JPS60243070A - １↓−シクロヘキシル↓−３，４↓−ジヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な１−シクロヘキ’／Ａ、−３，４−ジ
ヒドロインキノリン誘導体、その製造方法および前記誘
導体を活性成分として含む医薬組成物に関する。さらに
とシわけ、本発明は、下記式（Ｉ）：入 〔上式中、 ＲおよびＲはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシルま
たは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシを表わし、 Ｘは酸素であシ、および ｚハエＣＨ２基ｔ　＊　ハ＝　ＣＨ−ＣＯＯＲ’　基テ
４　Ｄ、さらに式中、Ｒは水素または１〜６個の炭素原
子を有するアルキルである；または Ｘは＝ＮＲ’基を表わし、 さらに式中、Ｒ４は水素またはヒドロキシルであυ、お
よび Ｚ　ハ＝　ＣＨ−ＣＮ　基、＝　ＣＨ２基ｉ　７’ｃハ
＝　ＣＨ−ＣＯＯＲ’基であシ、 さらに式中、Ｒ５は前記定義のものである〕で表わされ
る新規な１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロイソキ
ノリン誘導体およびその酸付加塩に関する。

式（１）の化合物において、アルキル基それ自体または
他の基の部分としてのアルキル基は、１〜６個の炭素原
子を有する直鎖または分校の飽和炭化水素基、例えば、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、インプロピル基
、ｎ−ブチル基、イソブチル基、　ｔａｒｔ−ブチル基
、ｎ−ペンチル基、イン（メチル基、ｎ−へΦシル基ま
たはイソヘキシル基である。

本発明によシ、式中のＲ’、Ｒ２，Ｘ、Ｚ、Ｒ３および
Ｒが前記定義のものである式（１）の化合物、およびそ
の酸付加塩は以下の方法によシ製造する；ａ）下記式Ｑ
［）　： 〔上式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のものであり、お
よびＲはＣ４〜６アルキル基である〕で表わされるヘプ
タンジカル？ン酸誘導体ヲ、アルカリ金属、アルカリ金
属アルコラードまたはアミドの存在下に環化して、式中
のＸが酸素で６１１．２が＝ＣＩＣＯＯＯＲ’基でおシ
、Ｒ３が１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
そしてＲ１およびＲ２が前記定義したものでちる式（１
）の化合物を得る、ｔたは、 ｂ）下記式１）： 〔上式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のものである〕で
表わされるへ！メンジカルボン酸ジニトリル誘導体を、
アルカリ金属、アルカリ金属アルコラードまたはアミド
の存在下に環化して、式中のＸが＝開基であり、２が＝
　ＣＨ−ＣＮ基であ夛、そしてＲ１およびＲ２が前記定
義したものである式（１）の化合物を得る、 および、所望ならば、式中のＸ、Ｚ、Ｒ、ＲおよびＲ３
が変法ａ）に関して定義したものである、変法ａ）によ
って得られた式（１）の化合物を加水分解および／また
は脱カルがキシル反応に付す、および／または、所望な
らば、式中のＸが酸素であシ、そしてＺ　、　Ｒ’　、
　Ｒ２およびＲ３が前記定義したものである式（１）の
化合物を、ヒドロキシルアミンまたはアンモニアと反応
させて、式中のＸが＝ＮＲ’基であり、さらにその式中
のＲ４が前記定義したものである対応する式（Ｉ）の化
合物を得る、および／または、所望ならば、式（１）の
化合物において、Ｒ１基および／またはＲ２基を、それ
ぞれ、Ｒ１およびＲ２の定義内の別の基に転化する、お
よび／または、所望ならば、式（１）の化合物をその酸
付加塩に転化する。

式（１）の化合物は医薬的に活性で１）、とりわけ、抗
痙中、鎮痛、胃酸分泌抑制、鎮静および催眠活性を示し
、そして有効にアルコール性昏睡（ｍａｒｃｏａｉｓ）
時間を短くする。

本発明の別の観点に従って、活性成分として、最低１１
１の前記定義した式（１）の化合物またはその生理学的
に適合した酸付加塩を医薬担体または賦形剤と共に含む
医薬組成物を提供する。

