JPS6357433B2 - - Google Patents
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- JPS6357433B2 JPS6357433B2 JP55103532A JP10353280A JPS6357433B2 JP S6357433 B2 JPS6357433 B2 JP S6357433B2 JP 55103532 A JP55103532 A JP 55103532A JP 10353280 A JP10353280 A JP 10353280A JP S6357433 B2 JPS6357433 B2 JP S6357433B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Description
本発明はヘキサヒドロ―トランス―ピリドイン
ドール神経弛緩剤に関する。 クロルプロマジンのような向精神トランキライ
ザーを使用して精神分裂病的行動の治療に成功し
たことにより、改善された生物学的特性を有する
他の神経弛緩剤を見出すための開発が促進され
た。 そのような化合物群の１つがヘキサヒドロピリ
ド〔４，３―ｂ〕インドール類であつて、下記の
基本環構造を有する。4aおよび9b位の立体化学
はシスまたはトランスである。 トランキライザー、神経弛緩剤、鎮痛剤、鎮静
剤、筋弛緩剤および血圧低下剤として有用なヘキ
サヒドロピリドインドール類の例はよく知られて
いる。 ５位がアリールで置換され、２位がアミノアル
キル基またはアミドアルキル基で置換された新規
なヘキサヒドロ―トランス―4a，9b―ピリド
〔４，３―ｂ〕インドールは高い神経弛緩活性を
示すことがわかつた。 この発明の神経弛緩剤は式のヘキサヒドロ―
トランス―4a，9b―ピリドインドール誘導体の
（＋）エナンチオマー、（＋）および（−）エナン
チオマーの混合物または（±）ラセミ混合物また
はその医薬として適当な塩である。 式の光学的に純粋な（−）エナンチオマーは
相当する（＋）エナンチオマーまたはラセミ混合
物よりかなり神経弛緩活性が劣る。したがつて、
純粋の（−）エナンチオマーは本発明の範囲から
除いてあるが、種々の量の（＋）エナンチオマー
との混合物は該範囲に含まれる。 式の置換基は下記のように定義される： ｍは２ないし９； ＸおよびＹは別個にＨまたはＦ； ＲはＨ、炭素数１〜３のアルカノイル、炭素数
２〜３のアルコキシカルボニル、ベンゾイル、あ
るいはモノ置換ベンゾイルまたはモノ置換フエニ
ルスルホニル（ここで置換基はCH3またはOCH3
である）である。好適具体例は次のとおりであ
る。 ｍは４、NHRがNHCOCH3、ＸがＦ、ＹがＦ
である式の（＋）エナンチオマーまたは（±）
ラセミ体である（＋）または（±）２―（Ｎ―ア
セチル―1′―アミノ―ｎ―ブト―4′―イル）―５
―（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオル―
２，３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トラ
ンス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３―ｂ〕イ
ンドール； ｍが５、NHRがNHCOCH3、ＸがＦ、ＹがＦ
である式の（＋）エナンチオマーまたはラセミ
体である（＋）または（±）２―（Ｎ―アセチル
―1′―アミノ―ｎ―ペント―5′―イル）―５―
（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオル―２，
３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トランス
―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３―ｂ〕インド
ール； ｍが６、NHRがNHCOCH3、ＸがＦ、ＹがＦ
である式の（＋）エナンチオマーまたはラセミ
体である（＋）または（±）２―（Ｎ―アセチ
ル）―1′―アミノ―ｎ―ヘキス―6′―イル）―５
―（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオル―
２，３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トラ
ンス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕イ
ンドール； ｍが７、NHRがNHCOCH3、ＸがＦ、ＹがＦ
である式の（＋）エナンチオマーまたはラセミ
体である（＋）または（±）２―（Ｎ―アセチル
―1′―アミノ―ｎ―ヘプト―7′―イル）―５―
（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオル―２，
３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トランス
―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕インド
ール； ｍが８、NHRがNHCOCH3、ＸがＦ、ＹがＦ
である式の（＋）エナンチオマーまたはラセミ
体である（＋）または（±）２―（Ｎ―アセチル
―1′―アミノ―ｎ―オクト―8′―イル）―５―
（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオル―２，
３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トランス
―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕インド
ール； ｍが９、NHRがNHCOCH3、ＸがＦ、ＹがＦ
である式の（＋）エナンチオマーまたはラセミ
体である（＋）または（±）２―（Ｎ―アセチル
―1′―アミノ―ｎ―ノン―9′―イル）―５―（ｐ
―フルオルフエニル）―８―フルオル―２，３，
４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トランス―4a，
9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕インドール； ｍが４、NHRがNHCOC6H5、ＸがＦ、Ｙが
Ｆである式の（＋）エナンチオマーまたはラセ
ミ体である（＋）または（±）―２―（Ｎ―ベン
ゾイル―1′―アミノ―ｎ―ブト―4′―イル）―５
―（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオル―
２，３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トラ
ンス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕イ
ンドール； ｍが４、NHRがNHCOC6H4OCH3（Ｏ）、Ｘが
Ｆ、ＹがＦである式の（＋）エナンチオマーま
たはラセミ体である（＋）または（±）２―〔Ｎ
―（ｏ―メトキシベンゾイル）―1′―アミノ―ｎ
―ブト―4′―イル〕―５―（ｐ―フルオルフエニ
ル）―８―フルオル―２，３，４，4a，５，9b
―ヘキサヒドロ―トランス―4a，9b―１(H)―ピ
リド〔４，３，ｂ〕インドール； ｍが４、NHRがNHCOOC2H5、ＸがＦ、Ｙが
Ｆである式の（＋）エナンチオマーまたはラセ
ミ体である（＋）または（±）２―（Ｎ―エトキ
シカルボニル―1′―アミノ―ｎ―ブト―4′―イ
ル）―５―（ｐ―フルオルフエニル）―８―フル
オル―２，３，４，4a，５，9a―ヘキサヒドロ
―トランス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，
ｂ〕インドール； ｍが４、NHRがNHCOCH3、ＸおよびＹが両
方ともＨである式の（＋）エナンチオマーまた
はラセミ体である（＋）または（±）―２―（Ｎ
―アセチル―1′―アミノ―ｎ―ブト―4′―イル）
―５―フエニル―２，３，４，4a，9b―ヘキサ
ピリド〔４，３―ｂ〕インドール。 この発明は神経弛緩剤として使用できる式の
誘導体および医薬用担体からなる組成物も包含す
る。 簡略化のために下記式のピリド〔４，３，ｂ〕
インドール核 は
ドール神経弛緩剤に関する。 クロルプロマジンのような向精神トランキライ
ザーを使用して精神分裂病的行動の治療に成功し
たことにより、改善された生物学的特性を有する
