JPS6352028B2

JPS6352028B2 -

Info

Publication number: JPS6352028B2
Application number: JP60075474A
Authority: JP
Inventors: Berunato Gaboru; Koboru Ienee; Razaru Yanoshu; Moteika Gaboru; Ezeru Eremeru; Hayoshu Jorujii; Paroshi Eba; Deneshu Rasuro; Suhorunii Rasuro
Original assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Current assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Priority date: 1984-04-11
Filing date: 1985-04-11
Publication date: 1988-10-17
Also published as: CA1265806A; FI83213C; JPS60243070A; EP0158312B1; EP0158312A2; DK162785A; DK162785D0; FI83213B; ATE56438T1; HU191548B; FI851456A0; US4622329A; HUT37404A; DE3579610D1; FI851456L; EP0158312A3

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法お
よび前記誘導体を活性成分として含む医薬組成物
に関する。さらにとりわけ、本発明は、下記式
（）：〔上式中、 R¹およびR²はそれぞれ独立して、水素、ヒド
ロキシルまたは１〜６個の炭素原子を有するアル
コキシを表わし、Ｘは酸素であり、およびＺは＝CH₂基または＝CH−COOR³基であり、さらに式中、R³は水素または１〜６個の炭素
原子を有するアルキルである；またはＸは＝NR⁴基を表わし、さらに式中、R⁴は水素またはヒドロキシルで
あり、およびＺは＝CH−CN基、＝CH₂基または＝CH−
COOR³基であり、さらに式中、R³は前記定義のものである〕で
表わされる新規な１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロイソキノリン誘導体およびその酸付加塩
に関する。式（）の化合物において、アルキル基それ自
体または他の基の部分としてのアルキル基は、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和
炭化水素基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イ
ソブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基またはイソヘキ
シル基である。本発明により、式中のR¹、R²、Ｘ、Ｚ、R³お
よびR⁴が前記定義のものである式（）の化合
物、およびその酸付加塩は以下の方法により製造
する： (a) 下記式（）：〔上式中、R¹およびR²は前記定義のものであ
り、およびR³はC_1〜6アルキル基である〕で表
わされるヘプタンジカルボン酸誘導体を、アル
カリ金属、アルカリ金属アルコラートまたはア
ミドの存在下に環化して、式中のＸが酸素であ
り、Ｚが＝CH−COOR³基であり、R³が１〜
６個の炭素原子を有するアルキルであり、そし
てR¹およびR²が前記定義したものである式
（）の化合物を得る、または、 (b) 下記式（）：〔上式中、R¹およびR²は前記定義のものであ
る〕で表わされるヘプタンジカルボン酸ジニト
リル誘導体を、アルカリ金属、アルカリ金属ア
ルコラートまたはアミドの存在下に環化して、
式中のＸが＝NH基であり、Ｚが＝CH−CN基
であり、そしてR¹およびR²が前記定義したも
のである式（）の化合物を得る、および、所望ならび、式中のＸ、Ｚ、R¹、
R²およびR³が変法(a)関して定義したものであ
る、変法(a)によつて得られた式（）の化合物
を加水分解および／または脱カルボキシル反応
に付す、および／または、所望ならば、式中のＸが酸
素であり、そしてＺ、R¹、R²およびR³が前記
定義したものである式（）の化合物を、ヒド
ロキシルアミンまたはアンモニアと反応させ
て、式中のＸが＝NR⁴基であり、さらにその
式中のR⁴が前記定義したものである対応する
式（）の化合物を得る、および／または、所望ならば、式（）の化
合物において、R¹基および／またはR²基を、
それぞれ、R¹およびR²の定義内の別の基に転
化する、および／または、所望ならば、式（）の化
合物をその酸付加塩に転化する。式（）の化合物は医薬的に活性であり、とり
わけ、抗痙攣、鎮痛、胃酸分泌抑制、鎮静および
催眠活性を示し、そして有効にアルコール性昏睡
（narcosis）時間を短くする。本発明の別の観点に従つて、活性成分として、
最低１種の前記定義した式（）の化合物または
その生理学的に適合した酸付加塩を医薬担体また
は賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。多数の医薬的に活性なイソキノリン誘導体が当
業者に知られている〔例えば、エアハルトール−
ズイツヒ（Ehrhart−Ruschig）、アルツナイミツ
テル（Arzneimittel）、エス．エーベル（S.