多数の医薬的に活性なインキノリン誘導体が当業者に知
られている〔例えは、エアハルトール−ズ（７ヒ（Ｅｈ
ｒｈａｒｔ−Ｒｕｓｃｈｌｇ）、アルツナイミッテル（
Ａｒｚｎｓ　ｉｍｉ　ｔｔｅ　１　）、ニス、ニーペル
（Ｓ、Ｅｂ＊ｌ）：シンセティッシェ　アルツナイミツ
テル（５ｙｎｔｂｅｔｉａａｈｅＡｒｚｎ＠１ｍ１ｔｔ
ｅｌ）、フェルラーク　ヒエミー（ＶｅｒｌａｇＣｈｅ
ｍｉ　ｅ　）　ｋ参照〕。しかしながら、式中のシクロ
ヘキシル基がイソキノリン環の１−位に結合しているイ
ソキノリン誘導体は構造的に全く新規なものであり、ま
た、これらの化合物またはこれらの化合物に構造的に密
接に関連した化合物が有用な医薬特性′ＪｋＶＬでいる
という示唆は従来なされていなかりた。

式（ＩＱおよびａｌＤヲ有する出発化合物の中で、式中
のＲ１およびＲ２の双方が水素を表わすものは、公知で
あｔ）〔ニス、ジー、アガリアｙ　（Ｓ　、Ｇ　、Ａｇ
ａｌｙａｎ）エル、エイ、ネルソシウン（Ｌ、Ａ、Ｎｅ
ｒａｏｍｙｕｎ）、およびズイーエス、エイ、ノＳナミ
’）ヤｙ（Ｚｓ、Ａ・Ｈａｎａｍｉｒｙａｎ）　：アー
ム、チム、ツルン、　（Ａｒｍ。

Ｃｈｉｍ、Ｚｓｕｒｎ、）−２０、４５頁（１９６７年
）〕、例えば、対応する１−メチルイソキノリン誘導体
から製造することができる。他の弐〇）および［相］の
化合物（式中のＲ１および／またはＲ２が他の意味を有
するもの）は、当業者に公知の通常の反応によって製造
することができる。

弐〇）の化合物から出発して、クライゼン縮合の条件下
で、式中のＸが酸素であ）、２が＝ＣＨ−Ｃ０ＯＲ’基
を表わしそしてＲ３がＩＴ−６個の炭素原子を有するア
ルキルである式（１）の化合物（プロセス＆））１製造
することができる。さらにとシわけ、式（ＩＩ）のジエ
ステルをアルカリ金属、アルカリ金属アルコラードまた
はアミドの存在下に環子して、アルコールの分離下に対
応する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。好ましく
は、ナトリウムメチラートまたはエチラートを用いてエ
ステル縮合金促進するが、この反応はす）　ＩＪウム金
属またはナトリウムアミドの存在下でも冥施可能でおる
。反応は前記反応条件下で不活性な溶媒、好ましくは、
芳香族有機溶媒、例えば、ベンゼンｔ７′ｃはトルエン
中で高温下に、好ましくは還流下に実施する。

変法ｂ）は、夾質的に変法ＩＬ）と同一の反応条件下に
、すなわち、アルカリ金属、アルカリ金属アルコラード
またはアミド、好ましくはナトリウム、ナトリウムエチ
ラートまたはメチラートまたはナトリウムアミド、最も
好ましくはナトリウムメチラートまたはエチラートの存
在下に、前記反応条件下で不活性な有機溶媒中で、高温
において、好ましくは還流下に行なうことができる。溶
媒として、好ましくは芳香族有機溶媒、例えば、ベンゼ
ンまたはトルエンを用いる。

変法ａ）によって製造したケトエステル＜ｎｓは１〜６
個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）は、好まし
くはアルカリ性条件下に、加水分解によって対応するケ
トカルボン酸に転化する仁とができる。ケトエステルお
よび対応するケトカルボン酸は、通常の条件下で加熱す
ることによって脱カルがキシル化して、式中の２が＝Ｃ
Ｈ２−基である式（１）の化合物を得ることができる。