他の神経弛緩剤を見出すための開発が促進され
た。 そのような化合物群の１つがヘキサヒドロピリ
ド〔４，３―ｂ〕インドール類であつて、下記の
基本環構造を有する。4aおよび9b位の立体化学
はシスまたはトランスである。 トランキライザー、神経弛緩剤、鎮痛剤、鎮静
剤、筋弛緩剤および血圧低下剤として有用なヘキ
サヒドロピリドインドール類の例はよく知られて
いる。 ５位がアリールで置換され、２位がアミノアル
キル基またはアミドアルキル基で置換された新規
なヘキサヒドロ―トランス―4a，9b―ピリド
〔４，３―ｂ〕インドールは高い神経弛緩活性を
示すことがわかつた。 この発明の神経弛緩剤は式のヘキサヒドロ―
トランス―4a，9b―ピリドインドール誘導体の
（＋）エナンチオマー、（＋）および（−）エナン
チオマーの混合物または（±）ラセミ混合物また
はその医薬として適当な塩である。 式の光学的に純粋な（−）エナンチオマーは
相当する（＋）エナンチオマーまたはラセミ混合
物よりかなり神経弛緩活性が劣る。したがつて、
純粋の（−）エナンチオマーは本発明の範囲から
除いてあるが、種々の量の（＋）エナンチオマー
との混合物は該範囲に含まれる。 式の置換基は下記のように定義される： ｍは２ないし９； ＸおよびＹは別個にＨまたはＦ； ＲはＨ、炭素数１〜３のアルカノイル、炭素数
２〜３のアルコキシカルボニル、ベンゾイル、あ
るいはモノ置換ベンゾイルまたはモノ置換フエニ
ルスルホニル（ここで置換基はCH3またはOCH3
である）である。好適具体例は次のとおりであ
る。 ｍは４、NHRがNHCOCH3、ＸがＦ、ＹがＦ
である式の（＋）エナンチオマーまたは（±）
ラセミ体である（＋）または（±）２―（Ｎ―ア
セチル―1′―アミノ―ｎ―ブト―4′―イル）―５
―（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオル―
２，３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トラ
ンス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３―ｂ〕イ
ンドール； ｍが５、NHRがNHCOCH3、ＸがＦ、ＹがＦ
である式の（＋）エナンチオマーまたはラセミ
体である（＋）または（±）２―（Ｎ―アセチル
―1′―アミノ―ｎ―ペント―5′―イル）―５―
（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオル―２，
３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トランス
―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３―ｂ〕インド
ール； ｍが６、NHRがNHCOCH3、ＸがＦ、ＹがＦ
である式の（＋）エナンチオマーまたはラセミ
体である（＋）または（±）２―（Ｎ―アセチ
ル）―1′―アミノ―ｎ―ヘキス―6′―イル）―５
―（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオル―
２，３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トラ
ンス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕イ
ンドール； ｍが７、NHRがNHCOCH3、ＸがＦ、ＹがＦ
である式の（＋）エナンチオマーまたはラセミ
体である（＋）または（±）２―（Ｎ―アセチル
―1′―アミノ―ｎ―ヘプト―7′―イル）―５―
（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオル―２，
３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トランス
―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕インド
ール； ｍが８、NHRがNHCOCH3、ＸがＦ、ＹがＦ
である式の（＋）エナンチオマーまたはラセミ
体である（＋）または（±）２―（Ｎ―アセチル
―1′―アミノ―ｎ―オクト―8′―イル）―５―
（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオル―２，
３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トランス
―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕インド
ール； ｍが９、NHRがNHCOCH3、ＸがＦ、ＹがＦ
である式の（＋）エナンチオマーまたはラセミ
体である（＋）または（±）２―（Ｎ―アセチル
―1′―アミノ―ｎ―ノン―9′―イル）―５―（ｐ
―フルオルフエニル）―８―フルオル―２，３，
４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トランス―4a，
9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕インドール； ｍが４、NHRがNHCOC6H5、ＸがＦ、Ｙが
Ｆである式の（＋）エナンチオマーまたはラセ
ミ体である（＋）または（±）―２―（Ｎ―ベン
ゾイル―1′―アミノ―ｎ―ブト―4′―イル）―５
―（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオル―
２，３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トラ
ンス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕イ
ンドール； ｍが４、NHRがNHCOC6H4OCH3（Ｏ）、Ｘが
Ｆ、ＹがＦである式の（＋）エナンチオマーま
たはラセミ体である（＋）または（±）２―〔Ｎ
―（ｏ―メトキシベンゾイル）―1′―アミノ―ｎ
―ブト―4′―イル〕―５―（ｐ―フルオルフエニ
ル）―８―フルオル―２，３，４，4a，５，9b
―ヘキサヒドロ―トランス―4a，9b―１(H)―ピ
リド〔４，３，ｂ〕インドール； ｍが４、NHRがNHCOOC2H5、ＸがＦ、Ｙが
Ｆである式の（＋）エナンチオマーまたはラセ
ミ体である（＋）または（±）２―（Ｎ―エトキ
シカルボニル―1′―アミノ―ｎ―ブト―4′―イ
ル）―５―（ｐ―フルオルフエニル）―８―フル
オル―２，３，４，4a，５，9a―ヘキサヒドロ
―トランス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，
ｂ〕インドール； ｍが４、NHRがNHCOCH3、ＸおよびＹが両
方ともＨである式の（＋）エナンチオマーまた
はラセミ体である（＋）または（±）―２―（Ｎ
―アセチル―1′―アミノ―ｎ―ブト―4′―イル）
―５―フエニル―２，３，４，4a，9b―ヘキサ
ピリド〔４，３―ｂ〕インドール。 この発明は神経弛緩剤として使用できる式の
誘導体および医薬用担体からなる組成物も包含す
る。 簡略化のために下記式のピリド〔４，３，ｂ〕
インドール核 は
【式】で表わし、式の誘導体は
【式】で表わし、式の出発
化合物ピリド〔４，３，ｂ〕インドール
は
【式】で表わされる。
上記誘導体は、公知化合物である式のピリド
〔４，３，ｂ〕インドールを図式Ａに記載されて
いるようにまず式ａの側鎖シントン
（synthon）と結合させ、次いでこれらの結合生
成物の側鎖を修飾することによつて合成できる。 図式Ａにおいて、置換基Ｘ，Ｙおよびｍは上記
定義のとおりであり、Halはクロル、ブロム、ｐ
―トルエンスルホニルまたはメタスルホニルであ
る。 図式 Ａ 式のヘキサヒドロ―トランス―ピリドインド
ール誘導体の製造 反応3aはアシル化またはスルホニル化である。 Ｒはアシルまたはスルホニルである。 反応１は側鎖シントンとピリドインドール核
の結合であり、当分野で周知である。反応生成物
はニトリル中間体(1)であつて、さらに修飾されて
式の誘導体を生成する。反応２および３はこの
転化を図式してあつて、当分野で周知の反応であ
る。 反応１は室温ないし還流温度で約等モル量の式
の出発化合物であるピリドインドールと式ａ
の側鎖シントルをメタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、グリム、低級アルキルケトン、