Ebel）：シンセテイツシエアルツナイミツテル
（Synthetische Arzneimittel）、フエルラーク
ヒエミー（Verlag Chemie）を参照〕。しかしな
がら、式中のシクロヘキシル基がイソキノリン環
の１−位に結合しているイソキノリン誘導体構造
的に全く新規なものであり、また、これらの化合
物またはこれらの化合物に構造的に密接に関連し
た化合物が有用な医薬特性を有しているという示
唆は従来なされていなかつた。式（）および（）を有する出発化合物の中
で、式中のR¹およびR²の双方が水素を表わすも
のは、公知であり〔エス．ジー．アガリアン（S.
G.Agalyan）、エル．エイ．ネルソシウン（L.A.
Nersosyun）、およびズイーエス．エイ．ハナミ
リヤン（Zs.A.Hanamiryan）：アーム．チム．ツ
ルン．（Arm.Chim.Zsurn.）20、45頁（1967年）〕、
例えば、対応する１−メチルイソキノリン誘導体
から製造することができる。他の式（）および
（）の化合物（式中のR¹および／またはR²が他
の意味を有するもの）は、当業者に公知の通常の
反応によつて製造することができる。式（）の化合物から出発して、クライゼン縮
合の条件下で、式中のＸが酸素であり、Ｚが＝
CH−COOR³基を表わしそしてR³が１〜６個の
炭素原子を有するアルキルである式（）の化合
物（プロセス(a)）を製造することができる。さら
にとりわけ、式（）のジエステルをアルカリ金
属、アルカリ金属アルコラートまたはアミドの存
在下に環下して、アルコールの分離下に対応する
式（）の化合物を得ることができる。好ましく
は、ナトリウムメチラートまたはエチラートを用
いてエステル縮合を促進するが、この反応はナト
リウム金属またはナトリウムアミドの存在下でも
実施可能である。反応は前記反応条件下で不活性
な溶媒、好ましくは、芳香族有機溶媒、例えば、
ベンゼンまたはトルエン中で高温下に、好ましく
は還流下に実施する。変法(b)は、実質的に変法(a)と同一の反応条件下
に、すなわち、アルカリ金属、アルカリ金属アル
コラートまたはアミド、好ましくはナトリウム、
ナトリウムエチラートまたはメチラートまたはナ
トリウムアミド、最も好ましくはナトリウムメチ
ラートまたはエチラートの存在下に、前記反応条
件下で不活性な有機溶媒中で、高温において、好
ましくは還流下に行なうことができる。溶媒とし
て、好ましくは芳香族有機溶媒、例えば、ベンゼ
ンまたはトルエンを用いる。変法(a)によつて製造したケトエステル（R³は
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）は、好ましくはアルカリ性条件下に、加水分
解によつて対応するケトカルボン酸に転化するこ
とができる。ケトエステルおよび対応するケトカ
ルボン酸は、通常の条件下で加熱することによつ
て脱カルボキシル化して、式中のＺが−CH₂−基
である式（）の化合物を得ることができる。式中のＸが酸素を表わす式（）の化合物は、
公知のオキソ反応体によつて式中のＸが＝NR⁴
基を表わす（R⁴は前記定義のものである）対応
する化合物に転化することができる。例えば、オ
キソ化合物は、ヒドロキシルアミンを用いて対応
するオキシム化合物に転化することができ、一
方、対応するイミンはアンモニアとの反応により
得ることができる。式（）の化合物において、R¹および／また
はR²は、それぞれ、R¹およびR²の定義下の他の
置換基に転化することができる。従つて、例え
ば、式中のR¹および／またはR²が１〜６個の炭
素原子を有するアルコキシ基である式（）の化
合物から、脱アルキル化によつて、式中のR¹お
よび／またはR²がヒドロキシルである各化合物
を製造することができる。脱アルキル化は、例え
