JPS6351381A - ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はベンゾチアゼピン誘導体、更に詳しくは、カル
シウム遮断活性を有するシス異性体のベンゾチアゼピン
化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係るベンゾチアゼピン化合物は下記式ＣＩ］で
示され、ベンゾチアゼピン族の３位および４位のキラル
中心の立体化学がシスであって、その医薬的に許容しう
る塩をも包含する。

３Ｒ４ 本発明化合物は、ベンゾチアゼピン族の３位に炭素原子
を介してベンゾチアゼピン族に結合ＬＪＣ置換基金有す
るシス−ベンゾチアゼピン化合物である。

上記式［Ｉ）中、および本明細書を通じて、各種記号の
定義は以下の通りである。

Ｒ１はアルキル、アリール、アリールアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル、 Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して水素、炭素数１〜ｔ
のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ。

ハロゲンまたはトリフルオロメチル、およびＲおよびＲ
４はそれぞれ独立してアルキルまたはシクロアルキル、
またはＲ３とＲ４はそれらが結合する窒素原子と合して
ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである
。

菫た本発明のベンゾチアゼピン化合物の説明に用いる各
種語句の定義を以下に列挙する、これらの定義は、他に
特別な指示がなければ、本明細書を通じて個別的にまた
はより犬なる基の一部として用いられる語句に適用する
。

「アルケニル」および「アルキニル」トは、直鎖および
分枝鎖基の両方を指称し、炭素数２〜１０の基が好まし
い。

「アリール」トは、フェニルおよヒ置換フェニルを指称
する。置換フェニルの具体例は、１．２マたは３個のア
ミノ（−Ｎｌ２）　、アルキルアミ八ジアルキルアミノ
、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、アルキルＣＦＸＤ１〜４）、アルコキシ（炭素数１
〜４）、アルカノイルオキシ、カルバモイルまたはカル
ボキシル基で置換されたフェニルである。

「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称し、炭素数１〜１０の基が好ましい
。

「シクロアルキル」とは、Ｆ素Ｄ３，４．５゜６または
７の基を指称する。　　　　　　　０：１ 「アルカノイル」トは、式：アルキル−〇−の基を指称
する。これらのアルカノイル基の好ましい炭素数は２〜
１１である。

「ハロゲン」とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称
する。

本発明化合物ｒＩ］は、無機および有機酸と共に酸付加
塩全形成する。これらの酸付加塩は、該塩をそれが溶解
しない媒体中で形成することにより、反応混合物から目
的化合物を単層する有用な手段となることがしばしばあ
る。水酸化ナトリウムなどの塩基で中和するなどして、
遊離塩基を得ることができる。また遊離塩基と適当な無
機または有機酸から、他の塩を形成してもよい。具体例
としては、ハロゲン化水素酸塩（特に塩酸塩および臭酸
塩）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、
酒石酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩、
コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、乳酸塩等が挙げられる。

本発明化合物［Ｉ］のベンゾチアゼピン咳の３位および
４位の炭素原子は、不整炭素である。従って、本発明化
合物（Ｉｔはエナンチオマー混合物として存在する。本
発明は、ベンゾチアゼピン核の３位および４位のキラル
中心の相対立体化学がシスである式ＣＤの化合Ｔｈ＆τ
指向するものである。

本発明化合物ＣＩ］およびその医薬的に許容しうる塩は
、心臓血管剤として有用である。これらの化合物は血管
拡張剤として作用し、特に血圧降下剤として有用である
。本発明化合物の１種（または混合物）？含有する組成
物の投与により、高血圧症補乳動物（たとえばヒト〕宿
主の血圧が降下する。血圧を降下するのに、１日用量約
０．１〜１００η／体市（ｋｇ）　／日、好ましくは約
１〜５０〜／体重（ｋｇ　）　／日が適当で、単一また
は分子１用量で投与することができる。有効物質全経口
投与することが好ましいが、皮下注射、筋肉注射または
静脈注射などの非軽口投与も採用することができる。

本発明化合物ＣＤは、血圧降下剤としての用途以外に、
その血管拡張活性に基づき、抗不整脈剤、抗狭心剤、抗
原線維収縮剤、抗喘息剤として、また心筋梗塞の抑制に
も用いることができる。

