JPS6357438B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6357438B2
JPS6357438B2 JP16662584A JP16662584A JPS6357438B2 JP S6357438 B2 JPS6357438 B2 JP S6357438B2 JP 16662584 A JP16662584 A JP 16662584A JP 16662584 A JP16662584 A JP 16662584A JP S6357438 B2 JPS6357438 B2 JP S6357438B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
carried out
compound
acetal
oxidation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP16662584A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6056998A (ja
Inventor
Anneru Georugu
Ueeruri Hansuri
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPS6056998A publication Critical patent/JPS6056998A/ja
Publication of JPS6357438B2 publication Critical patent/JPS6357438B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ステロイドカルボン酸ラクトン、殊
に式 （この式でR1はα―アシルチオ基であつてR2
は水素原子である） で表わされる３―オキソ―17α―プレグナン―４
―エン―21，17―カルボン酸ラクトンの製法に関
するものである。上記アシルチオ基は殊に低級ア
シルチオ基、主としてアセルチルチオ基である。
これら化合物は公知のアルドステロン―拮抗
剤、例えばスピロノラクトン〔式（）における
R1がアセチルチオ基である化合物であつて、ア
ルダクトンＡの商品名で販売されている〕であ
る。
式（）の化合物の製法としては、文献および
特許明細書に多くの方法が提案されている。例え
ば、J.Am.Chem.Soc.，79，4808および米国特許
第2705712号明細書には、式（）におけるR1と
R2とが両方で６，７―Ｃ・Ｃ結合を表わす化合
物の製法が記載されている。この製法を工程的に
次のように行うことができる（方法Ａ）。
Ｒがアシルチオ基殊にアセチルチオ基である相
当する化合物は、上記式（）の化合物を例えば
ドイツ特許第1121610号明細書に記載の方法によ
つてチオカルボン酸殊にチオ酢酸と反応させるこ
とにより作られる。
式（）の４，６―ジエン化合物を作る前記の
方法は収率が不十分であるために現在では時代遅
れと見做すべきである。改良方法は米国特許第
3738983号および第3270008号明細書に記載されて
おり、次の工程で行う（方法Ｂ）。
さらに、ドイツ特許公開第2237143号明細書に
は次の工程によるスピロノラクトンの製法が記載
されている（方法Ｃ）。
この方法の変形はドイツ特許公開第2248834号
明細書（方法Ｄ）そしてさらに別の変形はドイツ
特許公開第2248835号明細書（方法Ｅ）に記載さ
れている。
さらに、ドイツ特許公開第2251476号明細書に
は他の変形が記載されている。これによれば、前
記の式（）の化合物に相当する３―オキソ―
４，６―ジエン誘導体から出発し、これにチオ酢
酸を付加し、得られた相当する３―オキソ―7α
―アセチルチオ―４―エン誘導体（これは17β―
ヒドロキシ―17α―プロピオンアルデヒドアセタ
ール側鎖をそのまま保持している）を酸性溶液中