式中のＸが酸素を表わす式（１）の化合物は、公知のオ
キソ反応体によって式中のＸが＝■　基を表わす（Ｒ４
は前記定義のものである）対応する化合物に転化するこ
とができる。例えば、オキソ化合物は、ヒドロキシルア
ミンを用いて対応するオキシム化合物に転化することが
でき、一方、対応するイミンはアンモニアとの反応によ
り得ることができる。

式（１）の化合物において、Ｒ１および／またはＲ２は
、それぞれ、Ｒ１およびＲ２の定義下の他の置換基に転
化することができる。従って、例えは１式中のＲ１およ
び／またはＲ２が１〜６個の炭素原子ｔ−Ｗするアルコ
キシ基である式（１）の化合物から、脱アルキル化によ
って、式中のＲ１および／またはＲ２がヒドロキシルで
ある各化合物ｔ−製造することができる。脱アルキル化
は、例えば、臭化水素または沃化水素を用いて加熱する
ことによって、または無水塩化アルミニウム金柑いて行
なうことができる。一方、式中のＲ１および／またはＲ
２がヒドロキシルである式（１）の化合物は、当業者に
公知の方法によシ対応するアルコキシ時導体に転化する
ことができる。メチル化は、好ましくは、ノアジメタン
または硫酸ツメチルを用いて行なうが、長鎖の炭素鎖を
有するエーテルは、例えば、沃化アルキルを用いてウィ
リアムソンの合成によりｉられる。

式（Ｉ）の化合物は、適当な酸との反応によシその酸付
加塩に転化することができる。

塩形成は、例えば、不活性有機溶媒、例えば、Ｃ１〜６
脂肪族アルコール中で、式（１）の化合物を前記溶媒中
に溶かし、そして選ばれた酸または前記と同じ溶媒を用
いて形成したその酸の溶液を、全体がわずかに酸性にな
るまで最初の溶液に加えることによって、実施すること
ができる。その後、この酸付加塩は、分離し、例えば、
濾過によって反応混合物から取、シ出すことができる・
式（１）の化合物またはその塩は、所望ならば、一層の
精製、例えば、再晶出に付すことができる。

再晶出に用いる溶媒は、晶出させる化合物の溶解度特性
および晶出特性に依存して選択する。

式（１）の新規化合物およびその生理学的に許容される
酸付加塩は、治療上の目的に対して製剤化することがで
きる。従って、本発明は、活性成分として最低１種の式
（１）の化合物またはその生理学的に許容される塩を、
医薬担体および／または賦形剤と共に含んでいる医薬組
成物にも関する。この目的に対しての通常の担体でアシ
かつ非経口的または経腸的投与に適する担体ならびに他
の添力■剤を用いてもよい。担体として、固体化合物ま
たは液体化合物、例えば、水、グラチン、ラクトース、
澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸、メルク、植物油、例えは、落下牛油、オリーブ油
、アラビアゴム、ポリアルキレングリコール、およびワ
セリン（商標）を用いることが−できる。前記化合物を
、通常の医薬製剤として、例えば、固体の形（球状およ
び角状の錠剤、糖剤、カプセル剤、例えば、硬ダラチン
カプセル剤）に、または液体の形（注射可能な油性また
は水ｇ液または懸濁液）に製剤化することができる。固
体担体の量は、広い範囲内で変えることができるが、２
５■〜１ｇの間の量が好ましい。この組成物は、任意に
、通常の医薬添加物、例えは、防腐剤、湿潤剤、浸透圧
調整のための塩、緩衝剤、香味物質および芳香物質をも
含有している。

本発明に係る組成物は、任意に、他の公知な活性成分と
共に式（１）の化合物を含んでいる。単位投与量は投与
経路に依存して選択する。医薬組成物は、活性成分の溶
解、ふるい分け、混合、造粒または加圧を含む通常の方
法によって製造する。次いで、得られた製剤を、さらに
通常の処理、例えば、滅菌に付す。