また本発明化合物は、利尿薬、アドレナリンβ興奮剤ま
たはアンギオテンシン変換酵素抑制剤と組合わせて調合
することができる。適当な利尿薬としては、ヒドロクロ
ロチアジドやペンドロフルメチアジドなどのチアジド利
尿薬、適当なアドレナリンβ興奮剤としてはナドロール
、また適当なアンギオテンシン変換酵素抑制剤としては
カプトプリルが挙げられる。

本発明のシス−ベンゾチアゼピン化合物ＣＩ）は、対応
するトランス−ベンゾチアゼピン化合物のエビメリゼー
ション（ｅｐｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ　）によって製造
することができる。これは、適当なトランス−ベンゾチ
アゼピン化合換金強塩基（たとえばリチウム・ジイソプ
ロピルアミド〕で、低温（約−２０℃以下、好ましくは
約−７８℃またはそれ以下〕にて処理することにより行
うことができる。反、応は有機酸（たとえば酢酸）で停
止させることかできる。

出発物質のトランス−、ベンゾチアゼピン−し合物は公
仰て、たとえば米国特許第３０７５９６７号（１９６３
年１月２９日持１許）に記載の方法で製造することがで
きる。この方法は、式：の２−アミノチオフェノール化
合物と、式：の桂皮酸誘導体と反応させることから成る
。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例１ （シス）−５−４２−４ジメチルアミノ〕エチル］−２
，３−ジヒドロ−３−メチル−専一フ二二ルー１．５−
ベンゾチアゼピン−４Ｃ５Ｈ）−オン・王ノ塩酸塩の製
造ニー １２＋＋＋／の乾燥テトラヒドロフラン中のジイソプロ
ピルアミン（１，２ｇ、１２ミリモル〕の溶液を水浴で
冷却し、アルゴン下ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキ
サン溶液（７，３５ｍ１，１１．８ミリモル〕で処理す
る。反応混合物を３０分以内で攪拌せＬ＆’）、−７８
℃に冷却する。リチウム・ジインプロピルアミドのテト
ラヒドロフラン溶液にアルゴン下−７８℃で、２ｍｌの
テトラヒドロフラン中の（トランス）−５−［２−（ジ
メチルアミノ〕エチル：］−２，３−ジヒドロ−３−メ
チル−４−フエニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン（１，８ｇ、６ミリモルノの溶液をゆっく
り加え、−７８℃で５時間攪拌せしめる。４時間の反応
時間後、注射器でアリコート（１００Ｍｇ以下）を抜取
り、酢酸／テトラヒトｏ７ラン（０，５／　０．５　ｒ
ｔｔｌ〕で反応を停止させ、エーテルで希釈し、飽和重
炭酸カリウムで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、減圧濃縮する。生成物のＮＭＲにより、シス／トラン
ス比は１６／４であった。

全反応混合物に酢酸／テトラヒドロフラン（２／　２　
ｗｌ　）　ｋ加えて反応を停止させ、上述の如くワーク
アップを行うと、ＮＭＲによるシス／トランス比は３３
／６７であった。１６３ｇの生成混合物を５％メタノフ
ル／アセトンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で精製して、 ０．３ｇの純粋なシス化合物、 ０、４６１１のシスおよびトランス混合物（シス大）、 ０、５４　ｇの純粋なトランス化合物 を得る。

上記シス−アミン（０，３ｇ、１ミリモル〕のジクロロ
メタン１ゴ溶液に、１０肩ｌのエーテル性塩酸を加える
。反応混合物を室温で３０分以内で攪拌し、次いで減圧
濃縮し、エーテルで希釈し、−夜攪拌し、沖過し、乾燥
して０．２５　ｇの標記化合物を得る。融点２０３〜２
０４℃。

