JPS5910513A - 医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は狭心症σ）発作σ）抑制又は予防ＶＣ何効なＮ
−（２−ヒドロキシエチル）ニコチナミドニトレートを
基剤中に含む経皮吸収投与型の医薬製剤に関するもσ）
である。

狭心症用σ）薬物（冠状血管拡張剤）と１２では、通常
ニトログリセリンが知らｈでおり、該桑ｔ１９ｎは、密
閉保存が町６しな軟・ｈ・タイプで使用さすしている。

近時、ニトログリセリンを感圧接着剤［配合１、て担持
体上に形成１．たテープ製剤が提案さｔｌでいるが、連
発性が高くて保存できないという曲順と、血圧下降を伴
う心拍数の増加という副作用σ）問題を有１．でいる。

一−Ｂ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチナミドニ
トレートは、狭心症の発作を抑制又は予防゛する薬物と
１．で、知らハでおり、一般には、錠剤〃）形て使１月
さｉｌている。

Ｎ−（２−とドロキシエチル）ニコチナミドニトレート
は、抑制又は子１ｆ）Ｆという点から体内に定量で１２
かも長時間冷々に提供されることが望ま１．いものであ
る。

かかる１：１的を達１ｊ′ｙ、するために錠剤の溶解能
を種々制御する試みがなされているが、胃叉は腸内θ）
ｐＥ内容物の有無などの状態によって、薬物σ）吸収能
が異なるために、一般には定１けで長時間冷々に供給さ
Ｉ７．ないものである。

従って本発明〃）目的は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）ニコチナミドニトレートを定量で、長時間冷々に供給
−する経皮吸収投与タイプσ）医薬制剤を提供すること
にある。

かかる目的は、ガラス転移温１￥（Ｔｆ　）を−７０℃
〜−−１（ｌ　ｔ；に調整１．た常温で感圧接着性ケ有
するＮｋ物とＮ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチナミ
ドニトレートとを必須成分とする基剤を柔軟な担持体上
に均一に形成した医薬制剤とすることによって達１．Ｍ
さｆする。

本発明σ）医薬制剤は、６ａ述σ）錠剤による投与にお
ける種々の欠【、ｋを解決するだけではなく、一般に薬
物を含む溶液をスプレー塗、／７ｉ　１．たり、軟膏を
用−ｔす１２次ときに多く見られる不正確な投与匈ｔσ
）問題や衣服などに擦り収ｌ−１ｈるといった種々の問
題をも九汁に解決するもグ）である。

不発１１１４　者達はＮ−（２−ヒドロキシエチル）ニ
コチナミドニトレートが反Ｉべから確実にしかも一定量
で長時間冷々に供給点りる経ｌり吸収製剤について、様
々な角度から鋭意検＃１−念。

その結果、製剤が皮＋４に所定期間確実に密着１゜てい
ること、基剤を桟１戊する重合物と薬物との間に適度な
相溶性を有すること、薬物が基剤中で大部分が結晶化：
〜ないこと及び基剤から皮１にに対１−で適度な放出性
を有することなどが最低条件であることを見い出した。

そ【７て仁れらの条件を充分ｌっ確実に満ＩＴｉ＋、う
るＮ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチナミドニトレー
トと組み合せ可能なもσ）はＴＩが−７（）℃〜−１Ｏ
ｔ：の合成樹脂及び／又はゴムの重合物であることを知
見した。

′ｒノが一７０℃以ドのＴ重合物で’ｔ：Ｌ　１．ＩＨ
’＜剤の保型性が低下すると共に反ＩＮへ桟積り１がで
き、１−かも剥離時物理的な刺＆を皮屑に与Ａ−るのＴ
好寸しくないものであり、−１１１℃以上σ）重合物で
は、重合物中での薬物σ）移動能が低下するために放出
性が悪くなり、１．かも反樗−＼の密ｆｉｋ性がｉｌ（
下するσ）で好−ｆＬ＜ないものである。また−］１１
ｔＥ以ヒでは、基剤を製造−「る１際〃）薬物σ）重合
物への溶解性敵性が不光ｔすとなり、大ハ（り分σ）薬
物が治療に寄与Ｉ２なｈことがあるので好ましくないも
のである。