薬理試験に対して、おのおの１８〜２２．９の体重の両
方の性のＣＦＬＰ（ＬＡＴＩ）マウス、およびおのおの
１６０〜１８０Ｉｉの体重の雄のハフ。ウィスター（Ｈ
ａｎ、Ｗｉｓｔａｒ）　（ＬＡＴＩ）ラットを用いた。

試験物質を、経口的に、３０１ｖ／に９の投与量で、５
チのＴｗｅｅｎ８０’（ｒ含有する懸濁液の形で、試験
の１時間前に投与した。

試験方法 １、　メトラゾール痙縮（ＭＥＴ）　、マウス前処理の
後、動物に、１２５ｙｎｙ／ｋｇのペンチレンチトラゾ
ールを皮下的に投与した。持続性の伸筋痙縮を示さず、
かつ試験に生き残った動物を保護されたと考えた。

観察時間：１時間〔工ヴアレット、エル、エム。

（Ｅｖ＠ｒ＠ｔｔ、Ｌ、Ｍ、）およびリチャーズ、アー
ル、ケイ、　（Ｒｌｃｈａｒｄｓ、Ｒ，に、）　ニジエ
イ、ファーマコル。

エクスゾ、テ＃　、　（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ　＋Ｅ
ｘｐ、Ｔｈ＠ｒ、　）８１．４０２頁（１９４４年）〕
。

２、鎮痛活性（ＡＮＡＬ）　、マウス 前処理の１時間後、マウスに、痛みの削成として、０．
６−の酢酸溶液０．３ｍ’を腹腔内的に投与した。苦悶
（ｗｒｉｔｈｌｎｇ）症候群の頻度を３０分間にわたシ
記録した。試験化合物による処理の結果として観察され
た変化を、対照群における苦悶症候群の頻度の平均値に
関係づけ、その差をパーセントで表わした〔コスタ−、
アール、　（Ｋｏｓｔｅｒ、Ｒ，）等ニジエイ、ファー
マコル、エクスプ、チル。

（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、、　Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）
７２．７４頁（１９４１年）〕。

３、急性アルコール中毒（ＥＴＡ）　、ラット前処理の
１時間後、動物にエチルアルコール３．５９／ｋｌ／’
ｆｃ腹腔内的に投与した。昏睡時間を記録し、個々の試
験群の平均時間を対照群の昏睡時間に関係づけた。その
差を・９−セントで表わした。

この薬理試験の結果を下記の第１表に示す。

試験化合物： 化合物ｒＡＪ　：　１−　（４’−オキソ−シクロヘキ
シル）−３，４−ジヒドロ−６，７−シメ トキシイソキノリン 化合物ｒＢＪ　：　１−　［：　（３’−メトキシカル
がニル−４′−オキソ）−１−シクロヘキシル〕−３，
４−ジヒドロ−６，７−シメ トキシインキノリン 第１表 ｒＡＪ　−３０％　−４８％ ｒＢＪ　４０チ　−５５％ 試験の結果として、双方の化合物とも実質的にアルコー
ル性昏睡時間を減少させた。さらに、化合物ｒＢＪは顕
著な抗痙撃活性を有し、化合物ｒＡＪは鎮痛活性を有し
ていた。

本発明を、以下の限定的でない実施例によってさらに詳
細に説明する。

実施例１ ８２、ｌＯ，４モル）の１−メチル−３，４−ジヒドロ
−６，７−シメトキシイソキノリン’ｉ１００ｍｌ　（
Ｄ　ヘンセフ　中に溶解し、１６０．９（約１．６モル
）のアクリル酸メチルまたはエチルを添加し、この混合
物全約２４１時間還流した。この付加反応の進行は、薄
層クロマトグラフィーによって監視した。

過剰のアクリル酸メチルまたはエチルおよびベンゼンを
留去し、残留するかっ色の油状物を一層の精製を行なわ
ずに次の反応工程に用いた。

４−（３，“４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−６，７−ジエ
トキシーインキノリニル）−１，７−ヘブタンジカルゴ
ン酸ジメチルまたはジエチルエステルは同様な方法で製
造することができる。

