JPS6355526B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は易水分散性オキシカルボン酸型セルロ
ース誘導体の製造方法に関する。更に詳しくは、
水系化された腸溶性コーテイング液調製に有効な
易水分散性オキシカルボン酸型セルロース誘導体
を提供する方法に関する。

従来の技術 従来腸溶性コーテイング剤を顆粒、錠剤などの
固型医薬品にコーテイングする時は有機溶媒例え
ばハロゲン化炭化水素、アルコール、ケトンなど
の単一又は混合溶媒に溶解し、スプレーコーテイ
ングする方法が、一般に採用されている。しかし
この方法では該コーテイング液の調製に多量の有
機溶媒を必要とし、その有機溶媒の回収が難かし
く経済的に不利であるのみならず、多量の有機溶
媒使用による作業者への安全性、薬剤中への残留
溶媒による服用者の安全性などにおいて問題があ
つた。

係る観点から最近腸溶性コーテイング液の水系
化に対する重要性の認識が高まり種々の方法が提
案されるに至つている。ところで、腸溶性コーテ
イング剤は一般に水及び胃液に溶解せず、腸液に
溶解する性質を有する高分子化合物であり、一般
にアニオン性基を有する高分子化合物である。係
る高分子化合物はその特性としてアルカリ性水溶
液の中で塩を形成することによりはじめて水に可
溶化する性質を有しているため、単純に水溶液と
なすことができないのが実状である。

従つて係る性質を有する腸溶性コーテイング剤
の水系コーテイング液は一般に100μ以下に粉砕
された腸溶性コーテイング剤微粉末を水中に分散
させる方法がとられている。係る分散液の調製時
における水分散性、及び分散液の造膜性の観点か
ら腸溶性コーテイング剤の粒度は可能な限り小さ
いことが望ましいことは指摘するまでもなく、微
粒化の方法が従来から種々提案されている。微粒
化法に関する従来技術は乾燥品をジエツトミル等
を用いて乾式粉砕する方法と、例えば特開昭55−
54331号記載の物理化学的な粉砕法に大別される。

しかし前者の方法は粉砕時の所要動力が極めて
大きいこと、得られる製品が微粉末となり取扱い
が極めて不便であること等の問題を含むものであ
り実用上大きな欠点となつている。一方、後者の
方法は機械的な乾式粉砕の代りに物理化学的な方
法即ちアルカリ性溶液に尖断力を加えながら中和
する方法で粉砕することを特徴としたものであ
り、粉砕時の固形分濃度を著しく低くすることが
必要なこと、強力な動力を要するホモジナイザー
を使用すること等のために経済的に有利な方法で
はない。

問題を解決するための手段及び作用 本発明者らは係る状況に鑑み従来技術の問題点
を解決すべく工業的に有利でかつ良好な水系腸溶
性コーテイング液調製に有効な易水分散性を有
し、しかも粉立ちの少ない腸溶性コーテイング剤
粉末の製造方法につき鋭意検討した結果、水に不
溶性のオキシカルボン酸型セルロース誘導体を製
造する場合に該オキシカルボン酸型セルロース誘
導体を、少なくとも一成分として水を含む溶媒系
から固液分離したのち、湿式粉砕し、乾燥するこ
とにより、充分目的に合致した粉立ちの少ない形
態で、しかも易水分散性を有するものを工業的に
有利に得ることのできることを見い出し本発明を
完成するに至つた。

本願においてオキシカルボン酸型セルロース誘
導体は次のとおり定義される。

セルロース又はヒドロキシアルキルセルロース
のグルコース骨格当り３ケのヒドロキシル基の少
なくとも一部分がカルボキシアルキルエーテル基
（−OCnH₂nCOOH）二塩基性カルボン酸にもと
ずく半エステル基から選ばれるものとエーテル基
（−OCnH_2o+1）エステル基（−OCR）から選ば
れるものとで置換されているセルロース誘導体。
但しアルキルは炭素数１〜５のアルキルをｎは１
〜５を示しＲは炭素数１〜５のアルキル又は高級
脂肪酸残基を示す。オキシカルボン酸型セルロー
ス誘導体としてはセルロースエーテル類、セルロ
ースエステル類及びセルロースエーテルエステル
類が挙げられる。エーテル基又はエステル基とは
セルロースのエーテル化又はエステル化によつて
セルロースに導入される原子団を意味し、エステ
ル基としては例えば酢酸エステル、プロピオン酸
エステル、酪酸エステル、高級脂肪酸エステルな
どがある。