ジメチルホルムイミドまたはジメチルスルホキシ
ドのような不活性極性溶媒に重炭酸ナトリウム、
ピリジンまたはトリエチルアミンのような中和剤
を少なくとも等量含有せしめたものの中で反応さ
せ、反応が実質的に完了するまで反応を進行させ
ることによつて達成できる。反応生成物であるニ
トリル中間体は抽出、結晶化、クロマトグラフイ
ーまたはそれらの組合せによつて精製できる。 反応２は上記ニトリル中間体をNHRが第一級
アミンNH2である式の誘導体に還元すること
である。この反応はエーテルまたはテトラヒドロ
フラン中水素化リチウムアルミニウムまたは炭素
担持パラジウム上での水素の使用、あるいはメタ
ノール、エタノールまたは酢酸エチル中の他の同
様の触媒を使用することによつて達成できる。 第一級アミン誘導体は混成反応３（反応3a）を
使用してＲが水素以外の式の誘導体へと転化で
きる。 Ｒがアシルまたはスルホニル、なわちアルカノ
イル、アルコキシカルボニル、ベンゾイル、フエ
ニルスルホニルあるいはモノ置換ベンゾイルまた
はフエニルスルホニルである式の誘導体を製造
するために、式の第一級アミン誘導体をシヨツ
テンバウマン（Schotten―Baumann）反応また
はジシクロヘキシルジアミド（DCC）“アシル
化”条件を使用してアシル化またはスルホン化す
る。シヨツテンバウマン“アシル化”は上記第一
級アミン誘導体と適当なアシルまたはスルホニル
ハライド（Cl，Br）とを重炭酸ナトリウム、ピ
リジンまたはトリエチルアミンのような中和剤を
含有するメチレンクロリド、低級アルキルケト
ン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
キシドのような不活性溶媒中で反応させることに
よつて行なわれる。DCC“アシル化”は、塩化メ
チレン、クロロホルム、ジエチルエーテルまたは
テトラヒドロフランのような溶媒中第一級アミン
誘導体と所望のアシルまたはスルホニル基に相当
するカルボン酸またはスルホン酸とを反応させ、
DCCと反応させることによつて行なわれる。ど
ちらの方法によつて得られる生成物も抽出、結晶
化、カラムクロマトグラフイーまたはそれらの組
合せのような標準的方法によつて精製できる。 図式Ｂおよび下記記載において置換基Ｘ，Ｙ，
Halおよびｍは前述のとおりであり、Ｒは前記の
限定された定義を有する。 図式 Ｂ ヘキサヒドロ―トランス―ピリドインドール誘
導体への他の経路 反応４は式の出発化合物ピリドインドールと
式ｂ、すなわちHO2C（CH2）n-2CONHRを結合
させてアシレートを生成する。結合条件はよく知
られている。出発化合物であるピリドインドール
をジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
（DCC条件）に、クロロホルム、塩化メチレン、
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのよ
うな溶媒中結合が実質的に完了するまで酸試薬で
処理する。別法として、出発化合物であるピリド
インドールを上記酸試薬に該当するアシルハライ
ドで上記シヨツテンバウマン条件下に処理しても
よい。このアシレートは抽出、結晶化、カラムク
ロマトグラフイーまたはその組合せのような標準
的技術によつて精製される。 反応５は上記アシレートを式の所望の誘導体
に転化する反応である。エーテル、テトラヒドロ
フランまたはグリムのような不活性溶媒中水素化
リチウムアルミニウムのような還元剤を使用して
２位およびCONHRの両方のアミド官能基を還元
して所望のアミノ基とする。残りの水素化物を
水、アルコールまたは無機塩の水和物のような試
薬で反応停止させた後、上記誘導体を抽出、結晶
化、カラムクロマトグラフイーまたはそれらの組
合せの如き標準的方法により精製できる。酸試薬
ｂは、適当なアミンHNHRを適当な半酸、半
エステルであるHO2C（CH2）n-2COCH3とDCCま
たはシヨツテンバウマン条件下に結合させ、得ら
れた半エステル半アミドのエステル基を加水分解
することによつて得られる。 光学活性あるいはラセミ誘導体は相当する光学
活性またはラセミ出発化合物ピリドインドールを
使用することによつて製造できる。上記ラセミ誘
導体はラセミアミンを分割するのに当分野で知ら
れた方法で分割できる。Fieser et al，
“Reagents for Organic Synthesis”Wiley and
Sons，Inc.，Neu York（1967），Vol.1，page977
およびそこに引用された参考文献を参照のこと。
たとえばＤ―ピログルタミン酸を使用してアミン
塩を形成するとジアステレオマーが生成し、次い
でこれを分別結晶によつて分離できる。分割され
た（＋）エナンチオマーは分割された塩を塩基性
化することによつて得られる。 上記誘導体の薬理学的に適当な塩は、約当量の
有機酸または鉱酸と水溶液または非水溶液の状態
で反応させることによつて製造できる。そのよう
な酸は塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、リン酸、酢
酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイ
ン酸、およびグルコン酸である。この塩は溶媒を
真空下に除去するか、ある場合は沈殿によつて単
離できる。 上記誘導体は神経弛緩剤として精神分裂症、精
神異常および神経病を含む精神疾患の治療に有用
である。そのような治療を必要とする症状は、不
安、攻撃性、興奮、抑うつ、幻覚、緊張および情
緒的又は社会的後退である。一般に、上記誘導体
はメイジヤー（major）トランキライザーとして
の活性を有するが、現在使用されている薬剤より
副作用が少ない。 上記誘導体は、誘導体単独、あるいは不活性固
体希釈剤、水溶液または種々の無毒性有機溶媒の
ような医薬用担体と組合せて含有させた種々の医
薬組成物をゼラチンカプセル、錠剤、粉末、ロセ
ンジ、シロツプ、注射用溶液等の剤型で処方でき
る。そのような担体は水、エタノール、ゼラチ
ン、乳糖、でんぷん、植物油、ペトロレウムジエ
リー（ペトロラタム）、カム、グリコール、タル
ク、ベンゾイルアルコールおよび他の既知の医薬
用担体である。 所望ならば、これらの医薬製剤はさらに防腐
剤、湿潤剤、安定化剤、滑剤、吸収剤、緩衝剤お
よび等張化剤等を含有させてよい。 上記誘導体は経口、静脈内、筋肉内、皮下また
は腹腔内のような種々の通常の投与経路で投与で
きる。一般に、初め少量を投与し、徐々に投与量
を増加させて至適投与量を決定する。しかし、い
かなる薬剤についても特定の投与量、配合、およ
び投与経路は個々の患者の年令、体重および反応
によつて変化し、主治医の判断に依存する。 治療の通常コースにおいて、約0.1mg／日ない
し100mg／日の誘導体の投与量で人間に効果的な
治療を行える。誘導体が長期間持続する効果を有
するときは、上記投与量を１日おきか週に１回か
２回に分けて投与することができる。 上記誘導体の精神安定化活性は周知の標準的方
法であるラツトのアンフエタミン誘導症状の拮抗
によつて測定できる。この方法は人間での効力と
すぐれた相関関係を有しており、A.Weissman
et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.151，339（1966）
およびQuinton，et.al.，Nature，200，178
（1963）に教示されている。下記のとおり、この
方法は上記誘導体が標準試験薬であるクロルプロ
マジンに比較してすぐれた精神安定化作用を有す
ることを示す。 上記誘導体のいわゆる“固有の”精神安定化活
性は、Leysten et al.，Biochem.Pharmacol.，
27，307（1978）の方法を使用して測定できる。3H
―スピロペリドールのドパミン受容体への結合を
阻害する薬物の作用を測定することにより得られ
た結果は、ドパミン受容体によつて仲介される行
動に作用する薬物の相対的薬理効果と相関関係が
ある。（Burt et.al.，molecular Pharmacol.，
12，800（1976））。下記のとおり、この“固有の”
方法は上記誘導体がすぐれた神経弛緩活性を有す
ることを示した。 本発明は下記実施例によつて説明されるがそれ
らに限定されるものではない。 参考 １ （±）２―（1′―シアノ―ｎ―プロプ―3′―イ
ル）―５―ｐ―フルオルフエニル―８―フルオ
ル―２，３，４，4a，５，ｂ―ヘキサヒドロ