で酸化してスピロノラクトンとなすのである。こ
の原料中の17―位置の置換基を保持したまま６，
７―２重結合にチオ酢酸が付加するのは意外であ
ると上記特許明細書に記載されている。その理由
は、酸性媒質中でチオ酢酸は次のように環化をも
たらすものと当然期待されるからである。
しかし、この方法を実験的に再検討した結果、
原料として使う前記の17β―ヒドロキシ―17α―
プロピオンアルデヒドアセタール側鎖をもつ３―
オキソ―４，６―ジエンは全く認められずそして
上記ドイツ特許公開第2251476号明細書記載の方
法によつても製造できないことが判つた。すなわ
ち、前記ドイツ特許公開第2237143号および第
2248834号明細書（ドイツ特許公開第251476号明
細書４頁に引用されている）に記載の方法によつ
て得た17β―ヒドロキシ―17α―プロピオンアル
デヒドアセタール側鎖をもつ３―オキソ―４―エ
ンをクロラニルで脱水（米国特許第3137690号明
細書に記載の方法によつて行う。これはドイツ特
許公開第2251476号明細書４頁および実験例12頁
にも引用されている）したが、相当する４，６―
ジエンが生成せずに前記工程図によつて生成する
環状誘導体の４，６―ジエンが生成した。この場
合に、アセチルチオ基の代りに溶媒として使つた
アルコールから導かれたエーテル基が存在するこ
とがある。従つて、ドイツ特許公開第2251476号
明細書に記載の方法は実施できない。
式（）のカルボン酸ラクトンを製造する前記
の方法はいずれも操作技術の観点から不満足であ
る。初めに発表された方法Ａでは実施技術上あま
り適さない反応、例えば第２段階における長時間
にわたる２酸化炭素処理および第３段階における
接触水素処理を必要としている。さらに、その収
率は極めて僅かである。
方法Ｂでは後処理操作によつて収率は使用した
デヒドロ―エビ―アンドロステロンに関して約20
重量％である。なお、このデヒドロ―エピ―アン
ドロステロンは工程第１段階に記載の17α―エチ
ニル―アンドロスト―５―エン―3β―，17β―ジ
オールの製造用原料として使われるものである。
方法(C)〜(E)では、当該特許明細書の実験例によ
る収率は使用したデヒドロ―エピ―アンドロステ
ロンに関して10〜23％の範囲にある。
本発明者は、収率が今迄の収率よりも高くそし
て操作技術の観点においても今迄よりも簡単かつ
適切であり、さらに再現性のある式（）の化合
物の製法を見出した。
本発明方法は、3β，17―ジヒドロキシ―17α―
プレグナン―５―エン―21―アルデヒドのアセタ
ールを塩基性ないし中性の媒質中で２重結合えの
臭素付加に適する臭素化剤で処理し、こうして得
た５，６―ジブロモ化合物を塩基性ないし中性の
条件の下で６価クロム化合物で酸化し、得られた
生成物から臭化水素を脱離し、そしてこうして得
た生成物を、7α―アシルチオ基に相当するチオ
カルボン酸で予め処理した後、酸性溶液中６価ク
ロム化合物で処理することを含んでなる。
上記原料の５，６―２重結合に臭素を付加する
には、２重結合に臭素を一般に付加することので
きる臭素化剤を使つて行うことができる。この場
合に、反応を塩基性ないし中性の媒質中で行うよ
うにする。従つてこの付加反応をそれ自体公知の
方法によつて、例えば不活性溶媒例えばエチレン
クロライドやクロロホルムのようなハロゲン化さ
れた炭化水素がジメチルホルムアミドのようなジ
低級アルキル―低級アルカン酸アミドの中で、所
望ならば有機または無機塩基のような緩衝剤の存
在の下で臭素を使うかまたは過剰に使つた有機窒
素塩基例えばピリジンまたはそのＣ―メチル同族
体例えばピコリンまたは殊にコリジンのような第
３有機芳香族塩基の中で臭素を使つて行うことが
できる。臭素はこれら窒素塩基と共に中間的にパ
ーブロマイドまたはこの塩基のハロゲン化水素酸
塩のパーブロマイド、例えば臭化水素酸塩のパー
ブロマイドを形成する。このようなパーブロマイ
ドも本発明による臭素化反応に有利に使うことが
