JPH0662406B2 - 皮膚障害の治療用薬剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は或る種の皮膚障害（skin disorders）の治療に
関し、さらに詳しくは或る特定の皮膚障害の治療用医薬
組成物における特定なオキシ酸，ケト酸およびその誘導
体から選択される治療剤の使用に関する。

〔従来の技術〕

従来、魚鱗癬皮膚病，角化症および類似症状を呈するよ
うな皮膚障害を治療するには、有機酸，無機酸，ステロ
イド，殺菌剤，抗生物質および消炎物質などの活性成分
を１種もしくはそれ以上含有する軟膏，クリーム，ロー
ションまたはパウダーを皮膚の罹患領域に局所適用して
いた。

一般に、皮膚障害の寛解傾向は遅くかつしばしば不完全
である。或る種の皮膚症状を完全に寛解、治癒させるに
は、しばしば重大な禁忌を伴うため医者の指導がなくて
は広範囲に使用できないステロイドのような強力な薬剤
を使用しなければならない。また、イボのような局在性
症状を治療する際に焼灼的薬品類を局所使用するとしば
しば痛みまたは不快感が発現するため、その使用も制限
されている。

或る種の皮膚障害は皮膚の表皮酸性層もしくは外皮の酸
性度が不十分なことに起因することが臨床文献に教示さ
れている。したがって、魚鱗癬の一報告症例を含め或る
種の皮膚症状の治療には、患者の酸性外皮（coat）のｐ
Ｈを低下させること、即ち３％の緩衝された酪酸含有ク
リームを局部塗布することが有効であった。

瘡の治療に 2−ヒドロキシオクタン酸および 2−ケト
オクタン酸を使用することがＵＳＰ 4,507,319〔Lever
Brothers Company〕に記載されているが、他の皮膚障
害、たとえば上記したような皮膚障害に対する治療効果
については、記載されていない。

さらに、ＵＳＰ 3,879,537、 3,920,835、 3,984,566、
3,988,470、 4,021,572、 4,105,782、 4,105,783、
4,197,316、 4,234,599及び 4,363,815〔Van Scott and
Yu〕には、各種皮膚障害の治療に２〜６個の炭素原子
を有しかつα−もしくはβ−炭素機能性を有する数種の
有機酸またはそのエステル類の少なくとも１種を罹患皮
膚に局部塗布することが有効であると記載されている。
上記化合物にはα−ヒドロキシ置換された酸およびα−
炭素機能性を有するケト酸並びにそのエステル類が包含
されることが記載されている。Van Scott and Yuが試験
した特定の酸類および／またはエステル類は、グリコー
ル酸，クエン酸，乳酸，マレイン酸，タルトロン酸，酒
石酸，グルクロン酸，ピルビン酸（そのエチルおよびメ
チルエステル類を含む）， 2−ヒドロキシイソ酪酸およ
び 3−ヒドロキシ酪酸等である。

広範に及ぶ試験の結果から明らかな如く、Van Scott an
d Yuの特許に報告されている少なくとも幾種かの皮膚障
害が治療後に軽減されえたが、これら障害が常に完全寛
解されうるとは限らず、これらの化合物を用いるとこれ
ら皮膚障害の症状が長期にわたりみられないという保証
もない。

或る種の皮膚障害に対して，有機酸， 2−ヒドロキシオ
クタン酸， 2−ケトオクタン酸およびその或る種のエス
テル類から選択される治療剤を局所適用することにより
効果的に治療されうることが知見された。比較試験か
ら、これら治療剤は上記した従来化合物よりも広範囲の
皮膚障害をより迅速に寛解させることができ、しかもこ
の作用効果はVan Scott and Yuの特定な酸類およびエス
テル類よりも低濃度で達成されることが判明した。さら
に、これら障害の効果的な寛解は極めて長時間持続す
る。加えて、これれら治療剤のその使用量および使用時
のｐＨを所定範囲内に保つ限り、局部塗布に痛みを伴う
ことがなく、禁忌をも伴うこともないことが明らかであ
る。