トランス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，
ｂ〕インドール（ニトリル中間体１） ８―フルオル―５―（ｐ―フルオルフエニル）
―２，３，４，4a，５，ｂ―ヘキサヒドロ―ト
ランス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕
―インドール（出発化合物ピリドインドールsm）
（１ｇ、3.49ミリモル）、ガンマ―ブロム―ブチロ
ニトリル（0.723ｇ、4.88ミリモル）、無水炭酸ナ
トリウム（2.1ｇ、20.9ミリモル）、ヨウ化カリウ
ム（0.289ｇ、1.74ミリモル）のメチルイソブチ
ルケトン（40ml）中撹拌懸濁液を16時間還流し
た。反応混合物を室温に冷却し、真空蒸発乾固し
た。得られた白色固体を水（40ml）とクロロホル
ム（50ml）との間で分配した。これらの相を分離
し、水性相をクロロホルム（50ml）で抽出した。
有機相をいつしよにし、MgSO4で乾燥し、真空
蒸発させて淡黄色油状物を得た。アセトン（40
ml）中塩化水素ガスでこの油状物を処理して、
過し、アセトン（10ml）で洗い、上記表題ニトリ
ル中間体(1)を白色固体として得た。0.813ｇ（収
率60％）、融点245〜249℃（HCl塩）。 C21H21N3F2・HClとして計算値： Ｃ，64.67；Ｈ，5.42；Ｎ，10.77 実測値：Ｃ，64.38；Ｈ，5.71；Ｎ，10.71 例 １ （±）２―（4′―アミノ―ｎ―ブト―4′―イ
ル）―５―（ｐ―フルオルフエニル）―８―フ
ルオル―２，３，４，4a，５，9b―ヘキサヒ
ドロ―トランス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，
３，ｂ〕インドール（誘導体２） 窒素下にジエチルエーテル（35ml）中水素化リ
チウムアルミニウム（1.67ｇ、4.4ミリモル）の
撹拌懸濁液に参考１のニトリル中間体(1)（0.781
ｇ、2.0ミリモル）を反応温度を28〜30℃に維持
するに充分な速度（15分）で加えた。４時間室温
で撹拌後、グラウバーズ塩（Glaubers Salt）
（Na2SO4.10H2O）を1.2ｇ（４ミリモル）10分か
けて少しずつ加えた。この白色固体を過し、ジ
エチルエーテル（10ml）で洗い、液を真空蒸発
させて淡黄色油状物を得た。この油状物をエタノ
ール（35ml）中塩化水素で処理して過し、エー
テル20mlで洗つて表記誘導体(2)0.498ｇ（収率64
％）を融点224〜227℃（HCl塩）の白色固体とし
て得た。 CHN分析値：C21H25N3F2・2.5H2O・HClとして 計算値：Ｃ，53.28；Ｈ，6.38；Ｎ，8.87 実測値：Ｃ，52.98；Ｈ，5.94；Ｎ，8.66 例 ２ （±）２―（Ｎ―アセチル―1′―アミノ―ｎ―
ブト―4′―イル）―５―（ｐ―フルオルフエニ
ル）―８―フルオル―２，３，４，4a，５，
9b―ヘキサヒドロ―トランス―4a，9b―１(H)
―ピリド〔４，３，ｂ〕インドール（誘導体
３） 例１の誘導体(2)（0.315ｇ、0.803ミリモル）；
トリエチルアミン（0.44ml、32ミリモル）および
塩化メチレン（10ml）の撹拌溶液に２℃（氷浴）
の窒素下に５mlの塩化メチレン中塩化アセチル
（0.063ml、8.8ミリモル）を反応温度を２〜５℃
に保持しつつ加えた。室温で２時間撹拌後、反応
混合物を飽和重炭酸ナトリウム（30ml）に注加し
た。各相を分離し、水性相を塩化メチレン（30
ml）で抽出した。有機相をいつしよにし、
MgSO4で乾燥し、真空蒸発させて淡黄色油状物
を得た。イソプロパノール（５ml）中塩化水素で
油状物を処理して過し、上記表題誘導体(3)
0.230ｇ（収率65％）を得た。これは融点243〜
245℃の白色固体（HCl塩）として得た。 CHN分析値：C22H27ON3F2・HClとして計算
値： Ｃ，63.36；Ｈ，6.47；Ｎ，9.63 実測値：Ｃ，63.25；Ｈ，6.48；Ｎ，9.73 参考例 ２ （±）２―〔Ｎ―メチルサクシナモイル）―５
―（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオロ―
２，３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―ト
ランス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕
インドール（アシレート４） 4a，9b―トランス―８―フルオル―５―（ｐ
―フルオルフエニル）―２，３，４，4a，５，
9b―ヘキサヒドロ―トランス―4a，9b―１(H)―
ピリド〔４，３，ｂ〕インドール（出発化合物ピ
リドインドールsM）（１ｇ）、Ｎ―メチルサクシ
アミド酸（酸試薬AR4）（９ｇ）および塩化メチ
レン（20ml）の撹拌溶液に２℃（氷浴）で窒素下
にジシクロヘキシルカルボジイミド（１ｇ）を加
えた。この反応混合物を２〜４℃で約30分間、次
いで室温で２時間撹拌した。この反応混合物を次
いで２℃（氷浴）に冷却し、白色固体ジシクロヘ
キシル尿素を過し、冷塩化メチレン（５ml）で
洗つた。液を真空蒸発して残渣を結晶化または
クロマトグラフイー技術により精製して上記表題
アシレート(4)を得た。 例 ３ （±）２―（Ｎ―メチル―1′―アミノ―ｎ―ブ
ト―4′―イル）―５―（ｐ―フルオルフエニ
ル）―８―フルオル―２，３，４，4a，５，
9b―ヘキサヒドロ―トランス―4a，9b―１(H)
ピリド〔４，３，ｂ〕インドール（誘導体５） ジエチルエーテル（40ml）中水素化リチウムア
ルミニウム（0.2ｇ）の撹拌懸濁液に窒素下に参
考例２のアシレート(4)（１ｇ）を反応混合物を28
〜30℃に維持するに充分な速度で加えた。約２時
間撹拌後、グラウバーズ（Glaubers）塩
（Na2SO4・10H2O）（２ｇ）を少しずつ加えても
よい。白色固体を過し、ジエチルエーテルで洗
つた。液を真空蒸発し、残渣を結晶化またはク
ロマトグラフイー技術によつて精製して表題誘導
体(5)を得た。 例 ４〜15 参考１〜例３の方法を繰返したが、参考１の側
鎖シントン（SCSl）または参考例２の酸試薬
（AR4）の代りに適当な側鎖シントンまたは酸試
薬を使用して下記誘導体を製造した。他の誘導体
も参考１〜例３の出発化合物の代りに式の適当
なピリドインドール、式ａまたはｂの適当な側
鎖シントンまたは式ｃの適当な酸試薬を使用し
て製造した。 ほとんどすべての合成誘導体に使用されたピリ
ドインドールは５―（ｐ―フルオルフエニル）―
８―フルオル―２，３，４，4a，５，9b―ヘキ
サヒドロ―トランス―4a，9b―１(H)―ピリド
〔４，３，ｂ〕インドールである。したがつて特
に断りなければ、下記例の誘導体の名は２―位の
置換基（側鎖）として略称し、上記ピリドインド
ール核も名称の一部を構成していることを理解さ
れたい。たとえば例６の誘導体の完全な名称は２
―（Ｎ―アセチル―２―アミノエチル）―５―
（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオル―２，
３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トランス
―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕インド
ールである。
〔４，３，ｂ〕インドールを図式Ａに記載されて
いるようにまず式ａの側鎖シントン
（synthon）と結合させ、次いでこれらの結合生
成物の側鎖を修飾することによつて合成できる。 図式Ａにおいて、置換基Ｘ，Ｙおよびｍは上記
定義のとおりであり、Halはクロル、ブロム、ｐ
―トルエンスルホニルまたはメタスルホニルであ
る。 図式 Ａ 式のヘキサヒドロ―トランス―ピリドインド
ール誘導体の製造 反応3aはアシル化またはスルホニル化である。 Ｒはアシルまたはスルホニルである。 反応１は側鎖シントンとピリドインドール核
の結合であり、当分野で周知である。反応生成物
はニトリル中間体(1)であつて、さらに修飾されて
式の誘導体を生成する。反応２および３はこの
転化を図式してあつて、当分野で周知の反応であ
る。 反応１は室温ないし還流温度で約等モル量の式
の出発化合物であるピリドインドールと式ａ
の側鎖シントルをメタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、グリム、低級アルキルケトン、
