JPS6354338A - ４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸の新誘導体、その製造法、薬剤としての使用及びそれを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸の新
誘導体、その製造法、薬剤としての使用及びそれを含有
する組成物に関する。

〔発明の詳細な説明〕

したがって、本発明の主題は、全ての可能な立体異性形
態にある次式（１１ （ここで、Ｒ４は１〜８個の炭素原子を含有するアルコ
キシ基を表わし、Ｒは水素原子又は１〜８個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わす）の化合物並びにそれら
のアルカリ、アルカリ土金属、アンモニウム又はアミン
塩にある。

Ｒがアルキル基を表わすときは、それはメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イングロビル、ｎ−ブチル、インブチ
ル、ｔ−ブチル又はｎ−ペンチ〃であるのが好ましい。

Ｒ１は好ましくはメトキシ、エトキク又はｎ−プロポキ
シ基を表わす。

式（１）の化合物は二重結合を持っており、したがって
Ｅ又はＺ異性体の形で存在できる。もちろん、これらの
種々の異性体は本発明の範囲内に含まれる。

Ｒが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物のアルカリ又は
アルカリ士金属塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム
又はカルシウム塩である。

Ｒが水素原子を表わす式（Ｉｌの化合物のアミン塩は通
常のアミン塩である。通常のアミンとしては、例えは、
メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジアル
キルアミン（例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン
、ジ−ｎ−プロビルアミン）、トリアルキルアミン（例
えば、トリエチルアミン）などがあげられる。これらは
、またピペリジン。

モルホリン、ピペラジン、ピロリジンなどであってよい
。

さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒが水素原子を表わ
す前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらのアルカリ、ア
ルカリ土金属、アンモニウム又はアミン塩、さらにＲ１
がメトキシ基を表わす式（Ｉ）の化合物並びにそれらの
アルカリ、アルカリ土金属、アンモニウム又はアミン塩
にある。

本発明の化合物のうちでも、特に、（Ｅ）４−（２−メ
トキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸並びにそ
れらのアルカリ、アルカリ土金属、アンモニウム又はア
ミン塩があげられる。

以下に記載の実験の部において、本発明の化合物がフラ
ンス国特許第２．５１５，０３８号において一薬剤とし
て記載された４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸
よりもはるかに有効な薬理学的性質を与えることを示す
。

上記式（１）の化合物並びにそれらのアルカリ、アルカ
リ土金属、アンモニウム又はアミン塩は、有用な薬理学
的性質を示す。特に、それらは、消化器系に対して大き
な抗潰瘍活性を示す。さらに、それらは、胃粘膜と接触
すると胃液分易抑止活性及び細胞保護活性を示す。

これらの性質は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬
上許容できる塩類の治療への使用を正当化させるもので
あり、したがって、本発明は上記の式（Ｉ）の化合物並
びにそれらの製薬上許容できるアルカリ、アルカリ土金
属、アンモニウム又はアミン塩よりなる薬剤を主題とす
る。

暮に、本発明は、（Ｅ）４−（２−メトキシフェニル）
−４−オキソ−２−ブテン酸並びにその製薬上許容でき
るアルカリ、アルカリ土金属、アンモニウム及びアミン
塩よりなる薬剤を主題とする。

本発明の薬剤は、本発明に従って、人又は動物の治療に
あたり、特に過酸症、胃及び十二指腸障害、胃炎、裂孔
ヘルニア、そして胃酸過多を滲なう胃及び十二指腸障害
の治療に非常に有用な薬剤をなす。

薬用量は、用いる化合物及び治療すべき障害によって変
るが、例えば、成人の場合に経口投与で１日当り０．０
５ｇ〜２ｇの間である。

また、本発明は、上記の薬剤の少なくとも１ｓを活性成
分として含有する製薬組成物を主題とする。これらの組
成物は、消化器経路で又は非経口的に投与できるよ５な
方法で製造される。

これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体であってよ
く、人又は動物の医薬に一般に使用されている製薬形態
、例えば錠剤又は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、生薬及び
注射用調合剤として提供できる。それらは通常の方法で
製造される。