最も好ましい’Ｉ’ｆは、−５５”６〜−２０℃である
。’Ｉ’ｆが−７（）℃〜−−１１１ｔ：σ）常温で１
１８圧接着性金有する重合物は、Ｆ記の合成樹脂及び／
又はゴムσ）群から＠択さｔｌだ系のもσ）から作られ
る。

合成ｔＭ脂と１−では、ポリビニルアルキルエーテル、
ホリ（メタ）アクリレート、ボリクレタン、ポリ１ステ
ル、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニル共重合体などが
墜げられ、ゴムとしては、スチレン−イソプレン−スチ
レンブロック共ＩＩ６体ゴム、スチレン−ブタジェンゴ
ム、ポリブテンゴム、ポリイソフレンゴム、ブチルゴム
、シリコーンゴム、天然コムなどが挙げらｈる。

１、か１／Ｃ１これらの糸にオ？い゛乙単体１゛はノン
≦要とするＴｇがｊ（ｉられないちθ）は、他θ）系／
７）もＬ／）と絹−γ外すたり、一般π知らｈるｊ’＞
己合剤を添加１．て必要とする′ｒｆにθ、ｙ　ａ−ｒ
ることができる。

本発明者σ）実験π」５ｈば、前述σ）密着性、相溶性
、１ｇ解性及び放出＋ｐｐθ）各惇件ＴｈＮ−（２−ヒ
トＣ＋４シエ子ル）ニコチナミドニトレートとの組み＾
ぜの系において、脣も／ｆｉｌ実に１１つ比較釣部ｍな
製ん操作で１ｌＩｌｉｉ足１．うる重合物は、アクリル
系」（Ｎ自動であることが判ＦＩＦ′ｌＩ、た。

好育１．いアクリル先兵重合物は、次ｌハ配今組成から
なるものである。

ν１）ら、アルキル基４）平均Ｃ数が４以上θ）（メタ
）アクリル峻アルキルエステルを少なくとも５（）重Ｉ
Ｉチ含むアクリル系用型金物である。

該共重合物は、皮Ｉイへの密着性及び桑４・２りに対す
る溶解性が良好であり、しかも皮膚を刺激することが少
なく、薬物を安定的に保持する。

前記共重合物には（メタ）アクリル酸アルキルＺ　７．
　テｔｂと他の共重合Ｏｒ能な官能性モノマーとの共重
合物を含むものであり、該モノマーは０〜２０劃０、好
ま１−〈は０．５〜１５Ｎ＠％の範囲で配合される。

状モノマーは、その添加部数によって共重合物の凝集性
を変化させることができるので、基剤からの薬物の放出
速度又は険を制御でき、またモノマーの種類を選択する
ことによって共重合物の親木＆？高めることができる。

サラにｌ【１記ｑ）共重合物には（メタ）アクリル酸ア
ルギルエステルと他の共重合可能なビニルニスデルモノ
マーとの共重合物をも含むものであり１、Ｖモノマーは
０〜４０重＃＃鴨、好１しくはｌ　０〜３０重量％の範
囲で配合される。１該モノマーを含む共重合物は薬物の
溶解性が高いも１７）である。

したがって少なくとも５０重１ｔ％θ）（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルと、（）〜２ｏ重ｔ％の前記エス
テル類と共重合可能な官能性モノマーと（）〜４（）重
量％の前記エステル類と共取合ｒｉｆ能なビニルエステ
ルモノマーとを主体とするアクリル系共重合ｌ拗は、Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）ニコチナミドニトレートを
担持する重合物と１−で好適なも１′７）であることか
理解されるであろう。