ジメチルホルムイミドまたはジメチルスルホキシ
ドのような不活性極性溶媒に重炭酸ナトリウム、
ピリジンまたはトリエチルアミンのような中和剤
を少なくとも等量含有せしめたものの中で反応さ
せ、反応が実質的に完了するまで反応を進行させ
ることによつて達成できる。反応生成物であるニ
トリル中間体は抽出、結晶化、クロマトグラフイ
ーまたはそれらの組合せによつて精製できる。 反応２は上記ニトリル中間体をNHRが第一級
アミンNH2である式の誘導体に還元すること
である。この反応はエーテルまたはテトラヒドロ
フラン中水素化リチウムアルミニウムまたは炭素
担持パラジウム上での水素の使用、あるいはメタ
ノール、エタノールまたは酢酸エチル中の他の同
様の触媒を使用することによつて達成できる。 第一級アミン誘導体は混成反応３（反応3a）を
使用してＲが水素以外の式の誘導体へと転化で
きる。 Ｒがアシルまたはスルホニル、なわちアルカノ
イル、アルコキシカルボニル、ベンゾイル、フエ
ニルスルホニルあるいはモノ置換ベンゾイルまた
はフエニルスルホニルである式の誘導体を製造
するために、式の第一級アミン誘導体をシヨツ
テンバウマン（Schotten―Baumann）反応また
はジシクロヘキシルジアミド（DCC）“アシル
化”条件を使用してアシル化またはスルホン化す
る。シヨツテンバウマン“アシル化”は上記第一
級アミン誘導体と適当なアシルまたはスルホニル
ハライド（Cl，Br）とを重炭酸ナトリウム、ピ
リジンまたはトリエチルアミンのような中和剤を
含有するメチレンクロリド、低級アルキルケト
ン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
キシドのような不活性溶媒中で反応させることに
よつて行なわれる。DCC“アシル化”は、塩化メ
チレン、クロロホルム、ジエチルエーテルまたは
テトラヒドロフランのような溶媒中第一級アミン
誘導体と所望のアシルまたはスルホニル基に相当
するカルボン酸またはスルホン酸とを反応させ、
DCCと反応させることによつて行なわれる。ど
ちらの方法によつて得られる生成物も抽出、結晶
化、カラムクロマトグラフイーまたはそれらの組
合せのような標準的方法によつて精製できる。 図式Ｂおよび下記記載において置換基Ｘ，Ｙ，
Halおよびｍは前述のとおりであり、Ｒは前記の
限定された定義を有する。 図式 Ｂ ヘキサヒドロ―トランス―ピリドインドール誘
導体への他の経路 反応４は式の出発化合物ピリドインドールと
式ｂ、すなわちHO2C（CH2）n-2CONHRを結合
させてアシレートを生成する。結合条件はよく知
られている。出発化合物であるピリドインドール
をジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
（DCC条件）に、クロロホルム、塩化メチレン、
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのよ
うな溶媒中結合が実質的に完了するまで酸試薬で
処理する。別法として、出発化合物であるピリド
インドールを上記酸試薬に該当するアシルハライ
ドで上記シヨツテンバウマン条件下に処理しても
よい。このアシレートは抽出、結晶化、カラムク
ロマトグラフイーまたはその組合せのような標準
的技術によつて精製される。 反応５は上記アシレートを式の所望の誘導体
に転化する反応である。エーテル、テトラヒドロ
フランまたはグリムのような不活性溶媒中水素化
リチウムアルミニウムのような還元剤を使用して
２位およびCONHRの両方のアミド官能基を還元
して所望のアミノ基とする。残りの水素化物を
水、アルコールまたは無機塩の水和物のような試
薬で反応停止させた後、上記誘導体を抽出、結晶
化、カラムクロマトグラフイーまたはそれらの組
合せの如き標準的方法により精製できる。酸試薬
ｂは、適当なアミンHNHRを適当な半酸、半
エステルであるHO2C（CH2）n-2COCH3とDCCま
たはシヨツテンバウマン条件下に結合させ、得ら
れた半エステル半アミドのエステル基を加水分解
することによつて得られる。 光学活性あるいはラセミ誘導体は相当する光学
活性またはラセミ出発化合物ピリドインドールを
使用することによつて製造できる。上記ラセミ誘
導体はラセミアミンを分割するのに当分野で知ら
れた方法で分割できる。Fieser et al，
“Reagents for Organic Synthesis”Wiley and
Sons，Inc.，Neu York（1967），Vol.1，page977
およびそこに引用された参考文献を参照のこと。
たとえばＤ―ピログルタミン酸を使用してアミン
塩を形成するとジアステレオマーが生成し、次い
でこれを分別結晶によつて分離できる。分割され
た（＋）エナンチオマーは分割された塩を塩基性
化することによつて得られる。 上記誘導体の薬理学的に適当な塩は、約当量の
有機酸または鉱酸と水溶液または非水溶液の状態
で反応させることによつて製造できる。そのよう
な酸は塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、リン酸、酢
酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイ
ン酸、およびグルコン酸である。この塩は溶媒を
真空下に除去するか、ある場合は沈殿によつて単
離できる。 上記誘導体は神経弛緩剤として精神分裂症、精
神異常および神経病を含む精神疾患の治療に有用
である。そのような治療を必要とする症状は、不
安、攻撃性、興奮、抑うつ、幻覚、緊張および情
緒的又は社会的後退である。一般に、上記誘導体
はメイジヤー（major）トランキライザーとして
の活性を有するが、現在使用されている薬剤より
副作用が少ない。 上記誘導体は、誘導体単独、あるいは不活性固
体希釈剤、水溶液または種々の無毒性有機溶媒の
ような医薬用担体と組合せて含有させた種々の医
薬組成物をゼラチンカプセル、錠剤、粉末、ロセ
ンジ、シロツプ、注射用溶液等の剤型で処方でき
る。そのような担体は水、エタノール、ゼラチ
ン、乳糖、でんぷん、植物油、ペトロレウムジエ
リー（ペトロラタム）、カム、グリコール、タル
ク、ベンゾイルアルコールおよび他の既知の医薬
用担体である。 所望ならば、これらの医薬製剤はさらに防腐
剤、湿潤剤、安定化剤、滑剤、吸収剤、緩衝剤お
よび等張化剤等を含有させてよい。 上記誘導体は経口、静脈内、筋肉内、皮下また
は腹腔内のような種々の通常の投与経路で投与で
きる。一般に、初め少量を投与し、徐々に投与量
を増加させて至適投与量を決定する。しかし、い
かなる薬剤についても特定の投与量、配合、およ
び投与経路は個々の患者の年令、体重および反応
によつて変化し、主治医の判断に依存する。 治療の通常コースにおいて、約0.1mg／日ない
し100mg／日の誘導体の投与量で人間に効果的な
治療を行える。誘導体が長期間持続する効果を有
するときは、上記投与量を１日おきか週に１回か
２回に分けて投与することができる。 上記誘導体の精神安定化活性は周知の標準的方
法であるラツトのアンフエタミン誘導症状の拮抗
によつて測定できる。この方法は人間での効力と
すぐれた相関関係を有しており、A.Weissman
et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.151，339（1966）
およびQuinton，et.al.，Nature，200，178
（1963）に教示されている。下記のとおり、この
方法は上記誘導体が標準試験薬であるクロルプロ
マジンに比較してすぐれた精神安定化作用を有す
ることを示す。 上記誘導体のいわゆる“固有の”精神安定化活
性は、Leysten et al.，Biochem.Pharmacol.，
27，307（1978）の方法を使用して測定できる。3H
―スピロペリドールのドパミン受容体への結合を
阻害する薬物の作用を測定することにより得られ
た結果は、ドパミン受容体によつて仲介される行
動に作用する薬物の相対的薬理効果と相関関係が
ある。（Burt et.al.，molecular Pharmacol.，
12，800（1976））。下記のとおり、この“固有の”
方法は上記誘導体がすぐれた神経弛緩活性を有す
ることを示した。 本発明は下記実施例によつて説明されるがそれ
らに限定されるものではない。 参考 １ （±）２―（1′―シアノ―ｎ―プロプ―3′―イ
ル）―５―ｐ―フルオルフエニル―８―フルオ
ル―２，３，４，4a，５，ｂ―ヘキサヒドロ
