JPH03184967A - フロセミド塩、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

フロセミド塩、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物

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JPH03184967A
JPH03184967A JP2283583A JP28358390A JPH03184967A JP H03184967 A JPH03184967 A JP H03184967A JP 2283583 A JP2283583 A JP 2283583A JP 28358390 A JP28358390 A JP 28358390A JP H03184967 A JPH03184967 A JP H03184967A
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lysine
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レナト・エル・ペルレガタ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、フロセミド塩、それらの製造法、薬剤として
の使用及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
〔従来の技術とその問題点１ フロセミド、即ち４−クロル−Ｎ−フルフリル−５−ス
ルファモイルアントラニル酸は、利尿剤、抗高血圧症剤
及び抗過カルシウム血症剤として医療業務でしばしば使
用される化合物である。
最近、アトピー性喘息患者にエーロゾルによって投与さ
れたフロセミドが肉体的運動、超音波噴霧及び免疫学的
刺激により誘発される気管支痙れんをも防止し得ること
が発見された。
これらの研究中において、患者は、市販の非経口的投与
用の処方物であるフロセミドのナトリウム塩を１０ｍｇ
／−の量で含有する水溶液の噴霧化によって得られるエ
ーロゾルを１５〜２０分間吸入した。
この種の投与は長く、面倒であり、このために上記製剤
を現在の治療業務で使用することはほとんど不可能であ
る。
１９８９年２月１日に公告された英国特許第２、１８９
．２３９号には、対応するナトリウム塩よりもはるかに
可溶性でありかつ生物学的に有用性である第四アンモニ
ウム塩基とのフロセミド塩が記載されている。しかしな
がら、これらの塩は、第四アンモニウム塩基及びそれら
の塩が患者に発作性気管支狭窄を非常にしばしば起させ
ることを考えれば、エーロゾルによって投与するには不
適当である。
〔発明の具体的開示］ ここに、塩基性アミノ酸、特にオルニチン、アルギニン
及びリジンのような天然系のものとのフロセミド塩が現
在知られているものと比較して多くの利点を有する製薬
組成物の製造に使用できることが発見された。
例えば、それらは、物理的及び化学的観点から安定であ
り、フロセミドの良好な生物学的有用性を与え、ナトリ
ウム塩水溶液を使用してエーロゾルにより投与できるも
のと同等のフロセミド量を小さい噴射により投与できる
スプレー処方物の調製を可能にする。
本発明に従って得られるフロセミド塩は、フロセミド自
体又はそのナトリウム塩よりもはるかに水に可溶である
。例えば、Ｌ−リジンとのフロセミド塩は、約５６０　
ｍｇ／−の水溶解度（これは約４００　ｍｇ／−のフロ
セミド濃度に相当する）及び約４９０　ｍｇ／−の生理
学的溶液への溶解度（これは約３１０ｍｇ／ｌｄのフロ
セミド濃度に相当する）を有する。
したがって、本発明の主題は、次式（Ｉ）（ここで、Ａ
Ａはリジン、アルギニン又はオルニチンのような、光学
活性又はラセミ形の塩基性アミノ酸を表わす） の化合物にある。