ば、臭化水素または沃化水素を用いて加熱するこ
とによつて、または無水塩化アルミニウムを用い
て行なうことができる。一方、式中のR¹およ
び／またはR²がヒドロキシルである式（）の
化合物は、当業者に公知の方法により対応するア
ルコキシ誘導体に転化することができる。メチル
化は、好ましくは、ジアゾメタンまたは硫酸ジメ
チルを用いて行なうが、長鎖の炭素鎖を有するエ
ーテルは、例えば、沃化アルキルを用いてウイリ
アムソンの合成により得られる。式（）の化合物は、適当な酸との反応により
その酸付加塩に転化することができる。塩形成は、例えば、不活性有機溶媒、例えば、
C_1〜6脂肪族アルコール中で、式（）の化合物を
前記溶媒中に溶かし、そして選ばれた酸または前
記と同じ溶媒を用いて形成したその酸の溶液を、
全体がわずかに酸性になるまで最初の溶液に加え
ることによつて、実施することができる。その
後、この酸付加塩は、分離し、例えば、過によ
つて反応混合物から取り出すことができる。式（）の化合物またはその塩は、所望なら
ば、一層の精製、例えば、再晶出に付すことがで
きる。再晶出に用いる溶媒は、晶出させる化合物
の溶解度特性および晶出特性に依存して選択す
る。式（）の新規化合物およびその生理学的に許
容される酸付加塩は、治療上の目的に対して製剤
化することができる。従つて、本発明は、活性成
分として最低１種の式（）の化合物またはその
生理学的に許容される塩を、医薬担体および／ま
たは賦形剤と共に含んでいる医薬組成物にも関す
る。この目的に対しての通常の担体でありかつ非
経口的または経腸的投与に適する担体ならびに他
の添加剤を用いてもよい。担体として、固体化合
物または液体化合物、例えば、水、ゲラチン、ラ
クトース、澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸、タルク、植物油、例え
ば、落下生油、オリーブ油、アラビアゴム、ポリ
アルキレングリコール、およワセリン（商標）を
用いることができる。前記化合物を、通常の医薬
製剤として、例えば、固体の形（球状および角状
の錠剤、糖剤、カプセル剤、例えば、硬ゲラチン
カプセル剤）に、または液体の形（注射可能な油
性または水性の溶液または懸濁液）に製剤化する
ことができる。固体担体の量は、広い範囲内で変
えることができるが、25mg〜１ｇの間の量が好ま
しい。この組成物は、任意に、通常の医薬添加
物、例えば、防腐剤、湿潤剤、浸透圧調整のため
の塩、緩衝剤、香味物質および芳香物質をも含有
している。本発明に係る組成物は、任意に、他の公知な活
性成分と共に式（）の化合物を含んでいる。単
位投与量は投与経路に依存して選択する。医薬組
成物は、活性成分の溶解、ふるい分け、混合、造
粒または加圧を含む通常の方法によつて製造す
る。次いで、得られた製剤は、さらに通常の処
理、例えば、滅菌に付す。薬理試験に対して、おのおの18〜22ｇの体重の
両方の性のCELP（LATI）マウス、およびおのお
の160〜180ｇの体重の雄のハン．ウイスター
（Han.Wistar）（LATI）ラツトを用いた。試験
物質を、経口的に、30mg／Kgの投与量で、５％の
Tween80を含有する懸濁液の形で、試験の１時
間前に投与した。試験方法１メトラゾール痙縮（MET）、マウス前処理の後、動物に、125mg／Kgのペンチレ
ンテトラゾールを皮下的に投与した。持続性の
伸筋痙縮を示さず、かつ試験に生き残つた動物
を保護されたと考え、投与した動物の総数に対
するその割合で表わした。観察時間：１時間〔エヴアレツト、エル．エ
ム．（Everett、L.M.）およびリチヤーズ、ア
ール．ケイ．（Richards、R.K.）：ジエイ．フ
アーマコル．エクスプ．テル．（J.Pharmacol.