できる。殊にピリジンハイドロブロマイドパーブ
ロマイドを使う。なお、２重結合の臭素化に要す
る理論量より僅かに過剰な量で臭素を使うのが有
利である。
上記窒素塩基または他の塩基のパーブロマイド
のほかに、エーテル例えば殊にジオキサンのよう
な環式エーテルの臭素付加生成物を有利に使うこ
ともできる。この場合にも先に挙げたような第３
芳香族塩基を加えるのが有利である。
これらパーブロマイドまたは臭素付加物を不活
性有機溶媒例えば先に挙げた溶媒、さらにエーテ
ル、炭化水素、アルコール例えば殊に低級脂肪族
の１価または２価アルコール例えばメタノール、
エタノール、ｎ―ブタノールまたはエチレングリ
コールの中で反応させる。
上記臭素化合物のほかに他の臭素付加錯体例え
ばテトラメチルアンモニウムブロマイドの臭素付
加錯体も使うことができる。
なお、ビリジンハイドロブロマイドパーブロマ
イドを使うのが非常に有利であつて、これをビリ
ジン溶液中で室温、低温または高温例えば−10〜
＋100℃、好ましくは０〜20℃で反応させる。
こうして得た５，６―ジブロモ付加生成物を６
価クロム化合物例えば３酸化クロムまたはクロム
酸で酸化するには塩基性ないし中性の媒質中で行
うべきである。所望ならば、この酸化反応では、
上記の臭素化反応で使つた塩基例えばピリジンを
十分な量で加えて中和点を超えすぎないようにす
るか、または前段階で得た臭素化反応混合物をピ
リジンクロム酸溶液と混合する。この反応操作を
約−10〜＋30℃で行うのが有利である。
こうして得たクロム酸酸化反応生成物から臭化
水素を脱離するには同じくそれ自体公知の方法に
よつて行うことができる。例えばリチウム塩殊に
ハロゲン化リチウム主として臭化リチウムのよう
な無機塩基性剤をアルカリ金属やアルカリ土類金
属の塩基性塩例えばリチウム、ナトリウム、カル
シウムまたはマグネシウムの炭酸塩または塩基性
炭酸塩の存在の下で使う。この方法では溶媒とし
て有利には低級脂肪族カルボン酸のジアルキルア
ミド殊にジメチルホルムアミドのような低級アル
キル誘導体を０〜約180℃、有利には80〜150℃で
使う。この臭化水素脱離反応に、先に挙げたよう
な芳香族性の窒素含有塩基殊にピリジンまたはコ
リジンを使うこともできる。
こうして臭化水素を脱離すれば、反応生成物と
して、17α―プロピオン酸アルデヒド―アセター
ル側鎖をもつ４，６―ジエン―３―オン誘導体が
生成する。
第二の場合には、臭化水素の脱離によつて得ら
れた４，６―ジエン誘導体にチオアルカン酸をそ
れ自体公知の方法によつて、すなわち式（）に
おけるR1とR2とがさらに６，７―Ｃ・Ｃ結合を
表わす化合物に対して知られている方法によつて
付加し、以下に示す如くそして次にまたはこの付
加と同時に酸性溶液中で６価クロム化合物で処理
するのである。
この４，６―ジエン誘導体へのチオカルボン酸
の付加反応を上記の意味でのそれ自体公知の方法
によつて、例えば当該ステロイドを溶媒なしで過
剰のチオカルボン酸で熱時に処理するようにして
行うことができる。しかし、この４，６―ステロ
イドジエンを極性溶媒殊にアルコール、主として
炭素原子１〜７個をもつ低級アルカノール中で、
所望ならば水を加えて、チオカルボン酸約1.5〜
3.5モルと反応させると、より高い収率が達せら
れる。最高収率は〜約120℃、例えば上記アルコ
ール例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノールまたはペンタ
ノールの沸点で水の不在の下で反応させる場合に
達せられる。その温度が50〜100℃であるのが最
も好ましい。この方法によつて所望の7α―アシ
ルチオ誘導体が、その7β―異性体を有意に生成
することなく、非常に高い収率で得られる。チオ
カルボン酸としては、殊にＣ―原子１〜７個をも
つ低級チオアルカン酸、例えばチオ酢酸、チオプ
ロピオン酸またはチオ吉草酸を使う。
原料として使うアセタールは任意の脂肪族、脂
環式、芳香脂肪族または脂肪―脂環式のアルコー