元素分析ＣＣ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ８−ＨＣ７？−０，９５
Ｈ２０トして〕 計算値：Ｃ６０，９４、Ｈ６，５３、Ｈ７，１０゜Ｃ１
１１８，９９、Ｓ８．１３ 実測値：Ｃ６０，９４、Ｈ６５２，Ｈ６，９１・Ｃ６９
，０９、５７８３ 実施例２ 〔シス）−５−［２−（ジメチルアミノ〕エチル〕−２
，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニル）−３−
メチル−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
・モノ塩酸塩の製造ニー１０Ｊ１どの乾燥テトラヒドロ
フラン中の新たに蒸留したジイソプロピルアミン（０，
６６ｇ、　０．００６６モル〕の溶液を水浴で冷却し、
アルゴン下ｎ−ブチルリチウムの１．０Ｍヘキサン溶液
（６，３ｘｌ　ｂＯ，ＯＯ６３モル）で処理する。反応
混合物を０℃にて３０分以内で攪拌せしめ、次いで一７
８℃に冷却する。この混合物に、２ｍｌのテトラヒドロ
フラン中の（トランスＪ−５−〔２−４ジメチルアミノ
〕エチル）　−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
フエニル）−３−メチル−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈｌ−オン（１，０６ｇ、　０．００２９モル）
の溶液を加え、−７８℃で４時間攪拌せしめる。次いで
反応混合物をメタノールおよび液化窒素で一１００℃に
冷却し、酢酸／テトラヒドロフラン（０，５／　０．５
　ｍｌ　）の冷溶液をゆっくり加えて反応を停止させる
。次いでこれ全１０分以内で攪拌し、室温まで加温し、
水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧濃縮して０６ｇの粗生成物を得
、これをジクロロメタン／メタノール（９：１，１で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。

この精製物をジクロロメタンＣ’Ｌｚｌ）に溶解し、エ
ーテル／塩酸（８０ｘｌ）で処理し、１５分以内で攪拌
し、減圧濃縮し、プレパラテイブプレートでｍ！ｌ￥酸
エチル／メタノール＝７：３）ｋ行う。得られる固体を
アセトニトリルより晶出させて、０．０８７　ｇの標記
生成物を得る。融点１６７〜１６８℃。

元素分析（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０２Ｓ−ＨＣ（１・０．１
６Ｈ２０として〕 計算値：　Ｃ６１，５５、Ｈ６，７１，Ｈ６，８５、Ｃ
＃　８．６６゜５７、８０ 実測値：Ｃ６１，５５、Ｈ６，６５、Ｈ７，１１、Ｃ１
，６６、特許出願人　イー・アール、スクイブ・アンド
・サンズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はアルキル、アリール、アリールアルキ
   ル、アルケニルまたはアルキニル、 Ｒ＿２およびＲ＿５はそれぞれ独立して水素、炭素数１
   〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン
   またはトリフルオロメチル、およびＲ＿３およびＲ＿４
   はそれぞれ独立してアルキルまたはシクロアルキル、ま
   たはＲ＿３とＲ＿４はそれらが結合する窒素原子と合し
   てピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルであ
   る〕 で示され、ベンゾチアゼピン核の３位および４位のキラ
   ル中心の立体化学がシスである化合物、またはその医薬
   的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１がアルキルである前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１がアリールである前記第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１がアリールアルキルである前記第１項記載の
   化合物。 ５、Ｒ＿１がアルケニルである前記第１項記載の化合物
   。 ６、Ｒ＿１がアルキニルである前記第１項記載の化合物
   。 ７、Ｒ＿１がメチルである前記第１項記載の化合物。 ８、Ｒ＿２が水素である前記第１項記載の化合物。 ９、Ｒ＿５が水素である前記第１項記載の化合物。 １０、Ｒ＿２およびＲ＿５が水素である前記第１項記載
   の化合物。 １１、Ｒ＿３およびＲ＿４がアルキルである前記第１項
   記載の化合物。 １２、Ｒ＿３およびＲ＿４がメチルである前記第１項記
   載の化合物。 １３、（シス）−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル
   〕−２，３−ジヒドロ−３−メチル−４−フエニル−１
   ，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンである前記
   第１項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 １４、（シス）−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル
   〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニル）
   −３−メチル−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
   −オンである前記第１項記載の化合物またはその医薬的
   に許容しうる塩。 １５、有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はアルキル、アリール、アリールアルキ
   ル、アルケニルまたはアルキニル、 Ｒ＿２およびＲ＿５はそれぞれ独立して水素、炭素数１
   〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン
   またはトリフルオロメチル、およびＲ＿３およびＲ＿４
   はそれぞれ独立してアルキルまたはシクロアルキル、ま
   たはＲ＿３とＲ＿４はそれらが結合する窒素原子と合し
   てピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルであ
   る〕 で示され、ベンゾチアゼピン核の３位および４位のキラ
   ル中心の立体化学がシスである化合物から成ることを特
   徴とする哺乳動物の血圧調節用組成物。