α−ヒドロキシカプリル酸としても知られる 2−ヒドロ
キシオクタン酸， 2−ケトオクタン酸およびそのエステ
ル類は、前記ＵＳＰを注意深く検討しても記載されてい
ないようにVan Scott and Yuが意図していなかった化合
物であることに注目されたい。したがって、これらの治
療剤が皮膚障害の有効的治療において広範囲の活性を有
し、その局所適用後における治療応答がVan Scott and
Yuの６個まで炭素原子を有するα−ヒドロキシ有機酸お
よびエステル類よりも著しく迅速かつ劇的であること
は、非常に驚くべきことである。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、本明細書中に記載する皮膚障害の１種
もしくはそれ以上に罹患したヒトの皮膚に局所適用する
ことにより、或いは経口投与または非経口投与によりこ
れら皮膚障害の症状を軽減及び／または寛解させうる、
本明細書中に規定する１種もしくはそれ以上の治療剤を
含有する医薬組成物を提供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明により提供される下記皮膚障害の治療用医薬組成
物の特徴は、 2−ヒドロキシオクタン酸， 2−ケトオク
タン酸，それらのＣ_２−Ｃ_６アルキルエステル類，並び
にジクリセリド及びトリグリセリドエステル類並びにそ
れらの混合物よりなる群から選択される治療剤を使用す
ることである。

−魚鱗癬様皮膚病，特に： 尋常性魚鱗癬， 伴性魚鱗癬， 薄板状魚鱗癬， 表皮剥離性魚鱗癬； −コンラジ症候群； −局在性角化症，特に： 毛孔性角化症， 点状角化症， 老人性角化症， 線状角化症； −ふけ； −胼胝形成性障害，特に： 掌蹠角化症（たとえば魚の目）， 掌蹠角皮症； −乾癬； −湿疹； −乾燥症； −イボ，特に： 角質イボ， ヘルペス， 角化アカントーマ， イボ状母斑； −足部白癬およびその他の皮膚真菌症； −バラ色粃糠疹および白色粃糠疹； −扁平苔癬およびおよび慢性単純性苔癬； −乾燥したフレーク状頭皮を有する（dry flaky scalp)
瘢痕性脱毛症； −ダリエ症； −痒症； −脂漏性皮膚炎； −脂漏性湿疹； −疥癬； 本発明による医薬組成物の製造の使用するのに特に好適
な治療剤は、 2−ヒドロキシオクタン酸およびそのＣ_２
−Ｃ_６アルキルエステル類，特に： 2−ヒドロキシオクタン酸メチル， 2−ヒドロキシオクタン酸エチル， 2−ヒドロキシオクタン酸 n−プロピル， 2−ヒドロキシオクタン酸イソプロピル， 2−ヒドロキシオクタン酸 n−ブチル， 2−ヒドロキシオクタン酸 n−ペンチル， 2−ヒドロキシオクタン酸 n−ヘキシル， 2−メトキシオクタン酸， 2−エトキシオクタン酸， 2−プロポキシオクタン酸， 2−メトキシオクタン酸メチル； 2−ケトオクタン酸およびＣ_２−Ｃ_６アルキルエステル
類，特に： 2−ケトオクタン酸メチル， 2−ケトオクタン酸エチル； 2−ヒドロキシオクタン酸および 2−ケトオクタン酸の
ジグリセリドおよびトリグリセリドである。

本発明の医薬組成物に使用される治療剤の急性毒性値
（ＬＤ₅₀）は極めて低く、例えば 2−ヒドロキシオクタ
ン酸をマウスに投与した場合経口で 2.7ｇ／kg体重，腹
腔内で 150mg／kgである。

医薬組成物の製造 本発明の医薬組成物は溶液，ローション，ゲル，クリー
ム，軟膏，固形ステイック，エアゾルもしくはパウダー
の形態、或いは局部的、経口的または非経口的（inject
io ）投与するのに適したその他の形態で製造されう
る。

医薬組成物がたとえばローションもしくはエアゾルのよ
うな液体またはたとえばゲル，クリームもしくは軟膏の
ような半液体或いは固形スティックである場合には、有
効量の治療剤を水もしくはエタノールまたはその他の水
性もしくは非水性の薬学的に許容されうるベヒクルに溶
解させ、次いで所望に応じこの溶液を常法にしたがって
適当なクリームもしくは軟膏基剤或いはスティック基材
或いは常態で液化可能な気体噴射剤と混合して医薬組成
物を調製しなければならない。