アクリル系用型外物を構成するのに使用される前記モノ
マーと１．で、以下σ）もσ）５ｒ例示することができ
る。

（メタ）アクリル酸アルキルエステルと！２では、ｎ−
ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、ヘキ
シルアクリレート、２−エチルブ千ルアクリレート、イ
ンオクチルアクリレート、２−エチルへキシルアクリレ
ート、２−エチルへキシルメタクリレート、デシルアク
リレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレー
ト、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート
、トＩＪ　７”Ｊ　ｊＬ／メタクリレートなどを挙げる
ことができる。

前記エステル類と共重合可能な官能性モノマーとしでは
、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水
マレイン酸、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキ
シエチルアクリレート、アクリルアミド、ジメチルアク
リルアミド、アクリロニトリル、（メタ）アクリル酸ジ
メチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルア
ミノエチルなどを挙げることができる。

ｉ　ｆｊ−ｔＩｉｆ記エステル類と共重合可能なビニル
ニスデルモノマーとしては、酢酸ビニル、プロピオン酸
ビニルなどを挙げることができる。

前記重合物（又は共重合物）と薬物とからなるノル剤中
の薬ｅＩ量は、約０．５〜２（）重量％、好オＬ〈ば２
〜１５重量％となるように調整される。

こσ）ように調整さｈた基剤は、柔軟な担持体上ｒ（、
ＪｉＯ常５〜３０（）μｍの厚みで形成される。

基剤は、担持体上に全面或いは部分的例えば筋状、格子
伏、波形状などに形成することができる。

一つ４）好−！（２い製剤σ）変形は、一つの担持体上
に２つ以上の′ｒｇσ）異なる重合物ケ用いた基剤を、
（１４持体／７）一方端から順番に所定幅づつ形成した
り、所定幅で交互に形成したり、或いは海島状［形１ｊ
７したりすることである。かかる条ｉ形さねた基剤パタ
ーンは、基剤分禍成する重合物のＴ９の逮いシこよる薬
物の放出速度又は姐の述いによって、ｑｔ　−のＴ２か
らなる重合物を用いた基剤に比１．て、全体と１．て放
出時間を長＜−することかできるという利点がある。

かかるパターンｒハ効果は、基剤σ）厚み校び／′又は
薬物含有量を貧化させることによっても得らｈる。

他＋７）一つＬ７）好捷１．い変形は、ｔｉｌｔｆ体−
ヒに複数の基剤ＪＰ１を重ねｈぜることである。こ／７
）とき清剤層中の薬物量は内部に行くに従い多く１−で
おき、外側の基剤層へ順次薬物が供給さｈるようπ−［
夫１゜でおく。かかる積層タイプは、製剤をＩだｊイに
密着させた直後に、大量の薬物が経皮吸収するのを防止
する効果があるが、この逆σ）積層タイプは短Ｉｌ１間
で薬物全経皮吸収させる速効性目１の製剤と１−で使用
−Ｃキることが理解されるであろう。

基剤を保持する担持体は、皮膚に適用さぜたときに著１
，１．−を違和感を感じさせない程度に柔軟性を有する
もσ）であれば特に制限さハ、ない。

１１重持体ケ例示すると、ポリオレフィン、ポリエステ
ル、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、塩化ビニリ
デン、ポリアミドなどのフィルム又はシート（改いはこ
れらに金属蒸着°［７たものを含む）ゴム及び／又は合
１ｆｆｌ樹脂製発泡シート又はフィルム、不織布、織布
、絹布、紙、Ｓ￥ｊ′ｆＸとを挙げることができる。

しか１５、皮膚にカユミなどを発生させることがあるσ
）で実質的に通気性又は透湿性を有さない担持体には、
物理的叉は化学的手法により孔、ｌ１７Ｊｆ′Ｌ目など
を施すのがよい。

ま７を担持体は少なくとも１０％好ましくは５０％以上
、実用的には１００〜８００　％伸びる材質のもの全選
択するか、或いは、伸縮加工を施したもσ）を使用する
のが、製剤が剥ノまたり違和Ｉｔｓを少なくするうえか
ら好虜しいものである。