以下余白 実施例２ １−　［３’−メトキシ−またはエトキシカルボニル−
４′−オキソ−１−シクロヘキシル）−３，４−ジヒド
ロ−６，７−シメトキシイソキノリン実施例１で得た油
状生成物′ｔ−５００−のトルエン中に溶解し、この溶
液を、蒸発乾個したナトリウムメチラートを含む１ｔフ
ラスコ中に注いだ。

回転エバポレーターを用いて温和に加熱することによシ
溶解全促進した。溶解と同時にナトリウム塩の沈殿を観
察した。前記装置において注意深く圧力を下げ、この減
圧（３０ｍＨｇ）下に溶媒の一部分を蒸発させた。トル
エンを補充し、この混合物を油浴で３時間還流した。溶
媒の部分的蒸発および新たな溶媒の添加を繰り返して、
混合物をさらに６時間還流した。

トルエンのほぼ全部分を留去し、混合物を冷却下に２５
チ塩化水嵩水溶液を用いて酸性化し、反応生成物を溶解
した後、残留するトルエンを分液漏斗で分離した。この
水性部分音、木炭で脱色し、濾過し、そして飽和炭酸カ
リウム溶液でアルカリ性にした。冷却後に沈殿した結晶
ｔＦ別し、少量の水および引き続いてエーテルで洗浄し
、そして乾燥させた。７６１１（９１％）の目的生成物
を得た。

１−　（（３’−メトキシまたは一エトキシカルボニル
ー４′−オキソ）−１−シクロヘキシル〕−３゜４−ジ
ヒドロ−６，７−シエトキシイソキノリンは、同様の方
法で製造することができる。

得られた北谷物の塩酸塩を製造するために、もとの化合
物を無水エタノール中に溶解した。この溶液に対して、
１．５倍過剰の乾燥した塩化水素ガスを含む無水エタノ
ールを添加した。この混合物を、蒸発させ、少量の無水
エタノール中に溶解しそしてエーテルを添加して塩酸塩
を沈殿させた。

実施例２に従って製造した化合物の物理的および分析的
データ金第１表中に示す。

以下余白 、実施例３ １−　（４’−オキシーシクロヘキシル）−３，４−ジ
ヒドロ−６，７−シメトキシイソキノリン１６．７ｇ（
０，０５モル）の１−　（（３’−メトキシカルブニル
−４′−オキソ）−１−シクロヘキシル）−３，４−ジ
ヒドロ−６ｊ７−シメトキシイソキノリンを４Ｎ塩酸１
００−中に溶解し、この混合物全二酸化炭素の発生が停
止するまで１時間にわ７′ＣＩ）わずかに煮沸した。次
いで、この混合物を蒸発乾個し、その残渣全水中に溶解
し、この溶液全水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、
そして沈殿した結晶金、減圧ｐ過によシ分離し、これ全
エーテルから再晶出した。収率ニア４チ。融点：１０３
〜１０５℃。

Ｃ１，Ｈ２，Ｎｏ、　（２８７，３６）としての分析：
計算値：Ｃ７１，０５チ、Ｈ７，３６％、Ｎ４．８７％
夫験値：０７０．８２％、Ｉ（７，２９チ、Ｎ４．９０
％メタノール媒体中で、過剰量の塩化水素ガスを含むメ
タノールを用いて通常の方法で前記のもとの化合物から
製造した塩酸塩の融点は、（メタノール／アセトンから
の晶出後）２０７〜２０８℃であった。

Ｃ１７Ｈ２□ＮＯ，ＣＬ　（３２３，８７＞としての分
析：計算値：　Ｃ６３，０５％、Ｈ６，８４％、Ｎ４．
３２％実験値：Ｃ６２，６７チ、Ｈ６，２１チ、Ｎ４．
４５％実施例４ ４−［３，４−ジヒドロ−１（２Ｉ（）−６，７−シメ
トキシイソキノリニル］−１，７−ヘブタンソカル？ン
酸ノニトリル（式（１０の化合物）２３．３９　（０，
１モル）の１−メチル−３，４−ジヒドロ−６，フーシ
メトキシイソキノリン。