特に、本発明の主題は、塩基性アミノ酸がＬ−リジン又
はＤＬ−リジンである式（１）の化合物にある。
また、本発明の主題は、フロセミド自体を塩基性アミノ
酸（ＡＡ）の一つと水、メタノール、エタノールのよう
な適当な溶媒又は溶媒混合物中で０℃から使用した溶媒
の沸騰温度までの間の温度で反応させることからなる水
溶性フロセミド塩の製造法にある。
しかして、塩は、反応媒体中で沈殿させることにより得
られ又は有機化学において知られた他の標準的方法によ
り単離することができる。粗生成物は、必要ならば、適
当な溶媒又は溶媒混合物から再結晶により精製すること
ができる。
式（Ｉ）の化合物は、特に喘息の治療に有用な薬理学的
性質を有し、したがって、本発明の主題は薬剤としての
前記の式ｉｆ）の化合物にある。
さらに、対イオンとして天然アミノ酸の一つを含有する
式（１）の新規な塩は、高血圧患者に投与するのに好適
であって、エーロゾルにより投与したときに（第四アン
モニウム塩と対照をなして）発作性気管支狭窄反応の恐
れを生じさせない薬剤として使用することができる。
薬用量は、治療患者及び投与経路によって変る。それは
、例えば、成人の場合に１日当り２０ｍｇ〜２００ｍｇ
の間であってよい。
前記の式（Ｉ）の新規な化合物は、その少なくとも１種
を活性成分として含有する製薬組成物を製造するのに使
用することができる。
したがって、本発明の主題は、治療活性成分としての薬
理学的に有効な量の前記式（Ｉ）の化合物の少なくとも
１種と薬理学的に許容できるビヒクル及び（又は）賦形
剤を含有する製薬組成物にある。
これらの製薬組成物は例えば固体又は液体であってよく
、大の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又
は糖衣錠、カプセル、顆粒、溶液、スプレー剤、エーロ
ゾル及び注射用調合剤の形で提供できる。それらは通常
の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組
成物に一般に使用される補助剤、例えばタルク、ラフト
ス、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター
、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物
質、パラフィン誘導体、グリコル、各種の湿潤、分散若
しくは乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することがで
きる。
本発明の主題である塩は水に極めて可溶性でありかつ薬
剤の生物学的有用性はこの媒質への可溶化速度に比例す
るので、これらの塩は、フロセミドが現在市販されてい
る固形状製剤よりもはるかに大きい溶解度を有する固形
状製薬組成物を製造するのに使用することができる。
さらに、それらの安定性を考慮すれば、これらの塩は、
固形又は液状形薬剤の経口投与用の製薬組成物の製造と
、非経口的又は吸入投与用の製薬組成物の製造との双方
に使用することができる。
下記の表は、フロセミドのＬ−リジン塩の水溶液中への
溶解度について情報を含んでいる。
特に、吸入法に関する限りでは、本発明の主題をなすフ
ロセミド塩は、治療学的に活性な量を数回の小さい噴射
で（２〜４回）放出できるスプレー処方物の調整を可能
とし、しかして現在必要とされている長い時間（１５〜
２０分間）とアトマイザ−の使用とを回避させる。
また、本発明の特別の主題は、式（Ｉ）の化合物と窒素
、空気又はその他の不活性ガスのような噴射ガスを含有
するスプレーの形の製薬組成物にある。
さらに、エーロゾルによる薬剤の投与がエーロゾル形の
溶液の組成に帰因すると思われる発作性気管支狭窄を起
させる場合があることが知られている。したがって、こ
の、溶液、は低張性であってはならず、またＥＤＴＡの
ような安定化剤もメタ重亜硫酸塩のような保存剤または