ル、主としてＣ―原子１〜７個をもつ低級アルカ
ノールまたはＣ―原子１〜７個をもつ低級アルカ
ンジオールから導かれたものである。殊に3β，
17β―ジヒドロキシ―17α―プレグナン―５―エ
ン―21―アルビテドのエチレングリコールアセタ
ールを原料として使う。
得られた7α―アシルチオ誘導体を、酸性溶液
中、特に鉱酸溶液中６価クロム化合物で処理す
る。このような処理中、アルデヒド―アセタール
基は同時に脱アセタール化され、しかる後環状ヘ
ミーアセタールを得るための17β―ヒドロキシ基
によるプロピオンアルデヒド側鎖の環化並びに対
応するラクトン基を得るためのその酸化が生起す
る。酸化は、酸性溶液中、特に塩酸又は一種のリ
ン酸中、又は１〜７個の炭素原子を有するアルカ
ンカルボン酸の如き低級カルボン酸、例えばギ
酸、酢酸又はプロピオン酸又は酪酸もしくは吉草
酸の一種中、又はこれらの酸の混合物中で、更に
水の添加と共にもしくは添加なしで三酸化クロム
を用いて行うことができる。酸化は又、ケトンも
しくはエーテルの如き有機溶剤、例えばアセト
ン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン中、
水の添加と共にもしくは添加なしで行うこともで
きる。
環状ヘミーアセタールを最初に得る場合、酸化
前に揚げた酸の一種を用いて予め処理し、次いで
第二の工程において丁度述べた条件のもとで酸化
を行うことが有利である。
次に本発明方法を、スピロノラクトンの製造を
例にして次の工程図によつて説明することができ
る。この工程図には原料（′）に基ずいた理論
収量に対する収率も併記してある。明らかなよう
に、原料（′）に関するスピロノラクトン′の
全収量は理論の47％である。
従来の方法例えば前記ドイツ特許公開明細書記
載の方法と比較するには、デヒドロ―エピ―アン
ドロステロンからの（′）の製造、すなわちち
デヒドロ―エピ―アンドロステロンをリチウムの
存在下でクロロプロピオンアルデヒド―アセター
ル例えばエチレンアセタールと反応させるそれら
特許明細書で採用されている（′）の製造を含
めねばならない。この工程は理論の約60％の収率
で進む。全収量をデヒドロ―エピ―アンドロステ
ロンに関して重量％に換算すれば、本発明方法に
よるスピロノラクトンの製造では例えば後記実施
例２および７におけるように収率は約41重量％で
ある。これに反して、先に述べたように、前記の
方法(C)〜(E)による収率は、デヒドロ―エピ―アン
ドロステロンに関してスピロノラクトン約10〜23
重量％である。
従つて、化合物（′）をデヒドロ―エピ―ア
ンドロステロンからLiの存在下でクロロプロピオ
ンアルデヒド―エチレンアセタールの付加によつ
て製造する限り、そしてこの場合に次に記載する
新らしい方法（これは本発明方法の特殊な実施形
式として本発明の範囲に包含される）を採用する
場合には、本発明方法は所望の最終生成物をなお
一層高い収率で与えることができる。すなわち、
本発明者は、デヒドロ―エピ―アンドロステロン
をリチウムの存在下でクロロプロピオンアルデヒ
ドアセタールと反応させた場合に、この反応に引
続いて反応生成物をそれ自体公知の方法により水
蒸気処理すれば、多量のデヒドロ―エピ―アンド
ロステトロンを回収できることを見出した。デヒ
ドロ―エピ―アンドロステロンと反応生成物例え
ば17α―（3′―エチレンジオキシ―プロピル）―
アンドロスト―５―エン―3β，17―ジオールと
は、通常の精製操作例えばクロマトグラフイ（例
えば酸化アルミニウム）および（または）結晶化
によつて水蒸気中で蒸発しない成分からそれぞれ
互いに容易に分離することができる。出発材料を
得る点に関する本発明の前記改良によつて、本明
細書の後記例５でも説明するとおり、例えばスピ
ロノラクトンの収量を、出発材料の回収の結果例
えばデヒドロ―エピ―アンドロステロンの回収の
結果反応したデヒドロ―エピ―アンドロステンの