１００−のベンゼンおよび２６．５ｍ１（０，０４モル
）のアクリロニトリルの混合物を約５０時間還流した。

反応の進行を薄層クロマトグラフィーによって監視した
。転化が完全となったとき、ベンゼンおよびアクリロニ
トリルを留去し、セして残渣をメタノールから再晶出し
た。再晶出後の生成物の融点は１０６℃であった。塩酸
のメタノール性溶液によって製造した対応する塩酸塩の
融点は、（エタノールからの晶出後）　１６８〜１６９
℃でありた。収率：約６０チ 実施例５ １−　Ｃ（３’−シアノ−４′−イミノ）−１−シクロ
ヘキシルクー３．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシイ
ソキノリン 実施例４によって製造しｉｆ　２．４．９　（０，０４
モル）のジニトリルを２００−のトルエン中に溶解した
。この溶液に、５．４．９（０，１モル）のナトリウム
メチラートを添加し、そしてこの混合物全５０時間還流
した。反応の進行全薄層クロマトグラフィーにより監視
した。反応が完全となったとき、反応混合物を室温まで
冷却し、冷稀塩酸によりこれを酸性化し、そしてこの水
性相を分離した。次いで、この水性相を炭酸す）　ＩＪ
ウム會用いてアルカリ性にしそしてクロロホルムを用い
て数回抽出上行なった。−緒にしたクロロホルム相を無
水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、そして溶媒を減圧
下に蒸発させた。得られた油状生成物を、エタノール性
塩化水素を用いて対応する塩酸塩に転化し、次いでこれ
をエタノールから晶出させた。収率：約３０％。この塩
酸塩の融点は２５５℃（分解）でおった。

実施例６ １−　（４’−シクロヘキシルオキシム）−３，４−ジ
ヒドロ−６，７−シメトキシイソキノリン０．５ｇの１
−　（４’−オキソ−シクロヘキシル）−３，４−ジヒ
ドロ−６，７−ノメトキシイソキノリ７　［：　（Ｉ）
、Ｘは０．２は−ＣＨ２−〕オ！び０．５．９の塩化ヒ
ドロキシルアミンを５−のエタノール中に懸濁し、次い
で０．５−のピリジンｔこの懸濁液に添加した。この混
合物を、６０分間還流し、蒸発させ、そして水で稀釈し
た。冷却後、沈殿した結晶ｋＦ別し、洗浄して乾燥させ
た。

この↓うにして得られた目的化合物の融点は１９２℃で
あった。収率：５１％。

分析結果 計算値二Ｃ６７，５２チ、Ｈ７，３３チ、Ｎ９．２６チ
実験値：Ｃ６８，４９チ、Ｈ７，４１％、Ｎ１０．１１
％夾施例７ ｌ−（（３′−（メトキシカルボニル）−４′−イミノ
〕−１−シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−６ｊ７
−シメトキシイソキノリン ６．６８ｇ（０，０２モル）の１−（［３’−（メトキ
シカルボニル）　−４７−オキソ〕−１−シクロヘキシ
ル）−３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシイソキノ
リンを、温和な加熱下に、メタノール中２８チアンモニ
アの溶液１０〇−中に溶解した。

この溶液を２日間室温で放置した後、水ポンプで惹起し
た減圧（３０ｓｍＩ（ｇ）下にこの溶液金もとの体積の
半分まで濃縮した。冷却後に沈殿した結晶ｔＦ別し、融
点１１４〜１１５℃の目的化合物５．５．９（８０チ）
を得た。

Ｃ１，Ｈ２３Ｎ２０４（３４３，４０）としての分析：
計算値：Ｃ６６，４５俤、Ｈ６，７５係、Ｎ８．５０チ
笑験値：Ｃ６６，１５チ、）ｆ６．９２係、Ｎ８．２６
％以下余白 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号＠発明者
　エレメル　エゼル　ハンガリー国。