トランス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，
ｂ〕インドール（ニトリル中間体１） ８―フルオル―５―（ｐ―フルオルフエニル）
―２，３，４，4a，５，ｂ―ヘキサヒドロ―ト
ランス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕
―インドール（出発化合物ピリドインドールsm）
（１ｇ、3.49ミリモル）、ガンマ―ブロム―ブチロ
ニトリル（0.723ｇ、4.88ミリモル）、無水炭酸ナ
トリウム（2.1ｇ、20.9ミリモル）、ヨウ化カリウ
ム（0.289ｇ、1.74ミリモル）のメチルイソブチ
ルケトン（40ml）中撹拌懸濁液を16時間還流し
た。反応混合物を室温に冷却し、真空蒸発乾固し
た。得られた白色固体を水（40ml）とクロロホル
ム（50ml）との間で分配した。これらの相を分離
し、水性相をクロロホルム（50ml）で抽出した。
有機相をいつしよにし、MgSO4で乾燥し、真空
蒸発させて淡黄色油状物を得た。アセトン（40
ml）中塩化水素ガスでこの油状物を処理して、
過し、アセトン（10ml）で洗い、上記表題ニトリ
ル中間体(1)を白色固体として得た。0.813ｇ（収
率60％）、融点245〜249℃（HCl塩）。 C21H21N3F2・HClとして計算値： Ｃ，64.67；Ｈ，5.42；Ｎ，10.77 実測値：Ｃ，64.38；Ｈ，5.71；Ｎ，10.71 例 １ （±）２―（4′―アミノ―ｎ―ブト―4′―イ
ル）―５―（ｐ―フルオルフエニル）―８―フ
ルオル―２，３，４，4a，５，9b―ヘキサヒ
ドロ―トランス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，
３，ｂ〕インドール（誘導体２） 窒素下にジエチルエーテル（35ml）中水素化リ
チウムアルミニウム（1.67ｇ、4.4ミリモル）の
撹拌懸濁液に参考１のニトリル中間体(1)（0.781
ｇ、2.0ミリモル）を反応温度を28〜30℃に維持
するに充分な速度（15分）で加えた。４時間室温
で撹拌後、グラウバーズ塩（Glaubers Salt）
（Na2SO4.10H2O）を1.2ｇ（４ミリモル）10分か
けて少しずつ加えた。この白色固体を過し、ジ
エチルエーテル（10ml）で洗い、液を真空蒸発
させて淡黄色油状物を得た。この油状物をエタノ
ール（35ml）中塩化水素で処理して過し、エー
テル20mlで洗つて表記誘導体(2)0.498ｇ（収率64
％）を融点224〜227℃（HCl塩）の白色固体とし
て得た。 CHN分析値：C21H25N3F2・2.5H2O・HClとして 計算値：Ｃ，53.28；Ｈ，6.38；Ｎ，8.87 実測値：Ｃ，52.98；Ｈ，5.94；Ｎ，8.66 例 ２ （±）２―（Ｎ―アセチル―1′―アミノ―ｎ―
ブト―4′―イル）―５―（ｐ―フルオルフエニ
ル）―８―フルオル―２，３，４，4a，５，
9b―ヘキサヒドロ―トランス―4a，9b―１(H)
―ピリド〔４，３，ｂ〕インドール（誘導体
３） 例１の誘導体(2)（0.315ｇ、0.803ミリモル）；
トリエチルアミン（0.44ml、32ミリモル）および
塩化メチレン（10ml）の撹拌溶液に２℃（氷浴）
の窒素下に５mlの塩化メチレン中塩化アセチル
（0.063ml、8.8ミリモル）を反応温度を２〜５℃
に保持しつつ加えた。室温で２時間撹拌後、反応
混合物を飽和重炭酸ナトリウム（30ml）に注加し
た。各相を分離し、水性相を塩化メチレン（30
ml）で抽出した。有機相をいつしよにし、
MgSO4で乾燥し、真空蒸発させて淡黄色油状物
を得た。イソプロパノール（５ml）中塩化水素で
油状物を処理して過し、上記表題誘導体(3)
0.230ｇ（収率65％）を得た。これは融点243〜
245℃の白色固体（HCl塩）として得た。 CHN分析値：C22H27ON3F2・HClとして計算
値： Ｃ，63.36；Ｈ，6.47；Ｎ，9.63 実測値：Ｃ，63.25；Ｈ，6.48；Ｎ，9.73 参考例 ２ （±）２―〔Ｎ―メチルサクシナモイル）―５
―（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオロ―
２，３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―ト
ランス―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕
インドール（アシレート４） 4a，9b―トランス―８―フルオル―５―（ｐ
―フルオルフエニル）―２，３，４，4a，５，
9b―ヘキサヒドロ―トランス―4a，9b―１(H)―
ピリド〔４，３，ｂ〕インドール（出発化合物ピ
リドインドールsM）（１ｇ）、Ｎ―メチルサクシ
アミド酸（酸試薬AR4）（９ｇ）および塩化メチ
レン（20ml）の撹拌溶液に２℃（氷浴）で窒素下
にジシクロヘキシルカルボジイミド（１ｇ）を加
えた。この反応混合物を２〜４℃で約30分間、次
いで室温で２時間撹拌した。この反応混合物を次
いで２℃（氷浴）に冷却し、白色固体ジシクロヘ
キシル尿素を過し、冷塩化メチレン（５ml）で
洗つた。液を真空蒸発して残渣を結晶化または
クロマトグラフイー技術により精製して上記表題
アシレート(4)を得た。 例 ３ （±）２―（Ｎ―メチル―1′―アミノ―ｎ―ブ
ト―4′―イル）―５―（ｐ―フルオルフエニ
ル）―８―フルオル―２，３，４，4a，５，
9b―ヘキサヒドロ―トランス―4a，9b―１(H)
ピリド〔４，３，ｂ〕インドール（誘導体５） ジエチルエーテル（40ml）中水素化リチウムア
ルミニウム（0.2ｇ）の撹拌懸濁液に窒素下に参
考例２のアシレート(4)（１ｇ）を反応混合物を28
〜30℃に維持するに充分な速度で加えた。約２時
間撹拌後、グラウバーズ（Glaubers）塩
（Na2SO4・10H2O）（２ｇ）を少しずつ加えても
よい。白色固体を過し、ジエチルエーテルで洗
つた。液を真空蒸発し、残渣を結晶化またはク
ロマトグラフイー技術によつて精製して表題誘導
体(5)を得た。 例 ４〜15 参考１〜例３の方法を繰返したが、参考１の側
鎖シントン（SCSl）または参考例２の酸試薬
（AR4）の代りに適当な側鎖シントンまたは酸試
薬を使用して下記誘導体を製造した。他の誘導体
も参考１〜例３の出発化合物の代りに式の適当
なピリドインドール、式ａまたはｂの適当な側
鎖シントンまたは式ｃの適当な酸試薬を使用し
て製造した。 ほとんどすべての合成誘導体に使用されたピリ
ドインドールは５―（ｐ―フルオルフエニル）―
８―フルオル―２，３，４，4a，５，9b―ヘキ
サヒドロ―トランス―4a，9b―１(H)―ピリド
〔４，３，ｂ〕インドールである。したがつて特
に断りなければ、下記例の誘導体の名は２―位の
置換基（側鎖）として略称し、上記ピリドインド
ール核も名称の一部を構成していることを理解さ
れたい。たとえば例６の誘導体の完全な名称は２
―（Ｎ―アセチル―２―アミノエチル）―５―
（ｐ―フルオルフエニル）―８―フルオル―２，
３，４，4a，５，9b―ヘキサヒドロ―トランス
―4a，9b―１(H)―ピリド〔４，３，ｂ〕インド
ールである。
【表】
例 16
ラツトのアンフエタミン症状の拮抗
試験方法および結果
アンフエタミンにより誘導された顕著な症状に
対する上記例の誘導体の作用を、Quintonおよび
Halliwell，およびWeissmanによつて報告され
た方法をモデルとした評価段階にしたがつてラツ
トにより研究した。ラツトを個別に約26cm×42cm
×16cmの被いをかけたプラスチツクケージに入れ
た。短期間ケージ内に馴らした後、各群のラツト
通常各投与レベル当り５匹のラツトに被験誘導体
の選択された投与量を皮下注射した。次いで、
１，５および24時間後にｄ―アンフエタミン硫酸
塩５mg／Kgを腹腔投与した。１時間後、アンフエ
タミンを与え、各ラツトをケージの周りを動き回
る特徴的なアンフエタミン行動について観察し
た。アンフエタミン投与１時間後の投与量と反応
とのデータをもとに、被験ラツトの50％について
ケージ内の動きのうち特徴的なアンフエタミン行
動を拮抗またはブロツク（遮断）するに必要な有
効量（ED50）を決定することが可能であつた。
選択された評価の時間はアンフエタミンの作用が
ピークになる投与後60〜80分である。 例１，２，４―15の誘導体および比較薬とに皮
下投与されたクロルプロマジンに対する試験の結
果は下表１に示されている。
対する上記例の誘導体の作用を、Quintonおよび