50重量％に増やすことができる。
本発明方法の特に優れた有利な点は、出発材料
と臭素化剤との反応工程、それらの酸化工程およ
び脱臭化水素工程において、４，６―ジエン―３
―オン中間生成物が例えば簡単な結晶化によつて
容易に精製できる単位化合物として形成される点
にもある。これに対して式（）による４，６―
ジエン―３―オン工程を経由する前記の方法(C)〜
(E)では、生成物が常に21a―炭素原子でのエピマ
ーであるアルコキシ化合物の混合物であるため
に、前記構成の純粋な組成物を得ることは難かし
い。その結果、最終工程の精製例えばスピロノラ
クトンの精製は他の事柄に比べて極めて退屈で複
雑になる。これに対して本発明方法の最終工程で
は前記品質の生成物が得られる。その最終工程は
通常簡単な精製例えば結晶化であり、完全に純粋
な生成物が得られる。
さらに、本発明方法は前記方法(B)すなわち米国
特許第3738983号および第3270008号明細書記載の
方法に比較して、先に述べた収率に関する利点の
ほかに、操作段階が少くて技術的に簡単であるこ
とに利点がある。
本発明は、任意の中間段階で得られる化合物か
ら出発して残りの工程段階を行うかまたはその工
程段階を行うかまたはその工程を任意段階で中断
するか、または原料をその反応の場で生成させる
ような実施形式にも係わるものである。さらに、
本発明は、デヒドロ―エピ―アンドロステロンを
リチウムの存在下でクロロプロピオンアルデヒド
アセタールと反応させて原料を製造しそしてこの
反応の後で反応混合物を予じめ水蒸気処理した後
に未反応のデヒドロ―エピ―アンドロステロンを
回収することから成る前記の特殊な実施形式にも
係わるものである。
次に実施例によつて本発明をさらに具体的に説
明する。
例 １ デヒドロ―エピ―アンドロステロン20ｇを無水
テトラヒドロフラン500mlに溶かす。これに小片
に切つたリチウム線5.2ｇを加える。次に氷浴で
０℃に冷却しそしてN2ガス中でかきまぜながら
無水テトラヒドロフラン50mlに溶かしたβ―クロ
ロプロピオンアルデヒド―エチレンアセタール38
ｇの溶液を15分間で滴加する。この際、反応温度
が10℃以上に上昇しないように強冷（氷・食塩混
合物を使う）する。これをさらに０℃で2.5時間
そして室温で夜通しかきまぜる（窒素ガス中で行
う）。次に余分のリチウム片を分離して反応溶液
を氷水に注ぎ入れる。これを酢酸エステルで抽出
しそしてNaClの飽和水溶液で中性になるまで洗
う。有機相をNa2SO4で乾かしそして蒸発し、析
出した粗生成物を活性度の中性Al2O3の300ｇ
でろ過する。この際、石油エーテルとトルエンと
の１：１の混合物３を使つて未反応の反応剤お
よび非ステロイド性不純物を前以つて溶離する。
次に溶離剤としてCH2Cl2を使えば17α―（3′―エ
チレンジオキシ―プロピル）―アンドロスト―５
―エン―3β，17β―ジオール19.9ｇが得られる。
このものはアセトン・石油エーテル混合物から結
晶化の後に181〜182℃で融解する。収量16.4ｇ
（理論の60.6％）。IR：3600，3450cm-1（CH2Cl2）。
NMR：0.87，ｓ，CH3（18）；1.02，ｓ，CH3
（19）；3.50，ｍ，CH(3)；3.92，ｍ，―
OCH2CH2O―；4.91，ｔ，Ｊ＝４，CH（3′）；
5.34，ｍ，CH(6)（CDCl3）。
例 ２ 17α―（3′―エチレンジオキシ―プロピル）―
アンドロスト―５―エン―3β，17β―ジオール６
ｇをピリジン60ml中に固体のピリジンハイドロブ
ロマイドパーブロマイド5.4ｇと０℃で混合する。
非水性条件下で０℃で３時間かきまぜる。反応開
始から１時間後に、H2O6mlに溶かしたCrO3の
4.5ｇを氷冷したピリジン45mlにかきまぜながら
滴加し、この際フラスコ内の温度が10℃以上に上
昇しないように滴加速度を調整する。こうして生
成したピリジンクロメート溶液を、これと平行に
進行する臭素化反応の終るまで０℃でかきまぜ