更に具体例を挙げれば、オキシカルボン酸型セ
ルロース誘導体としては例えばカルボキシメチル
エチルセルロース、カルボキシエチルメチルセル
ロース、カルボキシプロピルメチルセルロース等
のカルボキシアルキルアルキルセルロース混合エ
ーテル類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
サクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの酸性サクシノイル及び酸性フタロイル混
合エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの酸性サクシノイル及びプロピオン酸エステル
などのセルロース混合エーテルエステル類、セル
ロースアセテートフタレート、セルロースアセテ
ートサクシネートなどのセルロース混合エステル
類などが含まれる。

中でもオキシカルボン酸型セルロース誘導体を
水系化された腸溶性コーテイング剤として使用す
る場合には、親水性に富みかつ耐加水分解性に優
れるカルボキシアルキルアルキルセルロース類が
特に好ましい。その例としてはカルボキシメチル
エチルセルロース、カルボキシエチルエチルセル
ロース、カルボキシブチルエチルセルロース、カ
ルボキシプロピルメチルセルロースなどがあげら
れる。

カルボキシメチルエチルセルロースを採用する
場合は、カルボキシメチルセルロースを相間移動
触媒としての四級アンモニウム塩の存在下エーテ
ル化して製造したもの、就中カルボキシメチルセ
ルロースを予め苛性アルカリ水溶液と自由に混合
しない有機溶媒に分散した後、苛性アルカリと混
合し、相間移動触媒ハロゲン化エチルを加えてエ
ーテル化反応して得たものが、置換エトキシル基
の分布が均一で収縮性の少ない強い皮膜を与える
ので好ましい。

次に本発明の製造方法は水に不溶性のオキシカ
ルボン酸型セルロース誘導体の製造において該オ
キシカルボン酸型セルロース誘導体を少なくとも
一成分として水を含む溶媒系に均一に溶解したの
ち該溶媒系から固液分離し、次いで予め乾燥する
ことなく湿式粉砕したのち乾燥することを特徴と
するものであり、該オキシカルボン酸型セルロー
ス誘導体乾燥物に水を加えて粉砕しても易水分散
性などの目的を達成することができない。本発明
において、少なくとも一成分として水を含む溶媒
系とは例えば炭素原子数１〜４の低級アルカノー
ル水溶液、アセトン水溶液等の有機溶媒／水混合
溶媒系、アンモニア、メチルアミン、苛性ソー
ダ、苛性カリなどの塩基性物質の水溶液が挙げら
れる。オキシカルボン酸型セルロース誘導体を溶
解させるものであればこれらに限定されるもので
はない。

次に該オキシカルボン酸型セルロース誘導体の
固液分離法としては、低級アルカノール水溶液等
の有機溶媒／水混合溶媒系の場合には有機溶媒を
蒸留等により除去することにより容易に固液分離
が可能であり、又、アンモニア水溶液等の塩基性
物質の水溶液の場合には使用した塩基性物質を中
和し得る酸性物質を添加し中和することにより生
じた沈澱を過又は沈降させて固液分離する。

ところで腸溶性コーテイング剤としての該オキ
シカルボン酸型セルロース誘導体は、その用途に
応じて種々の重合度を有するものが望まれるが、
このためには、目的に応じた重合度を有するセル
ロース原料を使用する方法と製造工程において解
重合を行ない目的に応じた重合度となす方法とが
あるが、工業的には後者即ち解重合法を採用する
のが実用的である。