Halliwell，およびWeissmanによつて報告され
た方法をモデルとした評価段階にしたがつてラツ
トにより研究した。ラツトを個別に約26cm×42cm
×16cmの被いをかけたプラスチツクケージに入れ
た。短期間ケージ内に馴らした後、各群のラツト
通常各投与レベル当り５匹のラツトに被験誘導体
の選択された投与量を皮下注射した。次いで、
１，５および24時間後にｄ―アンフエタミン硫酸
塩５mg／Kgを腹腔投与した。１時間後、アンフエ
タミンを与え、各ラツトをケージの周りを動き回
る特徴的なアンフエタミン行動について観察し
た。アンフエタミン投与１時間後の投与量と反応
とのデータをもとに、被験ラツトの50％について
ケージ内の動きのうち特徴的なアンフエタミン行
動を拮抗またはブロツク（遮断）するに必要な有
効量（ED50）を決定することが可能であつた。
選択された評価の時間はアンフエタミンの作用が
ピークになる投与後60〜80分である。 例１，２，４―15の誘導体および比較薬とに皮
下投与されたクロルプロマジンに対する試験の結
果は下表１に示されている。
【表】
例 17
ドパミン受容体への 3H―スピロペリドール結
合の阻害 試験方法および結果 Leysen et.al.Biochem.Pharmacol，27，307―
316（1978）の方法に従つて、ラベルされたリガン
ドとして3H―スピロペリドール（スピペロン）
を使用して受容体に対する誘導体の相対的親和性
を研究した。この方法は次のとおりである。 ラツト（スプラグドーリーCD雄、体重250〜
300ｇ、チヤールスリバーラボラトリーズ，ウイ
ルミントン，MA）を断首し、脳切片をすぐ氷冷
ガラスプレート上にのせて線条体（100mg／脳）
を除去した。組織を氷冷50mMトリス（トリス
〔ヒドロキシメチル〕アミノメタン
（THAM））・HCl緩衝液（同容量）中でこの中間
体ペレツトを再びホモジネートした。この最後の
ペレツトを緩やかに90倍の容量の冷たい新しく調
製した（１週間以内）ストツク液、すなわち
120mM NaCl（7.014ｇ／）、5mM KCl（0.3728
ｇ／）、2mM CaCl2（0.222ｇ／）、1mM
MgCl2（0.204ｇ／）、0.1％アスコルビン酸（１
mg／ml）および10μMパルジライン（100μスト
ツク液／緩衝液100ml；ストツク＝15mg／再蒸留
水10ml）を含有するPH7.6の50mMトリス緩衝液
に再懸濁する。アスコルビン酸およびパルジライ
ンを毎日新しく加えた。組織懸濁液を37℃の水浴
中に５分入れて組織のモノアミンオキシダーゼを
不活性にし、使用する時迄氷上に置いた。このイ
ンキユベーシヨン混合物は0.02mlの阻害剤の溶液
（ストツク溶液中で試験されるべき誘導体の所望
の濃度）、1.0mlの組織ホモジネートおよび0.10
ml、標織（ 3H―スピロペリドール、ニユーイン
グランドニユクレア23.6Cl／ミリモル）（最終の
インキユベーシヨンメデイアム（通常2.5μのス
トツクを17mlの再蒸留水で希釈）中で0.5mMの
濃度となるように調製された）からなつている。
試験管は３本を１群として37℃で10分間次々とイ
ンキユベートし、その後各インキユベーシヨン試
験管の0.9mlを高度真空ポンプを使用してワツト
マンFG／Ｂフイルターを通して過した。各フ
イルターをシンチレーシヨンバイアルに入れ、10
mlの液体シンチレーシヨンフラワー（flour）を
加え各バイアルを約５秒間激しく滑動させた。試
料をフイルターが透明になるまで一晩静置し、再
び渦動させ、10分間放射能を測定した。結合は蛋
白質mg当り結合した 3H―スピロペリドールのフ
エンタモル（10-15モル）として計算した。対照
（媒体またはｌ―ブタクラモール、10-7M；4.4mg
を200の氷酢酸に溶解し、再蒸留水で2.0mlに希
釈して10-4Mストツク溶液とし、冷蔵庫で貯蔵す
る）、ブランク（ｄ―ブタクラモール、10-7M；
44mg／２ml10-4Mストツク溶液、ｌ―ブラクラモ
ールと同じ処方および貯蔵法）および阻害剤溶液
を三本ずつ試験した。結合を50％低下させる濃度
（IC50）を半対数紙で測定した。不溶性薬物を50
％エタノールに溶解した（１％エタノールインキ
ユベーシヨン）。 例１，２，４―15の誘導体および皮下投与され
たクロルプロマジンを使用した結果を表２に 3H
―スピロペリドール結合を50％阻害するに要する
nM（10-9M）濃度として報告してある。
合の阻害 試験方法および結果 Leysen et.al.Biochem.Pharmacol，27，307―
316（1978）の方法に従つて、ラベルされたリガン
ドとして3H―スピロペリドール（スピペロン）
を使用して受容体に対する誘導体の相対的親和性
を研究した。この方法は次のとおりである。 ラツト（スプラグドーリーCD雄、体重250〜
300ｇ、チヤールスリバーラボラトリーズ，ウイ
ルミントン，MA）を断首し、脳切片をすぐ氷冷
ガラスプレート上にのせて線条体（100mg／脳）
を除去した。組織を氷冷50mMトリス（トリス
〔ヒドロキシメチル〕アミノメタン
（THAM））・HCl緩衝液（同容量）中でこの中間
体ペレツトを再びホモジネートした。この最後の
ペレツトを緩やかに90倍の容量の冷たい新しく調
製した（１週間以内）ストツク液、すなわち
120mM NaCl（7.014ｇ／）、5mM KCl（0.3728
ｇ／）、2mM CaCl2（0.222ｇ／）、1mM
MgCl2（0.204ｇ／）、0.1％アスコルビン酸（１
mg／ml）および10μMパルジライン（100μスト
ツク液／緩衝液100ml；ストツク＝15mg／再蒸留
水10ml）を含有するPH7.6の50mMトリス緩衝液
に再懸濁する。アスコルビン酸およびパルジライ
ンを毎日新しく加えた。組織懸濁液を37℃の水浴
中に５分入れて組織のモノアミンオキシダーゼを
不活性にし、使用する時迄氷上に置いた。このイ
ンキユベーシヨン混合物は0.02mlの阻害剤の溶液
（ストツク溶液中で試験されるべき誘導体の所望
の濃度）、1.0mlの組織ホモジネートおよび0.10
ml、標織（ 3H―スピロペリドール、ニユーイン
グランドニユクレア23.6Cl／ミリモル）（最終の
インキユベーシヨンメデイアム（通常2.5μのス
トツクを17mlの再蒸留水で希釈）中で0.5mMの
濃度となるように調製された）からなつている。
試験管は３本を１群として37℃で10分間次々とイ
ンキユベートし、その後各インキユベーシヨン試
験管の0.9mlを高度真空ポンプを使用してワツト
マンFG／Ｂフイルターを通して過した。各フ
イルターをシンチレーシヨンバイアルに入れ、10
mlの液体シンチレーシヨンフラワー（flour）を
加え各バイアルを約５秒間激しく滑動させた。試
料をフイルターが透明になるまで一晩静置し、再
び渦動させ、10分間放射能を測定した。結合は蛋
白質mg当り結合した 3H―スピロペリドールのフ
エンタモル（10-15モル）として計算した。対照
（媒体またはｌ―ブタクラモール、10-7M；4.4mg
を200の氷酢酸に溶解し、再蒸留水で2.0mlに希
釈して10-4Mストツク溶液とし、冷蔵庫で貯蔵す
る）、ブランク（ｄ―ブタクラモール、10-7M；
44mg／２ml10-4Mストツク溶液、ｌ―ブラクラモ
ールと同じ処方および貯蔵法）および阻害剤溶液
を三本ずつ試験した。結合を50％低下させる濃度
（IC50）を半対数紙で測定した。不溶性薬物を50
％エタノールに溶解した（１％エタノールインキ
ユベーシヨン）。 例１，２，４―15の誘導体および皮下投与され
たクロルプロマジンを使用した結果を表２に 3H
―スピロペリドール結合を50％阻害するに要する
nM（10-9M）濃度として報告してある。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式のヘキサヒドロ―トランス―4a，9b―
１(H)ピリドインドール誘導体の（＋）エナンチオ
マー、（＋）および（−）エナンチオマー混合物
または（±）ラセミ体あるいはそれらの医薬とし
て適当な塩。 〔式中、ｍは２ないし９であり；ＸおよびＹは
各々ＨまたはＦであり；ＲはＨ、炭素数１〜３の
アルカノイル、炭素数２〜３のアルコキシカルボ
ニル、ベンゾイル、あるいはモノ置換ベンゾイル
またはフエニルスルホニル（ここで置換基はCH3
またはOCH3である）である。〕 ２ ｍが２，４，５，６または７であり；Ｘおよ
びＹはＦであり、Ｒはアセチルである特許請求の
範囲第１項記載の誘導体の（＋）エナンチオマー