Exp.Ther.）81、402頁（1944年）〕。２鎮痛活性（ANAL）、マウス前処理の１時間後、マウスに、痛みの刺激と
して、0.6％の酢酸溶液0.3mlを腹腔内的に投与
した。苦悶（writhing）症候群の頻度を30分間
にわたり記録した。試験化合物による処理の結
果として観察された変化を、対照群における苦
悶症候群の頻度の平均値に関係づけ、その差を
パーセントで表わした〔コスター、アール．
（Koster、R.）等：ジエイ．フアーマコル．エ
クスプ．テル．（J.Pharmacol.Exp.Ther.）72、
74頁（1941年）〕。３急性アルコール中毒（ETA）、ラツト前処理の１時間後、動物にエチルアルコール
3.5ｇ／Kgを腹腔内的に投与した。昏睡時間を
記録し、個々の試験群の平均時間を対照群の昏
睡時間に関係づけた。その差をパーセントで表
わした。この薬理試験の結果を下記の第表に示す。試験化合物：化合物「Ａ」：１−（4′−オキソ−シクロヘキシ
ル）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シイソキノリン化合物「Ｂ」：１−〔（3′−メトキシカルボニル
−4′−オキソ）−１−シクロヘキシル〕−３，
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノ
リン

【表】試験の結果として、双方の化合物とも実質的に
アルコール性昏睡時間を減少させた。さらに、化
合物「Ｂ」は顕著な抗痙攣活性を有し、化合物
「Ａ」は鎮痛活性を有していた。 160〜180ｇの体重のハンウイスター（Hann.
Wister）ラツトに、経口的に、500mg／Kgの投与
量で、Tween懸濁液で化合物「Ａ」および「Ｂ」
を投与した。14日間動物の死を記録した。死亡動
物の割合は１／５であつた。化合物「Ａ」および
「Ｂ」の急性ED₅₀値は、500mg／Kgp.o.以上であつ
た。人体投与量は100〜300mg／Kgである。本発明を、以下の限定的ではない実施例によつ
てさらに詳細に説明する。実施例１４−〔３，４−ジヒドロ−１（2H）−６，７−ジ
メトキシイソキノリニル〕−１，７−ヘプタン
ジカルボン酸ジメチルまたはジエチルエステル
（式（）の化合物） 82ｇ（0.4モル）の１−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−６，７−ジメトキシイソキノリンを100ml
のベンゼン中に溶解し、160ｇ（約1.6モル）のア
クリル酸メチルまたはエチルを添加し、この混合
物を約24時間還流した。この付加反応の進行は、
薄層クロマトグラフイーによつて監視した。過剰
のアクリル酸メチルまたはエチルおよびベンゼン
を留去し、残留するかつ色の油状物を一層の精製
を行なわずに次の反応工程に用いた。４−〔３，４−ジヒドロ−１（2H）−６，７−ジ
エトキシ−イソキノリニル〕−１，７−ヘプタン
ジカルボン酸ジメチルまたはジエチルエステルは
同様な方法で製造することができる。実施例２１−〔3′−メトキシ−またはエトキシカルボニ
ル−4′−オキソ−１−シクロヘキシル〕−３，
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリ
ン実施例１で得た油状生成物を500mlのトルエン
中に溶解し、この溶液を、蒸発乾涸したナトリウ
ムメチラートを含む１フラスコ中に注いだ。回
転エバポレーターを用いて温和に加熱することに
より溶解を促進した。溶解と同時にナトリウム塩
の沈殿を観察した。前記装置において注意深く圧
力を下げ、この減圧（30mmHg）下に溶媒の一部
分を蒸発させた。トルエンを補充し、この場合物
を油浴で３時間還流した。溶媒の部分的蒸発およ
び新たな溶媒の添加を繰り返して、混合物をさら
に６時間還流した。トルエンのほぼ全部分を留去し、混合物を冷却
下に25％塩化水素水溶液を用いて酸性化し、反応
生成物を溶解した後、残留するトルエンを分液漏
斗で分離した。この水性部分を、木炭で脱色し、
過し、そして飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ
性にした。冷却後に沈殿した結晶を別し、少量
の水および引き続いてエーテルで洗浄し、そして
乾燥させた。76ｇ（91％）の目的生成物を得た。１−〔（3′−メトキシまたは−エトキシカルボニ
ル−4′−オキソ）−１−シクロヘキシル〕−３，４