解重合法としては、例えば本発明者らが先に提
案した方法（特開昭55−108401号及び特願昭58−
185978号）即ち少なくとも一成分に水を含む溶媒
系にオキシカルボン酸型セルロース誘導体を均一
に溶解せしめたのち過酸化物を用いて解重合する
方法があるが、これらに限定されるものではな
い。解重合終了後、反応液から解重合された該オ
キシカルボン酸型セルロース誘導体を固液分離し
たのち本願発明の方法に従つて湿式粉砕後乾燥す
ることにより極めて経済的に目的とする易水分散
性オキシカルボン酸型セルロース誘導体を得るこ
とが可能である。

当然のことながら、目的に応じた重合度の該オ
キシカルボン酸型セルロース誘導体が入手できる
場合には本発明で規定の溶媒系に該オキシカルボ
ン酸型セルロール誘導体を均一に溶解せしめたの
ち解重合処理を行なわないで固液分離後湿式粉砕
に供すれば良いことは言う迄もない。

次に本発明における湿式粉砕工程に用いる粉砕
装置としてはボールミル、アトライター、デイス
パーミル、コロイドミル、振動ミル等の従来公知
の湿式粉砕機を使用することが可能であるがこれ
に限定されるものではない。又、湿式粉砕時の固
形分濃度は、使用する粉砕機の種類、目的とする
粉砕品粒度によつても異なるが、通常50％以下、
特に30％以下とすることが好ましい。尚、湿式粉
砕時の粒度は乾燥後の製品の水への分散性ひいて
は造膜性に影響するため、なるべく小さくするこ
とが望ましいが通常100μ以下好ましくは10μとす
ることが望ましい。

このようにして得られた湿式粉砕品の乾燥は従
来公知の方法例えば通風乾燥、真空乾燥、スプレ
ー乾燥、凍結乾燥等によつて行なうことが可能で
ある。又、乾燥の前にスラリーを加温脱水するこ
となどにより予め含水量を減少しておけば乾燥が
容易に行なえる。オキシカルボン酸型セルロース
誘導体は酸性ないし中性下でエステル化変質を起
しやすくそれによつて腸溶性に影響がでるので湿
式粉砕後乾燥物を得るまではなるべく低温且つ短
時間で処理することが望ましい。

発明の効果 係る方法を実施することによつて得られるオキ
シカルボン酸型セルロース誘導体は湿式粉砕後の
乾燥工程において、水がバインダーとして作用す
ること等によつて二次凝集が生じ、乾燥後も粒状
ないし塊状を呈し、ジエツトミル等の乾式粉砕法
の欠点の一つである粉立ちの問題がなく、しかも
水に対する再分散性が優れているという特性を有
するものとなる。

即ち、本発明を実施することにより従来技術の
欠点を解消し、しかも経済的に有利な方法で易水
分散性オキシカルボン酸型セルロース誘導体を提
供することが可能であり、その工業的意義は極め
て大きいものである。

尚、本発明を実施することにより得られるオキ
シカルボン酸型セルロース誘導体を水に分散させ
て水系化して腸溶性コーテイング液を調製する方
法は特に制限されるものではない。

又、必要により水系化されたコーテイング液の
分散安定性、造膜性等を更に向上させるため種々
の乳化剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
アルコール等の水溶性の被膜形成剤、ポリエチレ
ングリコール、エチレングリコール、トリアセチ
ン、種々のグリセリン脂肪酸エステル類等の可塑
剤、25℃での酸解離定数（pKa）が３以上である
酸のアルカリ金属塩類、その他食用色素等の着色
剤等を分散時又は分散後に添加することができ
る。

実施例 次に実施例をもつて本発明を更に具体的に説明
するが以下の実施例に限定されるものではない。
尚、以下の例において部及び％は特に限定しない
限り重量部及び重量％を示すものであり、各種測
定値は以下の方法によつて求めたものである。

(1) 粘度 試料をエタノール／水混合溶媒（80／20）に
溶解し５％溶液を調整し、Ｂ型粘度計を用いて
ローター回転数30r.p.m.、250℃の条件下で測
定したものである。