−８ ＠発明者　ジョルジイ　ハヨシュ　ハンガリー国。

ツア、５９ ＠発明者　エバ　パロシ　ハンガリー国。

［相］発明者　ラス口　デネシュ　ハンガリー国。

０発　明　者　ラス口　スボルニイ　ハンガリー国。

ウツツア、７ フタペスト　１０２６．ルペンニ　ウッツア。

ブダプスト　１０２６．ガボル　アロン　ウッブダペス
ト　１０２５．ペンド　ウッツア、２１ブダペスト　１
０３５．セル　ウッツア、１９ブダペスト　１１１４ｔ
サボルツスカ　エム。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（■）： 人 〔上式中、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ
   ルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシを表わ
   し、 Ｘは酸素であ）、および Ｚ　ハ＝　Ｃ）Ｉ２基１７）：、ハ＝　ＣＨ−ＣＯＯＲ
   ３，ｉテあり、さらに式中、Ｒ３は水素または１〜６個
   の炭素原子ヲ有するアルキルである；または Ｘは＝ＮＲ’基を表わし、 さらに式中　１４は水素またはヒドロキシルであシ、お
   よび Ｚ　ハ＝　ＣＨ−ＣＮ基、＝　ＣＨ２基’１７’ｃ　ハ
   ＝　ＣＨ−ＣＯＯＲ３基であり、 さらに式中、Ｒ３は前記定義のものである〕で表ワサレ
   るｌ−シクロへキシル−３，４−ジヒドロイソキノリン
   誘導体およびその酸付加塩。 ゛２．前記Ｒ１およびＲ２のどちらもメトキシまたはエ
   トキシであシ、Ｘ　、　Ｚ　、　Ｒ’およびＲ４が特許
   請求の範囲第１項に定義したものである、特許請求の範
   囲第１項記載の誘導体お↓ひその酸付加塩。 ３．１−（４’−オキソ−シクロヘキシル）−３゜４−
   ジヒドロ−６，７−シメトキシイソキノリン。 １−　（（３’−メトキシカルボニル−４７−オキラン
   −１−シクロヘキシル、ｌ−３，４−ジヒドロ−６゜７
   −シメトキシイソキノリン、１−［（３’−エトキシカ
   ルがニル−４′−オキソ）−１−シクロヘキシル］−３
   ，４−ジヒドロ−６，７−ノメトキシイソキノリン、１
   −　［（３／−シアノ−４−イミノ）−１−シクロヘキ
   シル）−３，４−ジヒドロ−６゜７−シメトキシイソキ
   ノリン、１−　（４’−シクロヘキシルオキシム）３．
   ４−ジヒドロ−６，７−シメトキシイソキノリン、１−
   ［［：３”（メトキシカルブニル）　−、ｉ／−イミノ
   〕−１−シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−６，７
   −シメトキシイソキノリンおよび前記化合物の塩酸塩か
   らなる群より選はれる、°特許請求の範囲第１項記載の
   誘導体およびその酸付加塩。 ４、活性成分として最低１稙の下記式（■）：〔上式中
   、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水嵩、ヒドロキシ
   ルまたは１〜６個の炭素原子ヲ有するアルコキシ全表わ
   し、 Ｘは酸素であシ、および ｚハエＣＨ２基’ｔ　７’Ｃハ＝　ＣＨ−ＣＯＯＲ３基
   でｉｐ、さらに式中、Ｒ３は水素または１〜６個の炭素
   原子を有するアルキルである；または Ｘは＝ＮＲ’基を表わし、 さらに式中、Ｒ４は水素またはヒドロキシルであり、お
   よび Ｚ　ｋ’Ｌ　＝　ＣＨ−ＣＮ、ｉ、＝　ＣＨ２基ｔ　７
   ’ｊハ＝　ＣＨ−ＣＯＯＲ’基であシ、 さらに式中、ＢＳは前記定義のものである〕で表わされ
   る１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロイソキノリン
   誘導体またはその生理学的に許容される塩を、医薬担体
   および／または賦形剤と共に含む医薬組成物。 ５、下記式（■）： 〔上式中、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ
   ルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシを表わ
