の医薬上許容される担体を含有する局所用組成物。
１６．酸素化コレステロールがコレスト−５−エン−３−オール−２６−ホルミル−１６−オン、コレスト−４ −エン−２６−オール−３−オン、コレスタ−１，４−ジエン−２６−オール− ３−オン、３−ケト−コレスタ−１，４−ジエン−２６−オイックアシッド、コレスト−５−エン−３β，２６−ジオール−１６−オン（２６−ヒドロキシコレステロール−１６−オン）、コレスト−４−エン−２６−オール−３，１６−ジオン、コレスタ−１，４−ジエン−２６−オール−３，１６−ジオン、３，１６ −ジケト−コレスタ−１，４−ジエン−２６−オイックアシッドおよび２６−ヒドロキシコレステロールからなる群から選ばれる請求の範囲第１５項記載の組成物。
１７．酸素化コレステロールが２６−ヒドロキシコレステロールである請求の範囲第１６項記載の組成物。
１８．酸素化コレステロールがコレスタ−１，４−ジエン−２６−オール−３− オンである請求の範囲第１７項記載の組成物。
１９．さらに浸透増強化合物を含む請求の範囲第１５項記載の組成物。
２０．浸透増強化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′はＨまたは低級アルキル基、ｍは３〜７、ｎは０〜１７、Ｒは−ＣＨ３、フェニルまたは置換フェニル、または式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは前記と同じ。）で示される基を意味する。〕で示される化合物からなる群から選ばれる請求の範囲第１９項記載の組成物。
２１．ｍが３で、Ｒが−ＣＨ３であり、ｎが０〜６ではない請求の範囲第２０項記載の組成物。
２２．浸透増強化合物が１−ｎ−ドデシルアザシクロヘブタン−２−オンである請求の範囲第２１項記載の組成物。
２３．酸素化コレステロールが２６−ヒドロキシコレステロールである請求の範囲第２２項記載の組成物。
２４．酸素化コレステロールがコレスタ−１，４−ジエン−２６−オール−３− オンである請求の範囲第２２項記載の組成物。
２５．２６位にヒドロキシ、ケトまたはカルボン酸基を有する酸素化コレステロールを処置対象に経皮投与するにあたり、ａ）酸素化コレステロールを、浸透増強有効量の式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′はＨまたは低級アルキル基、ｍは３〜７、ｎは０〜１７、Ｒは−ＣＨ３、フェニルまたは置換フェニル、または式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは前記と同じ）で示される基を意味する。〕で示される化合物と混合し、ｂ）該対象に上記工程ａ）の混合物を局所的に適用することを特徴とする投与法。
２６．酸素化コレステロールがコレスト−５−エン−３−オール−２６−ホルミル−１６−オン、コレスト−４ −エン−２６−オール−３−オン、コレスタ−１，４−ジエン−２６−オール− ３−オン、３−ケト−コレスト−１，４−ジエン−２６−オイックアシッド、コレスト−５−エン−３β，２６−ジオール−１６−オン（２６−ヒドロキシコレステロール−１６−オン）、コレスト−４−エン−２６−オール−３，１６−ジオン、コレスタ−１，４−ジエン−２６−オール−３，１６−ジオン、３，１６ −ジケト−コレスタ−１，４−ジエン−２６−オイックアシッドおよび２６−ヒドロキシコレステロールからなる群から選ばれる請求の範囲第２５項記載の方法。
２７．酸素化コレステロールが２６−ヒドロキシコレステロールである請求の範囲第２６項記載の方法。
２８．酸素化コレステロールがコレスタ−１，４−ジエン−２６−オール−３− オンである請求の範囲第２６項記載の方法。
２９．ｍが３で、Ｒが−ＣＨ３であり、ｎが０〜６ではない請求の範囲第２６項記載の方法。
３０．浸透増強化合物が１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンである請求の範囲第２９項記載の方法。
３１．酸素化コレステロールが２６−ヒドロキシコレステロールである請求の範囲第３０項記載の方法。
３２．酸素化コレステロールがコレスタ−１，４−ジエン−２６−オール−３− オンである請求の範囲第３０項記載の方法。
３３．酸素化コレステロールがコレスト−５−エン−３−オール−２６−ホルミル−１６−オン、コレスト−４ −エン−２６−オール−３−オン、コレスタ−１，４−ジエン−２６−オール− ３−オン、３−ケト−コレスタ−１，４−ジエン−２６−オイックアシッド、コレスト−５−エン−３β，２６−ジオール−１６−オン（２６−ヒドロキシコレステロール−１６−オン）、コレスト−４−エン−２６−オール−３，１６−ジオン、コレスタ−１，４−ジエン−２６−オール−３，１６−ジオン、３．１６ −ジケト−コレスタ−１，４−ジエン−２６−オイックアシッドおよび２６−ヒドロキシコレステロールからなる群から選ばれる請求の範囲第１４項記載の方法。
３４．医薬上許容される担体が浸透増強化合物を含む請求の範囲第３３項記載の方法。
３５．浸透増強化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′はＨまたは低級アルキル基、ｍは３〜７、ｎは０〜１７、Ｒは−ＣＨ３、フェニルまたは置換フェニル、または式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは前記と同じ）で示される基を意味する。〕で示される化合物からなる群から選ばれる請求の範囲第３４項記載の方法。
３６．ｍが３で、Ｒが−ＣＨ３であり、ｎが０〜６ではない請求の範囲第３５項記載の方法。
３７．浸透増強化合物が１−ｎ−ドデシルアザシクロヘブタン−２−オンである請求の範囲第３６項記載の方法。
３８．酸素化コレステールが２６−ヒドロキシコレステロールである請求の範囲第３５項記載の方法。
３９．酸素化コレステロールがコレスタ−１，４−ジエン−２６−オール−３− オンである請求の範囲第３５項記載の方法。