塩化ベンザルコニウムのような第四アンモニウムも含有
してはならない。しかし１本発明の主題であるフロセミ
ド塩は烈閑の等偏性又は高張セ１−（８液の′ＪＡＪ貴
を容易にし、またこのフロセミド塩は天辺の塩Ｊ、＜性
アミノ酸により形成されるのでエーロゾルによる投与は
発作性気管支狭窄を起させない。しかし、これと異なっ
て、英国特許、第２．１８９．２３９号に記載の化合物
では理論的に起り得るものである。第四アンモニウム塩
基により塩形成されたフロセミドはこの有害な付随的作
用を内包している保存剤の構造を有するからである。
〔実施例］ 以下の実施例において、本発明をさらに詳細に説明する
。
ｆ２！Ｌｉ：フロセミドのＬ−リジン塩の製造２００−
の水、１５０ｇ（０，４５モル）のフロセミド及び１１
８ｍ（０，４５モル）の５０％（ｗ／ｗｌ　Ｌ−リジン
水溶液を混合する。約３０分間撹拌し、１ｇ、の９５％
エタノールを加え、透明な溶液を得た。この溶液を８〜
１０℃に冷却し、撹拌し続けながらさらにＩＱの９５％
エタノールを加える。この添加中に生成物が沈殿し始め
た。
３０分間撹拌し続け、次いで減圧ｉｐ過を行う。生成物
を少量のアルコールで洗い、オーブンにて１ ４０℃で減圧乾燥する。このようにして、２１０ｇ（計
算量の９７％）の結晶した白色生成物が得られた。
Ｍｐ＝２１４〜２１６℃（分解）。
［ｃｚ　］　ｏ　＝＋　４．５°　（ｃ＝２％、水）。
３８０ ３３００−２０００ １６００．１５００．１５００ ４１０ １３３０．１２６８ １６０ ９７５．９４０．８４０．７５０ 弱い 広がった 強い 平均 強い 強い 平均 Φ　　ＮＨ Φ　　Ｎｌ（、” ＮＨ，”、　フェニル、 核、Φ Ｃ＝０（基　−ＣＯＯ−） 特徴的バンド 特徴的バンド Φ　ＳＯ□ 特徴的バンド ＮＭＲＤＭＳＯ： １　　　　芳香族　　　　　　　　シンクレット　　　
　　８．４４１　　　　芳香族　　　　　　りルフト（
ｊ＝３１１ｚｌ　　７，５５１　　　　芳香族　　　　
　　　　シンクレット　　　　　６．７６２　　芳香族
　　　　複雑な吸収６．３５（中心）２　　　　　ＣＨ
，−ＮＨ−ＣＨタブレット”　（ｊ＝３Ｈｚ）４．４１
１　　　ＣＨ−Ｎ　　　　　　複雑な吸収３．０８２　
　　ＣＨ−ＣＩ（、−Ｎ　　　　複雑な吸収３．０−２
．５５６　リ２−邸２−サ２−ＣＨ複雑な吸収２．０５
−１．１５剋塁：フロセミドのＤＬ−リジン塩の製造例
１におけるように実施するが、ただし、Ｌ−リジンの代
りにＤＬ−リジンを使用することによって、対応するフ
ロセミド塩を９８％の収率で得た。このものは下記の特
性を有する。
Ｍｐ＝２２８〜２３０℃（分割）。
１、Ｒ，（ヌジョール　： ３３８０　　　　　　　　　　弱い　　Φ　Ｎｌ（３３
００−２０００広がった　　　Φ　　ＮＨ，・１６００
．１５５０．１５００　　　　　　　　強い　　　　Ｎ
Ｈ，◆、　フェニル、核、Φ Ｃ；０（基　−ＣＯＯ−） １４１０．１３３０．１２６８　　　　　強い　　特徴
的バンド１１６０　　　　　　　　　　強い　　Φ　５
Ｏ２９７５、９４０，８４０，７５０，６８５平均　　
特徴的バンド園旦：フロセミドのＬ−オルニチン塩の製
造例１におけるように実施するが、ただしＬ−リジンの
代りにＬ−オルニチンを使用することによって、対応す
るフロセミド塩を９２％の収率で得た。これは次の特性
を有する。
Ｍｐ＝２０２〜２０３℃（分解）。
〔α〕。＝＋４．３’　　（ｃ＝１％、水）。
鮫１：フロセミドのＤＬ−オルニチン塩の製造例１にお
けるように実施するが、ただしＬ−リジンの代りにＤ　
Ｌ−オルニチンを使用することによって、対応するフロ
セミド塩を９４％の収率で得た。これは下記の特性を有
する。
Ｍｐ＝１８８〜１８９℃（分解）。
餞互：フロセミドのＬ−アルギニン塩の製造例１におけ
るように実施するが、ただしＬ−リジンの代りにＬ−ア
ルギニンを使用することによって、対応するフロセミド