   し、 Ｘは酸素であシ、および Ｚ　ハ＝　ＣＨ２基ｔ　７’ｃハ＝　ＣＨ−ＣＯＯＲ３
   基テあり、さらに式中、Ｒ３は水素または１〜６個の炭
   素原子金有するアルキルである；または Ｘは＝ＮＲ基を表わし、 さらに式中、Ｒ４は水素またはヒドロキシルであり、お
   よび Ｚ　ハ＝　ＣＨ−ＣＮ　基、＝　ＣＨ２基ま７ｔ＆！＝
   　ＣＨ−ＣＯＯＲ’基であシ、 さらに式中、Ｒ３は前記定義のものである〕で表わされ
   る１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロイソキノリン
   誘導体およびその酸付加塩の製造方法であって、 ａ）下記式（２）二 以下余白 〔上式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のものであシ、お
   よびＲはＣ１〜６アルキル基である〕で表わされるヘプ
   タンジカルがン酸誘導体を、アルカリ金属、アルカリ金
   属アルコラードまたはアミドの存在下に環化して、式中
   のＸが酸素であル、２が＝　ＣＨ−ＣＯＯＲ３基であり
   、Ｒ５が１〜６個の炭素原子を有するアルキルであシ、
   そしてＲ１およびＲ２が前記定義したものである式（１
   ）の化合物を得ること、または、 ｂ）下記式（至）： 以下余白 〔上式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のものである〕で
   表わされるヘプタンノカルがン酸ジニトリル誘導体を、
   アルカリ金属、アルカリ金属アルコラートマたはアミド
   の存在下に環化して、式中のＸが＝■基でｓｐ、ｚが＝
   　ＣＨ−ＣＮ　基テあシ、そしてＲ１およびＲ２が前記
   定義したものである式（１）の化合物を得ること、 および、所望ならば、式中のＸ、Ｚ、Ｒ，Ｒ。 およびＲ３が変法ａ）に関して定義したものである、変
   法ａ）によって得られた式（１）の化合物を加水分解お
   よび／または脱カルがキシル反応に付すこと、および／
   または、所望ならば１式中のＸが酸素であシ、そしてＺ
   　、　Ｒ’　、　Ｒ２およびＲ３が前記定義したもので
   ある式（１）の化合物を、ヒドロキシルアミンまたはア
   ンモニアと反応させて、式中のＸが＝ＮＲ’基であシ、
   さらにその式中のＲ４が前記定義したものである対応す
   る式（１）の化合物ｔ−得ること、および／または、所
   望ならば、式（１）の化合物において、Ｒ１基および／
   またはＲ基を、それぞれ、Ｒ１およびＲ２の定義内の別
   の基に転化するとと、および／または、所望ならば、式
   （１）の化合物をその酸付加塩に転化すること、 ｔ−８ｔｒ　１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロイ
   ソキノリン紡導体およびその酸付加塩の製造方法。 ６、前記変法ａ）またはｂ）におい【、壌化全ナトリウ
   ムメチラートまたはナトリウムエチラートの存在下に行
   なう、特許請求の範囲第５項記載の製造方法。 ７、最低１種の下記式（１）： 〔上式中。 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ
   ルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシを表わ
   し、 Ｘは酸素であシ、および ｚハ：＝：ＣＨ２基ま７’Ｃハ＝　ＣＨ−ＣＯＯＲ３基
   であシ、さらに式中、Ｒ３は水素または１〜６個の炭素
   原子を有するアルキルである；または Ｘは＝ＮＲ’基を表わし。 さらに式中、Ｒ４は水素またはヒドロキシルでおシ、お
   よび Ｚ　ハ＝　ＣＨ−ＣＮ基、＝ＣＨ２基ｔ　＊　ハ＝　０
   Ｈ−ＣＯＯＲ３基であｐ、 さらに式中、Ｒ３は前記定義のものである〕で表わされ
   るｌ−シクロへキシル−３，４−＆ヒト。 イソキノリン誘導体またはその住理学的に許容される塩
   を、通常の医薬担体および／または賦形剤と混合するこ
   とを含む医薬組成物の製造方法。