−ジヒドロ−６，７−ジエトキシイソキノリン
は、同様の方法で製造することができる。得られた化合物の塩酸塩を製造するために、も
との化合物を無水エタノール中に溶解した。この
溶液に対して、1.5倍過剰の乾燥した塩化水素ガ
スを含む無水エタノールを添加した。この混合物
を、蒸発させ、少量の無水エタノール中に溶解
し、そしてエーテルを添加して塩酸塩を沈殿させ
た。実施例２に従つて製造した化合物の物理的およ
び分析的データを第１表中に示す。

【表】実施例３１−（4′−オキソ−シクロヘキシル）−３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン16.7
ｇ（0.05モル）の１−〔（3′−メトキシカルボニル
−4′−オキソ）−１−シクロヘキシル〕−３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリンを
4N塩酸100ml中に溶解し、この混合物を二酸化炭
素の発生が停止するまで１時間にわたりわずかに
煮沸した。次いで、この混合物を蒸発乾涸し、そ
の残渣を水中に溶解し、この溶液を水酸化アンモ
ニウムでアルカリ性にし、そして沈殿した結晶
を、減圧過により分離し、これをエーテルから
再晶出した。収率：74％。融点：103〜105℃。 C₁₇H₂₁NO₃（287.36）としての分析：計算値：C71.05％、H7.36％、N4.87％実験値：C70.82％、H7.29％、N4.90％メタノール媒体中で、過剰量の塩化水素ガスを
含むメタノールを用いて通常の方法で前記のもと
の化合物から製造した塩酸塩の融点は、（メタノ
ール／アセトンからの晶出後）207〜208℃であつ
た。 C₁₇H₂₂NO₃Cl（323.87）としての分析：計算値：C63.05％、H6.84％、N4.32％実験値：C62.67％、H6.21％、N4.45％実施例４４−〔３，４−ジヒドロ−１（2H）−６，７−ジ
メトキシイソキノリニル〕−１，７−ヘプタン
ジカルボン酸ジニトリル（式（）の化合物） 23.3ｇ（0.1モル）の１−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン、100
mlのベンゼンおよび26.5ml（0.04モル）のアクリ
ロニトリルの混合物を約50時間還流した。反応の
進行を薄層クロマトグラフイーによつて監視し
た。転化が完全となつたとき、ベンゼンおよびア
クリロニトリルを留去し、そして残渣をメタノー
ルから再晶出した。再晶出後の生成物の融点は
106℃であつた。塩酸のメタノール性溶液によつ
て製造した対応する塩酸塩の融点は（エタノール
からの晶出後）168〜169℃であつた。収率：約60
％実施例５１−〔（3′−シアノ−4′−イミノ）−１−シクロ
ヘキシル〕−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメ
トキシイソキノリン実施例４によつて製造した12.4ｇ（0.04モル）
のジニトリルを200mlのトルエン中に溶解した。
この溶液に、5.4ｇ（0.1モル）のナトリウムメチ
ラートを添加し、そしてこの混合物を50時間還流
した。反応の進行を薄層クロマトグラフイーによ
り監視した。反応が完全となつたとき、反応混合
物を室温まで冷却し、冷稀塩酸によりこれを酸性
化し、そしてこの水性相を分離した。次いで、こ
の水性相を炭酸ナトリウムを用いてアルカリ性に
しそしてクロロホルムを用いて数回抽出を行なつ
た。一緒にしたクロロホルム相を無水硫酸ナトリ
ウムによつて乾燥させ、そして溶媒を減圧下に蒸
発させた。得られた油状生成物を、エタノール性
塩化水素を用いて対応する塩酸塩に転化し、次い
これをエタノールから晶出させた。収率：30％。
この塩酸塩の融点は255℃（分解）であつた。実施例６１−（4′−シクロヘキシルオキシム）−３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン 0.5ｇの１−（4′−オキソ−シクロヘキシル）−
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノ
リン〔（）、ＸはＯ、Ｚは−CH₂−〕および0.5
ｇの塩化ビドロキシルアミンを５mlのエタノール
中に懸濁し、次いで0.5mlのピリジンをこの懸濁
液に添加した。この混合物を、60分間還流し、蒸
発させ、そして水で稀釈した。冷却後、沈殿した