活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用されてい
る補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水
性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、
パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。

また、本発明の主題は、弐（Ｉ）の化合物及びそれらの
塩を製造する方法であって、次式（ＩＩ）（ここで、Ｒ
４は前記の意味を有する）の誘導体に脱水剤の存在下に
グリオキシル酸を反応させて対応する式（Ｉ）の化合物
を得、所望ならばこの化合物に塩基を作用させて塩を得
るか、又はエステル化剤を作用させてＲが１〜８個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わす式（Ｉ）の化合物
を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物及びその塩の
製造法にある。

さらに、本発明の主題は、次式（ＪＩＩ）ｌ′ｔ１ （ここでＲ１は前記の意味を有する） の化合物に無水マレイン酸を作用させてＲが水素原子を
表わす式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする式（１
）の化合物の製造法の別法にある。

本発明の製造法の好ましい実施態様において、脱水剤は
例えば酢酸のような酸である。

Ｒが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物に所望により作
用させる塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、ナトリウ
ムエチラート、カリウムエチラート、アンモニア又はア
ミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルア
ミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロ
ピルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリ
ン、ピペラジン又はピロリジンである。

塩基との反応は、好ましくは、水、エチルエーテル、エ
タノール、アセトン、酢酸エチルなどのような溶媒又は
溶媒混合物中で実施される。

エステル化反応は、例えば、式（Ｉ）の酸と式Ｒ−ＯＨ
のアルコールを酸性媒体中で、例えば塩酸、りん酸、ｐ
−トルエンスルホン酸などの酸の一つの存在下で反応さ
せることによって行われる。

もちろん、エステル化は、他の通常の方法、例えば、式
＋１）の酸クロリドとアルコールを、又は酸無水物とア
ルコールを反応させることによって、成るいは酸とアル
コールをジシクロへキシルカルボジイミドの存在下で反
応させることによって実施することもできる。

また、別法において、式（ＩＩＩ）の化合物と無水マレ
イン酸との間の反応は、塩化アルミニウムの存在下で行
われる。

〔実施例〕

５ｇの２−メトキシアセトフェノン、３．０６９のグリ
オキシル酸−水塩、５ｏｃｃの酢酸及び５　Ｃｅの塩酸
の混合物を８時間還流させる。溶媒を減圧下に蒸発させ
、残留物をエチルエーテルで溶解し、濾過し、エーテル
で再結晶する。２．５ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝１
４６〜１４８℃。

製剤形 例１：錠剤 下記の処方に相当する錠剤を調製した。

例１の化合物　−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−、１００ダ賦形剤　−＝−−−−１
錠３００■とするに要する量（賦形剤の詳細：２クトー
ス、小麦でん粉、処理でん粉、米でん粉、ステアリン酸
マグネシウム、メルク） 例２：カプセル 下記の処方に相当するカプセルを調製した。

例１の化合物−一一−−−−−−−−−−−−−−−−
−〜−−〜−−−−・ＩＱ０１Ｒ９賦形剤−−−−−−
−，１カプセル６００ηとするに要する量（賦形剤の詳
細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、エアロジル） 用いた技術は、Ｈ１Ｓｈａｙ他によりＧａｓｔｒｏｅｎ
ｔｅｒｏ−１ｏｇｙ　　５．４３（１５）４５）Ｋ記載
されている。

４８時間食物を与えないが、８％はどのグルコース溶液
を欲しがったときに与えた約２００ｇの体重を持つ雄ラ
ットを用いる（バッチごと１ｃ１０匹の動物）。ラット
はエーテルで軽（麻酔させ、それらの幽門を結紮し、次
いで手術を終ったときにいろいろな薬用蓋の被検化合物
を又は対照動物に対してはカルボキシメチルセルロース
の１５Ｘ溶液を十二指腸内経路で投与し、そして腹の切
開部を縫合した。

３時間後に動物を殺し、食道を結紮した後に胃を切除し
た。胃液を抽出し、遠心した。容積を記録し、１００μ
ｌの胃液について全酸性度を（ＬＩＮ水酸化ナトリウム
によりｐＨ７まで滴定することによって定量した。