る。次にこのピリジンクロメート溶液を上記臭素
化反応溶液に注ぎ入れて、さらに０℃で３時間そ
して室温で夜通しかきまぜる。これを多量の
CHCl3で希釈し、NaClの飽和水溶液で４回、水
で10回そして再びNaClの飽和水溶液で４回洗う。
この有機相をNa2SO4で乾かしそして真空中で乾
くまで蒸発する。
こうして析出した粗製の酸化生成物を、これか
ら残余のピリジンを共沸的に除去するために、ト
ルエンに溶かして真空蒸発する操作を繰返し行
う。これを無水ジメチルホルムアミド108mlに溶
かし、LiBrおよびLi2CO3の各10.8ｇつづを加え
そしてN2ガス中でかきまぜながら15分間で100℃
に加熱しそしてこの温度でさらに１時間15分放置
する。その後で放冷し、酢酸エステルで希釈し、
水で10回そして飽和食塩水で１回洗う。有機相を
Na2SO4で乾かし、真空中で蒸発し、その蒸発残
分を中性Al2O3（活性度）100ｇでろ過する。こ
れを先ずトルエン500mlで非極性の不純物を溶離
する。次に酢酸エステルで溶離したものは17β―
ヒドロキシ―17α―（3′―エチレンジオキシ―プ
ロピル）―アンドロスタ―４，６―ジエン―３―
オン4.56ｇから成る。このものはアセトン・石油
エーテル混合物から１回再結晶の後に132℃で融
解する。再結晶後の収量は4.44ｇ（理論の74.7
％）である。
IR：3570，3450，1655，1620，1582cm-1
（CH2Cl2）。UV：287（19700）（C2H5OH溶液）。
NMR：0.95，ｓ，CH3（18）；1.10，ｓ，CH3
（19）；約3.95，ｍ，―OCH2CH2O―；4.89，ｔ，
Ｊ＝４，CH（3′）；5.65，ｓ，CH(4)；6.08，ｓ
（2H），CH(6)＋CH(7)（CDCl3）。〔α〕D＝−6゜
（1.04，CHCl3）。
例 ３ 17β―ヒドロキシ―17α―（3′―エチレンジオキ
シ―プロピル）―アンドロスタ―４，６―ジエン
―３―オン５ｇを室温でメタノール50mlに溶か
す。これに水7.5mlおよびチオ酢酸2.5mlを加えて
室温で３時間かきまぜる。これをNaHCO3の2N
の氷冷した水溶液に注ぎ入れ、酢酸エステルで抽
出しそしてNaClの飽和水溶液で中性になるまで
洗う。乾かし（Na2SO4）そして真空中で蒸発す
れば、7α―アセチルチオ―17β―ヒドロキシ―
17α―（3′―エチレンジオキシ―プロピル―アン
ドロスト―４―エン―３―オン5.86ｇが得られ
る。〔IR：3450（巾広い）、1685，1670，1620cm-1
（CH2Cl2）。NMR：0.92，ｓ，CH3（18）；1.22，
ｓ，CH3（19）：2.33，ｓ，SCOCH3；3.94，ｍ，
CH(7)＋―OCH2CH2O―；4.91，ｔ，Ｊ＝４，
CH（3′）；5.68，bs，CH(4)（CDCl3）〕。このもの
をそのまま処理する。この粗生成物5.86ｇをアセ
トン200mlに溶かしそして０℃に冷却する。これ
に8NのH2SO4に溶かした8NのCrO3溶液10mlを
温度が10℃を超えないようにかきまぜながら滴加
する。次に室温で45分間かきまぜる。さらに上記
のCrO3溶液５mlを室温で滴加して室温でさらに
１時間かきまぜる。これにメタノール10mlを加え
てさらに10分間かきまぜてから酢酸エステルで希
釈する。酢酸エステル相を酢酸ナトリウムおよび
食塩の飽和水溶液でそれぞれ３回洗い、Na2SO4
で乾かしそして真空中で乾くまで蒸発する。こう
して結晶性の粗成成物5.5ｇが得られる。これら
をメタノールから−10℃で結晶化した後に複融点
135℃および202℃をもつスピロノラクトン（7α
―アセチルチオ―３―オキソ―17α―プレグナン
―４―エン―21，17―カルボラクトン）2.75ｇ
（例３の生成物に基ずいた理論の51％）が得られ
る。IR：1770，1670〜1700（広巾），1620cm-1
（CH2Cl2）。UV：240（19400）（C2H5OH溶液）、