結晶を別し、洗浄して乾燥させた。このようにして得られた目的化合物の融点は
192℃であつた。収率：51％。分析結果計算値：C67.52％、H7.33％、N9.26％実験値：C68.49％、H7.41％、N10.11％実施例７１−｛〔3′−（メトキシカルボニル）−4′−イミ
ノ〕−シクロヘキシル｝−３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシイソキノリン 66.8ｇ（0.02モル）の１−｛〔3′−（メトキシカル
ボニル）−4′−オキソ〕−１−シクロヘキシル｝−
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノ
リンを、温和な加熱下に、メタノール中28％アン
モニアの溶液100ml中に溶解した。この溶液を２
日間室温で放置した後、水ポンプで惹起した減圧
（30mmHg）下にこの溶液をもとの体積の半分まで
濃縮した。冷却後に沈殿した結晶を別し、融点
114〜115℃の目的化合物5.5ｇ（80％）を得た。 C₁₉H₂₃N₂O₄（343.40）としての分析：計算値：C66.45％、H6.75％、N8.50％実験値：C66.15％、H6.92％、N8.26％

Claims

【特許請求の範囲】１下記式（）：〔上式中、 R¹およびR²はそれぞれ独立して、１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシを表わし、Ｘは酸素であり、およびＺは＝CH₂基または＝CH−COOR³基であり、さらに式中、R³は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキルである；またはＸは＝NR⁴基を表わし、さらに式中、R⁴は水素またはヒドロキシルで
あり、およびＺは＝CH−CN基、＝CH₂基または＝CH−
COOR³基であり、さらに式中、R³は前記定義のものである〕で
表わされる１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロイソキノリン誘導体およびその酸付加塩。２前記R¹およびR²のどちらもメトキシまたは
エトキシであり、Ｘ、Ｚ、R³およびR⁴が特許請
求の範囲第１項に定義したものである、特許請求
の範囲第１項記載の誘導体およびその酸付加塩。３１−（4′−オキソ−シクロヘキシル）−３，４
−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン、
１−〔（3′−メトキシカルボニル−4′−オキソ）−
１−シクロヘキシル〕−３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシイソキノリン、１−〔（3′−エトキ
シカルボニル−4′−オキソ）−１−シクロヘキシ
ル〕−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイ
ソキノリン、１−〔（3′−シアノ−４−イミノ）−
１−シクロヘキシル〕−３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシイソキノリン、１−（4′−シクロ
ヘキシルオキシム）３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシイソキノリン、１−｛〔3′−（メトキシ
カルボニル）−4′−イミノ〕−１−シクロヘキシ
ル｝−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイ
ソキノリンおよび前記化合物の塩酸塩からなる群
より選ばれる、特許請求の範囲第１項記載の誘導
体およびその酸付加塩。４活性成分として最低１種の下記式（）：〔上式中、 R¹およびR²はそれぞれ独立して、１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシを表わし、Ｘは酸素であり、およびＺは＝CH₂基または＝CH−COOR³基であり、さらに式中、R³は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキルである；またはＸは＝NR⁴基を表わし、さらに式中、R⁴は水素またはヒドロキシルで
あり、およびＺは＝CH−CN基、＝CH₂基または＝CH−
COOR³基であり、さらに式中、R³は前記定義のものである〕で