(2) 最低造膜温度（以下M.F.T.と略記） クエン酸ソーダ0.294部、クエン酸0.017部、
乳化剤（商品名ツイーン80、花王アトラス株式
会社製）0.05部、２％ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（商品名TC−5R、信越化学工業
株式会社製）水溶液５部、可塑剤（商品名
MGK、日光ケミカル株式会社製）３部及び70
〜16メツシユに分級した試料10部を水106.6部
とともにホモミキサー（特殊機化工業株式会社
製）を用いて室温で溶解〜乳化分散させた。次
いで分散液を70メツシユのふるいで過し得ら
れた液を用いて常法に従つて求めたM.F.T.
とした。

(3) 未分散率 (2)項の方法で分散させた分散液を70メツシユ
のふるいで過し70メツシユ以上の粗状粒子の
含量を求め、この値をもつて未分散率として算
出した。

(4) 腸溶性コーテイング試験 (a) 使用錠剤の調製 微結晶セルロース（商品名アビセル、旭化
成工業株式会社製）／速崩壊性直接打錠用賦
形剤（商名名パーフイラー、フロイント産業
株式会社製）＝１／１の混合物を直接打錠法
で１錠約200mg直径８mmの錠剤を得た。

次いで、この錠剤に対してTC−5Rの８％
水溶液を自動フイルムコーテイング装置
（FM−型、フロイント産業株式会社製）
を用いて常法に従つて素錠に対し2.5％のコ
ーテイング被膜を被しコーテイング試験に供
した。

(b) コーテイング液の調製 (2)項に記したM.F.T.測定用に調整した分
散液の調製法と同様に処理して得た水系分散
液をコーテイング試験に供した。

(c) コーテイング試験 自動フイルムコーテイング装置（ハイコー
ターミニ型、フロイント産業株式会社製）
に、上記錠剤0.35Kgを仕込み、コーテイング
用分散液を約５ml／minの液量でスプレーし
素錠に対し約12％のコーテイング被膜を被し
た。この間コーテイングパンは回転してお
り、（約32rpm）80〜85℃の乾燥空気を用い
て乾燥した。所定量のコーテイング終了後更
に乾燥空気を用いて20分間乾燥した。得られ
たコーテイング錠剤を日本薬局方（第十改
正）記載の崩壊試験法に従つて腸溶性の評価
を行つた。

参考例 カルボキシメチル基の置換度0.48、溶液粘度特
性（ロータ回転数６のときと30のときの粘度の
比）η₆／η₃₀＝1.050、含水率5.6％のCMC84.7ｇを
オートクレーブ中でトルエン320ｇ中に分散させ
撹拌下に30〜40℃に保温しつつ48％水酸化ナトリ
ウム水溶液71.1ｇを添加した後フレーク状水酸化
ナトリウム51.1ｇを添加し更に35〜45℃で10分間
撹拌し充分にスラリー化させた。

次いでテトラエチルアンモニウムクロライド
3.4ｇ及び204ｇの塩化エチルを加え115±５℃の
条件下で10時間反応させた。反応系は終始良好な
スラリー状態であつた。

冷後大部分の溶媒を蒸留回収し約200ｇの水を
加え更に12N硫酸で系のPHを約１となし更に水洗
しCMECを得た。溶液粘度84cps、溶液粘度
30.0cps、エトキシル基置換度2.01、カルボキシ
メチル基置換度0.48のCMECを得た。

実施例 １ カルボキシメチル基置換度（以下DSと略記）
0.48、エトキシル基DS2.01、粘度30.0cpsのカル
ボキシメチルエチルセルロース（以下CMECと
略記）50部を水606.7部中に分散したのち25％ア
ンモニア水8.4部及び苛性ソーダ1.66部を添加し
室温で完全に溶解させた。溶解後50℃に昇温し30
％過酸化水素水2.5部を添加し50〜55℃で5.5時間
撹拌した。

次いで室温まで冷却しソイプロピルアルコール
10部を加えたのち、3.6N硫酸を系のPHが3.0とな
るまで添加して固形分を沈澱させたのち80℃まで
加熱し同温度で５分間保持した。次いで熱時ヌツ
チエを用いて吸引過し70℃〜80℃の温水で充分
洗浄して、粒径１〜２mmの含水率50％の湿
CMECを得た。