医薬組成物がパウダーであれば、乾燥した微細な治療剤
をタルク，澱粉，カオリン，フラー土またはその他の適
当なパウダー基材のような粉末希釈剤と混合して、パウ
ダー状医薬組成物を調製する。

本発明の医薬組成物中に使用されうる治療剤の量は組成
物の性質に依存する。しかしながら、本発明における治
療剤の量は通常医薬組成物の0.01〜20重量％、好ましく
は 0.5〜10重量％、特に好ましくは 0.5〜5 重量％を占
める。

所望ならば、他の薬学的に許容されうる担体、希釈剤も
しくは皮膚軟化剤を本発明の医薬組成物に配合して、特
定皮膚障害の治療に適する濃度または投与量を皮膚の罹
患領域に均一分布させることもできる。

さらに、本発明の医薬組成物に皮膚障害の治療効果をさ
らに改善させうる他の医薬活性物質を配合することもで
きる。

ｐＨの調整 医薬組成物が水を含有する場合には、水相のｐＨを 3〜
6.5 、好ましくは 3.5〜5.5 、理想的には 3.5〜5 とす
べきである。

３未満のｐＨ値を有する医薬組成物も皮膚障害の治療に
有効であるが、この種の組成物を局所適用すると刺痛
感、熱痛感または刺戟が生ずることが判明している。
6.5より高いｐＨ値を有する医薬組成物は皮膚障害の治
療効果を低下させる。

適当な薬学的に許容されうるｐＨ調整剤を用いて組成物
のｐＨ値を所望値に設定することができる。ただしこの
とき対応の治療剤が有意な程度に沈澱してはならない。
ｐＨ調整剤として、アルカノールアミン（特にトリエタ
ノールアミン）並びに緩衝剤（たとえば酪酸／酪酸トリ
エタノールアミン）が例示される。ナトリウムイオンを
含有する緩衝剤の使用は、皮膚障害の治療に有効でない
対応のナトリウム塩の沈澱が生じうるので、避けること
が好ましい。

本発明の医薬組成物を局所適用する際の 2−ヒドロキシ
オクタン酸の有効量は少なくとも 0.1〜0.2 重量％であ
る。従って、３日後に有効なる治療効果を得るために
は、 2−ヒドロキシオクタン酸が３日間で皮膚 100cm²
当り約12mg適用されることが有効である。

〔実施例〕

以下、本発明の医薬組成物による皮膚障害の治療の臨床
例を示す。

実施例１ 尋常性魚鱗癬の治療例を示す。主として腕に尋常性魚鱗
癬を呈し、或る程度のアトピー性湿疹をも患っている20
名の患者に対して、２重量％の 2−ヒドロキシオクタン
酸を含有するクリームを用いて治療した。

本発明による医薬組成物の効果を調べるため、魚鱗癬，
角化症およびその他の慢性皮膚症状の治療用に特に処方
された10重量％の尿素を含有する市販の薬剤と比較し
た。この市販薬剤を「対照」とし、２重量％の 2−ヒド
ロキシオクタン酸を含有するクリーム（ｐＨ 3.8）を
「試験」医薬組成物とした。

臨床試験は、皮膚専門医によって二重盲験法で行なわれ
た。各患者には１〜２ｇの試験クリームまたは対照クリ
ームのいずれかを皮膚障害を有する腕の患部に毎日２回
適用した。

臨床試験を４週間継続して実施し、その後結果を皮膚専
門医によって判定した。試験クリームおよび対照クリー
ムは共に各患者の皮膚状態を改善したが、試験クリーム
での治療効果は対照クリームよりも劇的でありかつ統計
上有意であった。

これらのデータは、２重量％の 2−ヒドロキシオクタン
酸を含有する本発明の医薬組成物が魚鱗癬，角化症およ
びその他の慢性皮膚症状の治療用に広く使用されている
市販の10重量％尿素含有医薬製剤よりも優れていること
を明らかに示している。