あるいはラセミ体。 ３ ＸおよびＹがＦであり、ｍが４であり、Ｒが
０―メトキシベンゾイルである特許請求の範囲第
１項記載の誘導体の（＋）エナンチオマーまたは
ラセミ体。 ４ ｍが４であり、ＸおよびＹがＦであり、
NHRがNHCOOC2H5である特許請求の範囲第１
項記載の誘導体の（＋）エナンチオマーまたはラ
セミ体。 ５ ｍが４であり、ＸおよびＹが両者ともＨであ
り、Ｒがアセチルである特許請求の範囲第１項記
載の誘導体の（＋）エナンチオマーまたはラセミ
体。 ６ 式のヘキサヒドロ―トランス―4a，9b―
１(H)ピリドインドール誘導体の（＋）エナンチオ
マー、（＋）および（−）エナンチオマー混合物
または（±）ラセミ体あるいはその医薬として適
当な塩からなる神経弛緩剤。 〔式中、ｍは２ないし９であり；ＸおよびＹは
各々ＨまたはＦであり；ＲはＨ、炭素数１〜３の
アルカノイル、炭素数２〜３のアルコキシカルボ
ニル、ベンゾイル、あるいはモノ置換ベンゾイル
またはフエニルスルホニル（ここで置換基はCH3
またはOCH3である）である。〕
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/061,573 US4252811A (en) | 1979-07-30 | 1979-07-30 | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5626891A JPS5626891A (en) | 1981-03-16 |
| JPS6357433B2 true JPS6357433B2 (ja) | 1988-11-11 |
Family
ID=22036658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10353280A Granted JPS5626891A (en) | 1979-07-30 | 1980-07-28 | Hexahydrootransspyridoindole nerve relaxant |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4252811A (ja) |
| JP (1) | JPS5626891A (ja) |
| KR (1) | KR840000914B1 (ja) |
| AR (1) | AR226314A1 (ja) |
| AT (1) | AT375659B (ja) |
| AU (1) | AU513948B2 (ja) |
| BE (1) | BE884530A (ja) |
| CA (1) | CA1133483A (ja) |
| CH (1) | CH644379A5 (ja) |
| CS (1) | CS221974B2 (ja) |
| DD (1) | DD153691A5 (ja) |
| DE (1) | DE3028555A1 (ja) |
| DK (1) | DK148140C (ja) |
| EG (1) | EG14903A (ja) |
| ES (1) | ES493818A0 (ja) |
| FI (1) | FI68828C (ja) |
| FR (1) | FR2463140A1 (ja) |
| GB (1) | GB2055372B (ja) |
| GR (1) | GR69664B (ja) |
| IE (1) | IE50035B1 (ja) |
| IL (1) | IL60695A (ja) |
| IT (1) | IT1194815B (ja) |
| LU (1) | LU82662A1 (ja) |
| NL (1) | NL180216C (ja) |
| NO (1) | NO153729C (ja) |
| NZ (1) | NZ194467A (ja) |
| PH (1) | PH22657A (ja) |
| PL (1) | PL133456B1 (ja) |
| PT (1) | PT71623B (ja) |
| SE (1) | SE438505B (ja) |
| SU (1) | SU1172450A3 (ja) |
| YU (1) | YU42223B (ja) |
| ZA (1) | ZA804604B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4337250A (en) * | 1979-07-30 | 1982-06-29 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4748247A (en) * | 1986-10-21 | 1988-05-31 | American Home Products Corporation | 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]alkyl]alkyl]pyrido- and pyrazino-indole-1,3-dione derivatives as histamine H1 antagonists |
| US5102889B1 (en) * | 1990-09-27 | 1993-05-11 | 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds | |
| US5229517A (en) * | 1990-09-27 | 1993-07-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds |
| JPH05101365A (ja) * | 1991-03-22 | 1993-04-23 | Tdk Corp | 垂直磁気記録媒体およびその製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3687961A (en) * | 1971-05-03 | 1972-08-29 | Abbott Lab | 8-fluoro-2-{8 3-(4-fluorophenylanilinopropyl{9 -gamma-carboline |
| AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
| JPS50126699A (ja) * | 1974-03-20 | 1975-10-04 | ||
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
| SE7702301L (sv) * | 1976-04-08 | 1977-10-09 | Endo Lab | Trans-hexahydro-pyrido-indoler |
-
1979
- 1979-07-30 US US06/061,573 patent/US4252811A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-06-18 DK DK260080A patent/DK148140C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 CH CH552180A patent/CH644379A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-24 SU SU802955229A patent/SU1172450A3/ru active
- 1980-07-25 CS CS805260A patent/CS221974B2/cs unknown
- 1980-07-28 DE DE19803028555 patent/DE3028555A1/de not_active Ceased
- 1980-07-28 PL PL1980225940A patent/PL133456B1/pl unknown
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- 1980-07-28 GB GB8024682A patent/GB2055372B/en not_active Expired
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- 1980-07-30 EG EG458/80A patent/EG14903A/xx active
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