この湿CMEC50部に水25部を加え、ボールミ
ルを使用して平均粒子径30μとなるまで湿式粉砕
した。その後、通風乾燥機中70℃で乾燥した。乾
燥物は塊状物として得られた。この塊状物を70〜
16メツシユに解砕したものは粉立ちもなく粘度
12.6cpsの低粘度品に解重合されたものであつた。

このものをM.F.T.測定法に従つて水中に分散
した分散液のM.F.T.は27℃以下であり未分散率
は0.0％であり分散性及び造膜性は良好な結果を
示した。

又、コーテイング試験法に従つて本品を12％コ
ーテイングした錠剤を第十改正日本薬局方による
崩壊試験を行つたところ第１液による試験では変
化がなく、第２液による試験では８〜10分で完全
に崩壊し本品が良好な水系腸溶性コーテイング剤
となることが明らかとなつた。

実施例 ２ 実施例１で得た粒径１〜２mmの含水率50％の解
重合されたCMEC50部に水50部を加えマイコロ
イダー（特殊機化工業株式会社製）を用いて平均
粒子径10μとなるまで湿式粉砕した。その後、通
風乾燥機中で70℃で乾燥し粘度12.5cpsに解重合
された塊状物のCMECを得た。このものを70〜
16メツシユに解砕しM.F.T.測定法に従つて水中
に分散した分散液のM.F.T.は27℃以下であり未
分散率は0.0％であり、分散性及び造膜性は良好
な結果を示した。

又、コーテイング試験法に従つて本品を12％コ
ーテイングした錠剤を第十改正日本薬局方による
崩壊試験を行つたところ第１液による試験では変
化がなく、第２液による試験では７〜11分で完全
に崩壊し本品が良好な水系腸溶性コーテイング剤
となることが明らかとなつた。

比較例 １ 実施例１で得た粒径１〜２mmの含水率50％の解
重合されたCMECを湿式粉砕することなしに通
風乾燥機を用いて70℃で乾燥し得られた塊状物を
70〜16メツシユに解砕し分級した後M.F.T.測定
法に従つて水中に分散した分散液のM.F.T.は70
℃以上、又、未分散率は13％であり分散性及び造
膜性とも不充分なものでしかなかつた。

実施例 ３ カルボキシメチル基DS0.42、エトキシル基
DS2.10、粘度13.1cpsのCMEC50部を80％メタノ
ール水溶液450部中に溶解させた。完全溶解後、
系内の温度が98℃に至るまで常圧でメタノールを
蒸留回収しCMECを析出させた。このものを熱
時ヌツチエを用いて吸引過し更に70〜80℃の温
水で充分洗浄し含水率54％の湿CMECを得た。

この湿CMEC50部に水50部を加えボールミル
を用いて平均粒子径20μとなるまで湿式粉砕し
た。その後通風乾燥機中70℃で乾燥し塊状物の
CMECを得た。

このものを70〜16メツシユに解砕し、M.F.T.
測定法に従つて水中に分散した分散液のM.F.T.
は32℃であり、未分散率は0.2％であり分散性及
び造膜性は良好な結果を示した。

又、コーテイング試験法に従つて本品を12％コ
ーテイングした錠剤を第十改正日本薬局方による
崩壊試験を行つたところ第１液による試験では変
化がなく第２液による試験では７〜９分で完全に
崩壊し本品が良好な水系腸溶性コーテイング剤と
なることが明らかとなつた。

比較例 ２ 実施例３において湿式粉砕することなしに乾燥
した以外は全て実施例３と同様に処理して得た
CMEC塊状物を70〜16メツシユに解砕し分級し
た後M.F.T.測定法に従つて水中に分散した分散
液のM.F.T.は70℃以上、又、未分散率27％であ
り、分散性及び造膜性とも不充分なものでしかな
かつた。