表わされる１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロイソキノリン誘導体またはその生理学的に許容
される塩を、医薬担体および／または賦形剤と共
に含む抗痙攣剤。５活性成分として最低１種の下記式（）：〔上式中、 R¹およびR²はそれぞれ独立して、１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシを表わし、Ｘは酸素であり、およびＺは＝CH₂基または＝CH−COOR³基であり、さらに式中、R³は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキルである；またはＸは＝NR⁴基を表わし、さらに式中、R⁴は水素またはヒドロキシルで
あり、およびＺは＝CH−CN基、＝CH₂基または＝CH−
COOR³基であり、さらに式中、R³は前記定義のものである〕で
表わされる１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロイソキノリン誘導体またはその生理学的に許容
される塩を、医薬担体および／または賦形剤と共
に含む鎮痛剤。６活性成分として最低１種の下記式（）：〔上式中、 R¹およびR²はそれぞれ独立して、１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシを表わし、Ｘは酸素であり、およびＺは＝CH₂基または＝CH−COOR³基であり、さらに式中、R³は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキルである；またはＸは＝NR⁴基を表わし、さらに式中、R⁴は水素またはヒドロキシルで
あり、およびＺは＝CH−CN基、＝CH₂基または＝CH−
COOR³基であり、さらに式中、R³は前記定義のものである〕で
表わされる１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロイソキノリン誘導体またはその生理学的に許容
される塩を、医薬担体および／または賦形剤と共
に含む急性アルコール中毒治療剤。７下記式（）：〔上式中、 R¹およびR²はそれぞれ独立して、１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシを表わし、Ｘは酸素であり、およびＺは＝CH₂基または＝CH−COOR³基であり、さらに式中、R³は１〜６個の炭素原子を有す
るアルキルである；またはＸは＝NR⁴基を表わし、さらに式中、R⁴は水素またはヒドロキシルで
あり、およびＺは＝CH−CN基、＝CH₂基または＝CH−
COOR³基であり、さらに式中、R³は前記定義のものである〕で
表わされる１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロイソキノリン誘導体およびその酸付加塩の製造
方法であつて、 (a) 下記式（）：〔上式中、R¹およびR²は前記定義のものであ
り、およびR³はC_1〜6アルキル基である〕で表
わされるヘプタンジカルボン酸誘導体を、アル
カリ金属、アルカリ金属アルコラートまたはア
ミドの存在下に環化して、式中のＸが酸素であ
り、Ｚが＝CH−COOR³基であり、R³が１〜
６個の炭素原子を有するアルキルであり、そし
てR¹およびR²が前記定義したものである式
（）の化合物を得ること、または、 (b) 下記式（）：〔上式中、R¹およびR²は前記定義のものであ
る〕で表わされるヘプタンジカルボン酸ジニト
リル誘導体を、アルカリ金属、アルカリ金属ア
ルコラートまたはアミドの存在下に環化して、
式中のＸが＝NH基であり、Ｚが＝CH−CN基
であり、そしてR¹およびR²が前記定義したも
のである式（）の化合物を得ること、および、所望ならば、式中のＸ、Ｚ、R¹、
R²およびR³が変法(a)に関して定義したもので
ある、変法(a)によつて得られた式（）の化合
物を加水分解に付すこと、および／または、所望ならば、式（）の化
合物をその酸付加塩に転化すること、を含む１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロイ
ソキノリン誘導体およびその酸付加塩の製造方
法。８前記変法(a)または(b)において、環化をノトリ
ウムメチラートまたはナトリウムエチラートの存
在下に行なう、特許請求の範囲第７項記載の製造
方法。