塩を８２％の収率で得た。このものは下記の特性を有す
る。
Ｍｐ＝１８０−１８３℃（分解）。
〔α］ｏ＝＋５．５°　（ｃ＝１％、水−エタノール混
合物４／１）。
鯉亙：フロセミドのＤＬ−アルギニン塩の製造例１にお
けるように実施するが、ただしＬ−リジンの代りにＤＬ
−アルギニンを使用することによって、対応するフロセ
ミド塩を８４％の収率で得た。これは次の特性を有する
。
Ｍｐ　＝Ｉ８６〜１９０’Ｃ（分解）。
ＬＺ：フロセミドのＬ−リジン塩のスプレー処方物の組
成と調製法 　５ Ａ）鮭残 ＩＣの溶液が下記の成分を含む。
フロセミドのリジン塩・・・・・・・・・・・・７２．
１　ｇ（５０ｇのフロセミドに相当） マンニット・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・４０　ｇｐ、ｐ、ｉ、水・・・・・・・・・・・・
ｌＩ２とするに十分な量Ｂ）匙翌羞 マンニット、次いでフロセミドのＬ−リジン塩を示した
量の２／３のｐ、　ｐ、　ｉ、水に溶解する。次いで、
残りの１／３のｐ、　ｐ、　ｉ、水を添加する（生じた
溶液のｐＨは６．９〜７．１である）。この溶液を殺菌
膜（０，２２μｍ）で炉遇し、次いで純窒素過圧下に無
菌媒質中で５−の発熱質除去アンプルに分配した。上記
の処方の小さい噴射はほぼ０．１−の溶液（７，２２ｍ
ｇのフロセミドのＬ−リジン塩、即ち５ＩＩｇのフロセ
ミドに相当）を送り出す。
剋１：フロセミドのＬ−リジン塩の処方物（ドライ形）
の組成物及び調製法 Ａ）社埃〕 Ｉｋｇの混合物は下記の成分を含む。
６ フロセミドのリジン塩・・・・・・・・・・・・３６１
ｇ（２５０ｇのフロセミドに相当） マンニット・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・６３９ｇＢ）匙翌羞 二つの化合物を均質混合し、次いで超微粉砕して５〜ｌ
Ｏμの粒度を得た。次いでこの粉末を４０ｍｇ　（１４
，４４＋ｗｇのフロセミドのＬ−リジン塩、即ち１０ｍ
ｇのフロセミドに相当）のカプセルに分配する。
このカプセルの内容物は、医療業務で一般に使用されて
いる粉末吸入器によって投与することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、ＡＡはリジン、アルギニン又はオルニチンの
    ような、光学活性又はラセミ形の塩基性アミノ酸を表わ
    す） の化合物。 ２）塩基性アミノ酸ＡＡがＬ−リジンであることを特徴
    とする請求項１記載の式（ I ）の化合物。 ３）塩基性アミノ酸ＡＡがＤＬ−リジンであることを特
    徴とする請求項１記載の式（ I ）の化合物。 ４）フロアミドをリジン、アルギニン又はオルニチンの
    ような塩基性アミノ酸（ＡＡ）と適当な溶媒又は溶媒混
    合物中で０℃から使用した溶媒の沸騰温度までの間の温
    度で反応させることを特徴とする式（ I ）の化合物の
    製造法。 ５）請求項１〜３のいずれかに記載の式（ I ）の化合
    物よりなる薬剤。 ６）活性成分としての、薬理学的に有効な量の請求項１
    記載の式（ I ）の化合物の少なくとも１種と薬理学的
    に許容できるビヒクル及び（又は）賦形剤を含有するこ
    とを特徴とする製薬組成物。 ７）式（ I ）の化合物と窒素、空気又はその他の不活
    性ガスのような噴射ガスを含有することを特徴とするス
    プレーの形の請求項６記載の製薬組成物。
JP2283583A 1989-10-24 1990-10-23 フロセミド塩、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 Pending JPH03184967A (ja)

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