実施例 ４ 実施例１で得た粒径１〜２mmの含水率50％の解
重合されたCMEC50部に水50部を加え、振動ミ
ル（中央化工機商事株式会社製、Ｂ−１型）を用
いて平均粒子径4.0μとなるまで湿式粉砕した。そ
の後、80℃まで加熱したのち熱時ヌツチエで吸引
過し固形分53％のCMECケークを得た。

このものを通風乾燥機中で70℃で乾燥し粘度
12.4cpsに解重合された塊状のCMECを得た。こ
のものを70〜16メツシユに解砕し、M.F.T.測定
法に従つて水中に分散した分散液のM.F.T.は27
℃以下であり、未分散物も0.0％と分散性、及び
造膜性ともに良好な結果を示した。

又、コーテイング試験法に従つて本品を12％コ
ーテイングした錠剤を第十改正日本薬局方による
試験を行つたところ第１液による試験では変化が
なく第２液による試験では８〜12分で完全に崩壊
し本品が良好な水系腸溶性コーテイング剤となる
ことが明らかとなつた。

実施例 ５ カルボキシエチル基DS0.50、エトキシル基
DS1.81、粘度68cpsのカルボキシエチルエチルセ
ルロース（以下CEECと略記）50部を用い30％過
酸化水素水を５部とした以外は全て実施例１と同
様に処理し解重合処理を行つた。次いでイソプロ
ピルアルコールを５部添加した以外は全て実施例
１と同様に処理し、粒径約0.5〜１mm、含水率52
％の湿CEECを得た。

この湿CEEC50部に水50部を加え、マイコロイ
ダー（特殊機化工業株式会社製）を使用して平均
粒子径10μとなるまで湿式粉砕した。その後、ス
プレー乾燥機（大川原化工機株式会社製）を用い
て熱風温度150℃で乾燥し顆粒状の製品を得た。

得られた顆粒状のCEECの粘度は13.7cpsであ
り、70〜16メツシユに分級したものをM.F.T.測
定法に従つて水中に分散した分散液のM.F.T.は
27℃以下で、未分散物は0.0％であり分散性及び
造膜性は良好な結果を示した。

又、コーテイング試験法に従つて本品を12％コ
ーテイングした錠剤を第十改正日本薬局方による
崩壊試験を行つたところ第１液による試験では変
化がなく第２液による試験では10〜12分で完全に
崩壊し本品が良好な水系コーテイング剤となるこ
とが明らかとなつた。

実施例 ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（商品名HP−55、信越化学工業株式会社製）
50部を使用した以外は実施例１と全て同一条件で
溶解したのち、解重合工程を省きイソプロピルア
ルコール添加量を５部とした以外は実施例１と全
く同様に処理し粒径２〜３mmの含水率48％の湿ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを
得た。

この湿ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート50部に水50部を加えボールミルを用いて
平均粒子径30μとなるまで湿式粉砕した。その
後、通風乾燥機を用いて実施例１と同様に乾燥し
て塊状の乾燥物を得た。（粘度14.1cps） この塊状物を70〜16メツシユに解砕したのち
M.F.T.測定法に従つて水中に分散した分散液の
M.F.T.は38℃であり、未分散率は約0.5％であ
り、分散性及び造膜性は良好な結果を示した。

又、コーテイング試験法に従つて本品を12％コ
ーテイングした錠剤を第十改正日本薬局方による
崩壊試験を行つたところ第１液による試験では変
化がなく第２液による試験では８分〜11分で完全
に崩壊し本品が良好な水系腸溶性コーテイング剤
となることが明らかとなつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 水に不溶性のオキシカルボン酸型セルロース
   誘導体を製造し含水溶媒系から固液分離したもの
   を予め乾燥することなく湿式粉砕したのち乾燥す
   ることを特徴とする易水分散性オキシカルボン酸
   型セルロース誘導体の製造方法。 ２ オキシカルボン酸型セルロース誘導体がカル
   ボキシアルキル・メチルセルロース又はカルボキ
   シアルキル・エチルセルロースであることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項の易水分散性オキシ
   カルボン酸型セルロース誘導体の製造方法。但し
   アルキルは炭素数１〜５のアルキルを示す。