胃分秘物の全酸性度の変化率を対照動物について得られ
た結果と比較することによって計算する。

結果は下記の表に示す。

この技術は、ストレス（拘束及び冷却）によりラットの
胃部位に潰瘍を誘発させることからなる。

用いた技術は、Ｅ、　Ｃ６５ｅｎａｙ−Ｒ，Ｊ、　Ｌｅ
ｖｉｎｅ　　によりＰｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、Ｂ
ｉｏｌ、　１２４．１２２１　（１９６７）に記載され
ている。

体重１５０ｇの雌のラットを用い（バッチごとに５匹の
動物）、これを４８時間食物なしで、水は任意に、そし
て８時間ゲルコール溶液を与える。

動物には被検化合物又は対照！４１１Ｉ物に対してはカ
ルボキシメチルセルロースの［１５％溶液を食道プロー
ベにより与える。２時間後に動物を網目ジャケットで包
み、それらの足を結び、そして８℃の冷蔵庫に２時間入
れた。次いでラットを開放し、エーテルで殺し、それら
の胃を切除し、大きいわん曲に沿って開き、双眼拡大鏡
で検査した。病変部の厳しさを６胃について０〜３の尺
度で評価した。

各ロットのラットについて潰瘍形成の平均強さを計算し
、次いで各ロットについて潰瘍形成度を対照例と比較し
て決定した。

結果を下記の表に示す。この表で化合物１は本発明の例
１の化合物であり、化合物Ｐはフランス国特許第２，５
１５，０５８号に記載の実施例１の化合物である。

５）急性毒性の決定 化合物をマウスに経口投与した後に致死量５０（ＬＤ５
゜）を評価した。

結果を下記の表に示す。

結果 結論 例１の化合物は、従来技術の化合物よりもはるかに大き
い胃分秘抑制活性及び抗潰瘍活性を示す。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）全ての可能な立体異性体形態にある次式（ I ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、Ｒ＿１は１〜８個の炭素原子を含有するアル
   コキシ基を表わし、Ｒは水素原子又は１〜８個の炭素原
   子を含有するアルキル基を表わす）の化合物並びにそれ
   らのアルカリ、アルカリ土金属、アンモニウム又はアミ
   ン塩。
2. （２）Ｒ＿１がメトキシ基を表わす特許請求の範囲第１
   項記載の式（ I ）の化合物並びにそれらのアルカリ、
   アルカリ土金属、アンモニウム又はアミン塩。
3. （３）（Ｅ）４−（２−メトキシフェニル）−４−オキ
   ソ−２−ブテン酸である特許請求の範囲第１項記載の式
   （ I ）の化合物並びにそれらのアルカリ、アルカリ土
   金属、アンモニウム又はアミン塩。
4. （４）特許請求の範囲第１又は２項のいずれかに記載の
   式（ I ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できるア
   ルカリ、アルカリ土金属、アンモニウム又はアミン塩よ
   りなる薬剤。
5. （５）特許請求の範囲第３項記載の化合物並びにそれら
   の製薬上許容できるアルカリ、アルカリ土金属、アンモ
   ニウム又はアミン塩よりなる特許請求の範囲第４項記載
   の薬剤。
6. （６）特許請求の範囲第４又は５項記載の薬剤の少なく
   とも１種を活性成分として含有する製薬組成物。
7. （７）特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の式
   （ I ）の化合物及びそれらの塩を製造する方法であっ
   て、次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここで、Ｒ＿１は前記の意味を有する） の誘導体に脱水剤の存在下にグリオキシル酸を反応させ
   て対応する式（ I ）の化合物を得、所望ならばこの化
   合物に塩基を作用させて塩を得るか、又はエステル化剤
   を作用させてＲが１〜８個の炭素原子を含有するアルキ
   ル基を表わす式（ I ）の化合物を得ることを特徴とす
   る式（ I ）の化合物及びそれらの塩の製造法。
8. （８）次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここでＲ＿１は前記の意味を有する） の化合物に無水マレイン酸を作用させてＲが水素原子を
   表わす式（ I ）の化合物を得ることを特徴とする式（
   I ）の化合物の製造法。