NMR；0.97，ｓ，CH3（18）；1.20，ｓ，CH3
（19）；2.31，ｓ，SCOCH3；2.84，８本シグナ
ル、J6.6＝15，J6.7＝４，J4.6＝２，CH（6β）；
3.97，ｍ，CH(7)；5.68，ｄ，Ｊ＝２，CH(4)
（CDCl3）。
例 ４ 17β―ヒドロキシ―17α―（3′―エチレンジオキ
シ―プロピル）―アンドロスタ―４，６―ジエン
―３―オン1.80ｇを沸騰メタノール5.1mlに溶か
す。この沸騰溶液にチオ酢酸１mlを５分間で滴加
しそしてさらに30分間煮沸する。これを冷却し、
酢酸エステルで希釈しそしてNaHCO3の水溶液
で洗つてからNaClの水溶液で中性点になるまで
洗う。その有機相をNa2SO4で乾かしてから真空
中で蒸発する。こうして粗生成物2.09ｇが得られ
る。これをアセトン80mlに溶かし、０℃で8N硫
酸中の8NCrO3溶液４mlをかきまぜながら加え
る。これを室温で１時間かきまぜ、さらに上記
CrO3溶液２mlを加えてさらに１時間かきまぜる。
次に酢酸エステル中に採取し、酢酸ナトリウムお
よびNaClの飽和水溶液でそれぞれ３回洗い、
Na2SO4で乾かしそして真空中で乾くまで蒸発す
る。こうしてスピロノラクトン1.87ｇが得られ
る。CH2Cl2・メタノール混合物から１回再結晶
すれば、純粋な化合物1.25ｇが得られる。（物理
的データは例３に記載のものと同じである）。
例 ５ デヒドロ―エピ―アンドロステロン20ｇを無水
テトラヒドロフラン500mlに溶かす。これに小片
に切つたリチウム線5.2ｇを加える。次に氷浴で
０℃で冷却しそしてN2ガス中でかきまぜながら
無水テトラヒドロフラン50mlに溶かしたβ―クロ
ロプロピオンアルデヒド―エチレンアセタール38
ｇの溶液を15分間で滴加する。この際、反応温度
が10℃以上に上昇しないように強冷（氷・食塩混
合物を使う）する。これをさらに０℃で2.5時間
そして室温で夜通しかきまぜる（窒素ガス中で行
う）。次に余分のリチウム片を分離して氷水に注
ぎ入れそして余分の反応体および分解生成物を水
蒸気蒸留によつて除く。水蒸気蒸留されない残分
を塩化メチレンで抽出する。この塩化メチレン相
をNaClの飽和水溶液で中性になるまで洗い、
Na2SO4で乾かしそして真空中で蒸発する。こう
して析出した粗生成物を活性度の中性Al2O3の
600ｇ上でろ過する。先ず塩化メチレン１づつ
で４区劃を溶離する。次にこのカラムを塩化メチ
レンと酢酸エステルとの４：１の混合物で６区劃
（いずれも１）を溶離する。３番目の区劃を蒸
発すれば未反応の粗製デヒドロ―エピ―アンドロ
ステロン3.2ｇが得られ、これをアセトン―石油
エーテル混合物から再結晶すれば純物質2.65ｇが
回収される。区劃４〜10から17α―（３―エチレ
ンジオキシ―プロピル）―アンドロスト―５―エ
ン―3β，17β―ジオール20.1ｇが生成する。これ
は塩化メチレン・石油エーテル混合物から結晶化
した後に181〜182℃で融解する。収量は17ｇ（回
収原料を考慮して理論の74％）である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、R1はα―アシルチオ基であり、R2は
    水素原子である） で表わされる化合物の製造方法であつて、3β，
    17―ジヒドロキシ―17α―プレグナン―５―エン
    ―21―アルデヒドのアセタールを塩基性ないし中
    性の媒質中で２重結合への臭素付加に適する臭素
    化剤で処理し、こうして得た５，６―ジブロモ化
    合物を塩基性ないし中性の条件の下で６価クロム
    化合物で酸化し、得られた生成物を、7α―アシ
    ルチオ基に相当するチオカルボン酸で予め処理し
    た後、酸性溶液中６価クロム化合物で処理するこ
    とを含んでなる、前記方法。 ２ アシルチオ基R1として炭素原子１〜７個を
    もつ低級チオアルカデ酸から導かれた基をもつ化