実施例２ ふけの治療例を示す。

長い間激しいふけに悩んでいる２名の患者をこの臨床試
験に選択した。各人の毛髪を、２重量％の 2−ヒドロキ
シオクタン酸を含有する非イオン性シャンプ（ｐＨ 3.
8）で２回洗髪した。次いで、毛髪を綺麗な水でゆす
ぎ、この毛髪を乾燥させかつ常法にしたがってセットし
た。

２重量％の 2−ヒドロキシオクタン酸を含有する非イオ
ン性シャンプを、各回当り３〜５mlずつ連続３日間適用
した。

３日後、各人の頭を熟練した美容師が調べ、ふけがない
ことが判明した。

実施例３ イボ状母斑の治療例を示す。

主として腹部と若干他の体部にも不応性イボ状母斑を有
する子供に、予めイボ状母斑除去のために10重量％のサ
リチル酸を含む各種治療を行なったが、観察しうる改善
は何ら見られなかった。次いで、２重量％の 2−ヒドロ
キシオクタン酸含有するクリーム（ｐＨ 3.8）を20日間
にわたり毎日２回適用した。

次いで、イボ状母斑の症状を皮膚専門医によって検査し
たところ、状態が劇的に改善し、イボ様突起も殆どなく
なっていた。

実施例４ 足の真菌感染、特に足部白癬の治療例を示す。

ウンデセン酸に反応を示さない両足の持続性真菌感染を
有する２名の患者に、２重量％の 2−ヒドロキシオクタ
ン酸を含有するクリーム（ｐＨ 3.8）を７日間にわたり
毎日２回適用した。

その後、症状は著しく改善され、明らかに健全な皮膚に
戻った。

実施例５ 魚鱗癬様皮膚病の治療例を示す。

局部的皮膚軟化剤もしくは角質分解剤に反応を示さなか
ったコンラジ症候群を有しかつ魚鱗癬様皮膚病を有する
子供に、２重量％の 2−ヒドロキシオクタン酸を含有す
るクリーム（ｐＨ 3.8）を３週間にわたり毎日２回適用
した。皮膚状態はほぼ正常に著しく改善され、腕部、肢
部および胴体における落屑は少なくなった。

実施例６ 薄板状魚鱗癬の治療剤を示す。

腹部、上腕部および首部の重度を薄板状魚鱗癬を有する
２名の患者（「ダーティー・ネック症候群」）は、皮膚
軟化剤または局部レチノイド製剤に対し反応を示さなか
った。

２重量％の 2−ヒドロキシオクタン酸クリーム（ｐＨ
3.8）を４週間にわたって塗布し、首部領域においてさ
え落屑（scaling)が著しく少なくなった。

実施例７ ヘルペス関連の口唇ヘルペスの予防例を示す。

再発性の口唇ヘルペスを有する２名の患者は、口唇ヘル
ペスの初期症状（刺痛感）を示していた。１重量％の 2
−ヒドロキシオクタン酸クリーム（ｐＨ 4.0）の塗布に
より、この状態の再発が防止された。

実施例８ 乾癬状態の治療例を示す。

腕部および脚部の内側面に再発性の乾癬症状を有する１
名の患者は逆型（inversiform）乾癬に罹患していると
診断された。従来の治療法では症状を持続的に変化させ
えず、自然寛解にいたらなかった。この再燃において、
１重量％の 2−ヒドロキシオクタン酸クリーム（ｐＨ
4.0）を各部位へ毎日２回適用した。４日後、この状態
は劇的に改善され、皮膚は１週間以内に正常な外観に戻
った。

実施例９ アトピー性湿疹の治療例を示す。

アトピー性湿疹と尋常性魚鱗癬とを有する６名の子供は
局部皮膚軟化剤に対して殆ど反応を示さなかった。

２重量％の 2−ヒドロキシオクタン酸クリームを２週間
にわたり毎日２回塗布したところ、湿疹および魚鱗癬が
著しく改善された。

実施例１０ 毛孔性角化症の治療例を示す。

上腕部および大腿部の外側面に広範囲の毛孔性角化症を
有しサリチル酸もしくは尿素製剤に反応を示さなかった
子供に対して、２重量％の 2−ヒドロキシオクタン酸
（ｐＨ 3.8）を用いて治療した。６週間の処置後、毛孔
性角化症は完全に改善され、滑らかな皮膚状態となっ
た。