ｎｔｌ　ｒｖ、４〜剤には、基剤の保型性を保つために
、或いは叉１イからの薬物の吸収能を高めるためなどの
目的をより確実に達成するため！で、充填剤又は吸収゛
また基剤には、一般的な擬石性（＝Ｊ与樹脂、軟化剤の
叩き配合剤を又はカユミ止め剤σ）如き他θ）薬物を少
量添加Ｉ２てもよい。

充填剤と１．では微粉末シリカ、チタン曲、炭酸カルシ
ウムなどを挙げることができ、１汲収卯進剤としてプロ
ピレングリコール、ジエ手しンクＩＪクールの如へアル
コール類、ツリーチル岬、尿素、アラントイン、ジメチ
ルホルホギシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセパケ
ート、エチルラウレートなどを挙げることができる。

前者は基剤に対して２０重−％以Ｆσ）轍で、後者は３
０＠＠％以下の瞳で添加することがでへる。

本発明の医薬製剤の特徴は、以下の実施例により具体的
に実証されるが、定駿で、長時間反ノド（にＮ−（２，
ヒＦ口キシエチル）ニコチナミドニトレートが供給され
、吸収さｌする事実が顕著である。

以下不発１月の実施例を示す、文中部とあるのは重量部
を意味する。

実施例１ ポリイソブチレンゴム　　　　　　　４５部流１ψツバ
ラフイン　　　　　　　　　　１５部ラう　　　ノ　　
　　リ　　　　ン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５　部脂肪族系石油樹脂　　
　　　　　　　　３５部」、記配合物（Ｔｙ−３５℃）
を不活性ガス下で４時開溶解（１２０℃）し７０℃に冷
却後、Ｎ−（２−ヒＦ口キシエチル）ニコチナミドニト
レートを４部添加１．で、充分に攪拌！、て基剤を作り
、これを発泡１ポリエチレンシートの片面に、１００μ
ｔｎ　（１）厚さとなるように流延塗布Ｉ−で医薬製剤
を得る。

実施例２ ポリイソブチレンゴム（粘度平均分子＠　１２（１０（
１０（＋　　）２（）部 ポリイソブチレンゴム（粘度平Ｊ？−１分子［３５（１
１１１１）　　３　（１部ポリブテン　　　　　　　　
　　　　　　２０部ウッドロジン　　　　　　　　　　
　　３０部トルエン：酢酸エイール（２：　１　’Ｉ　
　　２５０部上１妃配合物（′ＩＶ　−４０℃）′５ｔ
−以下の方法で混合ｌ−で基剤溶液を作す、ｌＩ￥ｌ型
ライナう上に乾燥後の厚みが１００μＩＩ＋となるよう
に塗（Ｉｉ乾燥して造１１ｆｉ　化Ｌ　、こＪｌを軟質
ポリ塩化ビニルフィルトｆｆＥｔＴ　Ｌで、医薬製剤ケ
ｊ”−１−る。

〈混合方決２ 混合溶剤にＮ−（２−ヒじロギシエチル）ニコチナミド
ニドし／−トｆｆ８部溶解させ、これにポリイソブチレ
ンゴｌ−を充分に溶解さｔたて後、ポリブテンとウッド
ロジンｆ；ｒ−添加１２て充分Ｖ（撹拌（〜丁基剤ｆｄ
液を作る。

実施例３ 三つ［Ｊフラスコにアクリル酸インオクチル及びアクリ
ル酸プ壬ルを夫々５（）部仕込み、不活ケトカス下でさ
らに酢酸エチル２５部添加する。これを重合開始剤と１
２て〃）アゾビスイソブチロニトリルを０．３部を使＋
１１　Ｌ、酢酸エチルを滴Ｆしつつ反応温度６０〜６４
℃で８時間暇６香・行い、１１梨分濃度４０重６ｔ％、
粘度（ｃｔ　３　（１℃）４１Ｏボイズの共重合物（Ｔ
ｆ　−５１’Ｃ：　）の溶ａｌをイ（する。