実施例１１ 臨床的にコンラジ症候群の１症状である不規則な直径を
有する粗い乾燥毛髪の状態の治療例を示す。

著しく乾燥したフレーク状の頭皮を有する瘢痕性脱毛症
を有する８才の少女の毛髪を、12％の非イオン性表面活
性剤を含む２重量％の 2−ヒドロキシオクタン酸を用い
て３週間にわたり３日毎に洗髪した。その後、その毛髪
および頭皮は生まれて初めて著しく改善された。

実施例１２ 胼胝形成性障害（足底角化症）の治療例を示す。

持続性角化症を患っている中年の女性患者に、１重量％
の 2−ヒドロキシオクタン酸を含有するクリーム（ｐＨ
4 ）を４週間にわたり適用した。

症状が劇的に改善し、角層は薄くやわらかくなってい
た。

実施例１３ 乾燥症の治療剤を示す。

腕及び足が乾燥症を呈している60才の閉限期後の女性患
者に、１重量％の 2−ヒドロキシオクタン酸を含有する
クリーム（ｐＨ4 ）を４週間にわたり適用した。

比較のために市販の皮膚治療剤を適用した。

2−ヒドロキシオクタン酸含有するクリームは市販の皮
膚治療剤に比べて症状の改善度が優れていた。

実施例１４ 痒症の治療例を示す。

痒症を伴なうアトピー性湿疹を患っている子供に、２
重量％の 2−ヒドロキシオクタン酸を含有するクリーム
を２週間にわたり毎日２回患部に適用した。

湿疹及び痒症は著しく改善された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 米国特許3879537（ＵＳ，Ａ) 米国特許3920835（ＵＳ，Ａ) 米国特許3984566（ＵＳ，Ａ) 米国特許3988470（ＵＳ，Ａ) 米国特許4105782（ＵＳ，Ａ) 米国特許4105783（ＵＳ，Ａ) 米国特許4197316（ＵＳ，Ａ) 米国特許4234599（ＵＳ，Ａ) 米国特許4363815（ＵＳ，Ａ) 米国特許4507319（ＵＳ，Ａ)

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ヒトおよび他の哺乳動物における魚鱗癬様
   皮膚病，尋常性魚鱗癬，薄板状魚鱗癬，コンラジ症候
   群，毛孔性角性症，ふけ，乾癬，アトピー性湿疹，ヘル
   ペス，イボ状母斑，足部白癬の治療用医薬組成物であっ
   て、 2−ヒドロキシオクタン酸， 2−ケトオクタン酸，
   そのＣ_２〜Ｃ_６アルキルエステル類，そのジグリセリド
   およびトリグリセリドエステル類，並びにその混合物よ
   りなる群から選択される治療剤0.01〜20重量％と，薬学
   的に許容されるベヒクルとからなることを特徴とする組
   成物。
2. 【請求項２】 0.5〜10重量％の治療剤を含む特許請求の
   範囲第１項に記載の組成物。
3. 【請求項３】 0.5〜5 重量％の治療剤を含む特許請求の
   範囲第１項または第２項に記載の組成物。
4. 【請求項４】治療剤が 2−ヒドロキシオクタン酸である
   特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の組成
   物。
5. 【請求項５】ベヒクルが水性または非水性である特許請
   求の範囲第１項に記載の組成物。
6. 【請求項６】水性ベヒクルが水である特許請求の範囲第
   ５項に記載の組成物。
7. 【請求項７】水を含有する医薬組成物のｐＨ値が 3〜6.
   5 である特許請求の範囲第６項に記載の組成物。
8. 【請求項８】水を含有する医薬組成物のｐＨ値が 3.5〜
   5.5 、好ましくは 3.5〜5 である特許請求の範囲第７項
   に記載の組成物。
9. 【請求項９】非水性ベヒクルがエタノールまたは粉末で
   ある特許請求の範囲第５項に記載の組成物。