該溶液の固型分１　（１（１部に対し、てＮ−（２−ヒ
Ｆロギシエチル）ニコチナミドニトレートを７部添加１
７て攪拌１７、こり、を■「型ライナー」−に乾燥後４
）厚みが５９μｍとなるようｆ塗布乾燥して造膜化１２
、これをポリエチレンフィルムに転看して医薬製剤を得
る。

実施例 ド記配合ｅをプラスに仕込み、以下実施例３と同様の操
作で、医薬製剤を得る。

なお共ボ合物（ＴＰ　−５５℃）の溶液は、固型分ｌ農
度が４（ｌｉｌｙ％で、粘度は８０５ボイズであった。

ｆ、＝イ今４勿　°ｒクリル酸２−エチ夛レヘキシル９
３ｆ！ｌζアクリル酸　　　　　　　　　　７部 実施例５ 下記の配合物音用い、以下実施例３と同様の操作で医薬
製剤を得る。

なお共重合物（１’ｆ、−４５℃）の溶液は、固型分濃
度が３７＠に％で、粘質は５３（）ボイズであった。

配合物 アクリル酸２−エチルヘキシル　　　　７４部アクリル
酸　　　　　　　　　　　　　　　６玲も酢酸ビニル　
　　　　　　　　　　　　　２（）部実施例６ 、下記！、　（ｆ＞配合物１會１（１い、以ド実施、俤
；３と同様の操作で医薬製剤分掛る。

なお、共ポ合物（１４−４７℃）　ａ）溶液は、固型分
濃度が３６重都％で、粘度は６９０ボイズであった。

また担持体としてはポリウレタンフィルムを用いた。

配合物 アクリル酸２−エチルヘキシル　　　　５５部アクリル
醍゛エトキシエチｐし　　　　　　１５Ｍ酢酸ビニル　
　　　　　　　　　　　　３０部実施例７ ポリエステルフィルムの片面に、実施例４及び５で得ら
ｆ１定基剤ｆｉｌγ？＆を夫々４０朋幅で塗布乾燥１−
２厚さ５０μｍの２つの基剤を有する医薬製剤を得る。

ｆ溶解１−、ガスクロマトグラフィーで測定１．た。

なお第１表及び第２表における実施例７のザン７−　Ｉ
Ｌ／は、２つの基剤が等面積となるようにサンプリング
さノｔている。

上記実施例からも明らかな如く、本発明の医薬製剤は、
皮膚へσ〕密着性に優れ、１−かも放出性が良好である
事実が顕著である。

特許出幀人 日東電気工業株式会社 代表者　土　方　三　部

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 】）ガラス転移温度（ＴＩ）を−７０℃〜−１０℃に調
   整１．＾常温で浜田接着性を有する重合物とＮ−（２−
   ヒドロキシエチル）ニコチナミドニトレートとを必須ｌ
   ｆｆ１分とする基剤を柔軟な担持体上に形成してなる医
   薬製剤。 ２）重合物がアルキｌし基７７）平均Ｃ数が４以上の（
   メタ）アクリル酸アｌレキｌレエステｔしを少なくとも
   ５０重檄チ含むものである特許請求の範囲＠１項記載の
   医薬製剤。 ３）　　重合ｒｈが（メタ）アクリル酸アルキルエステ
   ルと（曳σ）共重合可能な官能性モノマーとσ）共重合
   物である特許請求の範囲第１項記載の医薬製剤。 ４）重合物が（メタ）アクリル酸アルキルエステルと他
   の共重合可能なビニルエステルモノマーと／７）共重浴
   物である特許請求の範囲第１項に記載の医薬製剤。 ５）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチナミドニトレ
   ートの含有酸が０，５〜２０重…％である特許、ｉＩｖ
   末７７）範囲第１項記載σ）医薬製剤。 ６）基剤が吸収促進剤を含むものである特許請求の範囲
   ＠１項記載σ）医薬製剤。