    合物を製造する特許請求の範囲第１項記載の方
    法。 ３ アシルチオ基R1としてアセチルチオ基をも
    つ化合物を製造する特許請求の範囲第１項記載の
    方法。 ４ 原料として、炭素原子１〜７個をもつ低級脂
    肪族アルカノールから導かれたアセタールを使用
    する特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載
    の方法。 ５ 原料として、炭素原子１〜７個をもつ低級ア
    ルカンジオールから導かれたアセタールを使う特
    許請求の範囲１〜３項のいずれかに記載の方法。 ６ 原料として、3β，17β―ジヒドロキシ―17α
    ―プレグナン―５―エン―21―アルデヒドのエチ
    レングリコールアセタールを使う特許請求の範囲
    第１〜３項のいずれかに記載の方法。 ７ 臭素化剤として、芳香族第３窒素塩基中で臭
    素を使う特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに
    記載の方法。 ８ 臭素化剤として、芳香族第３窒素塩基の過臭
    素化物またはそのハロゲン化水素酸塩、あるいは
    エーテルの臭素付加生成物を使う特許請求の範囲
    第１〜６項のいずれかに記載の方法。 ９ 塩素化された低級脂肪族炭化水素、エーテ
    ル、ケトン、ジ低級アルキル―低級アルカン酸ア
    ミドの中で所望ならば有機または無機塩基のよう
    な緩衝剤の存在の下でまたは第３有機芳香族塩基
    の中で臭素化する特許請求の範囲第８項記載の方
    法。 １０ ピリジン臭化水素酸塩過臭素化物をピリジ
    ン中で使う特許請求の範囲第１〜９項のいずれか
    に記載の方法。 １１ 低温または室温で反応させる特許請求の範
    囲第１〜１０項のいずれかに記載の方法。 １２ ０〜＋20℃で臭素化する特許請求の範囲第
    １０項又は第１１項記載の方法。 １３ ５，６―ジプロモー付加生成物を３酸化ク
    ロムでまたは芳香族第３窒素塩基中でクロム酸で
    酸化する特許請求の範囲第１〜１２項のいずれか
    に記載の方法。 １４ 臭素化において使つた塩基中で、酸化する
    特許請求の範囲第１３項記載の方法。 １５ −10〜約＋30℃で酸化する特許請求の範囲
    第１３項又は１４項記載の方法。 １６ 塩基としてピリジンを使う特許請求の範囲
    第１４項または第１５項に記載の方法。 １７ クロム酸酸化生成物を無機塩基性剤で処理
    して臭化水素を脱離する特許請求の範囲第１〜１
    ５項のいずれかに記載の方法。 １８ ハロゲン化リチウムをアルカリ金属または
    アルカリ土類金属の塩基性塩の存在下で使う特許
    請求の範囲第１７項記載の方法。 １９ 臭化リチウムを炭酸リチウムの存在下で使
    う特許請求の範囲第１８項記載の方法。 ２０ 低級脂肪族カルボン酸のジアルキルアミド
    の中で臭化水素を脱離する特許請求の範囲第１８
    項第１９項記載の方法。 ２１ ジメチルホルムアミドを使う特許請求の範
    囲第２０項記載の方法。 ２２ 80〜150℃で反応させる特許請求の範囲第
    １９〜２１項のいずれかに記載の方法。 ２３ 窒素含有芳香族塩基を使つて臭化水素を脱
    離する特許請求の範囲第１〜１５項のいずれかに
    記載の方法。 ２４ 式（）におけるR1とR2とがその両方で
    ６，７―Ｃ・Ｃ結合を表わす化合物からR1がア
    シルチオ基であつてR2が水素原子である式（）
    の化合物を製造するための公知の方法によつて、
    17α―プロピオンアルビテド―アセタール側鎖を
    もつ４，６―ジエン―３―オン誘導体をチオカル
    ボン酸で処理する特許請求の範囲第１〜２３項の
    いずれかに記載の方法。 ２５ 炭素原子１〜７個をもつ低級アルカノール
    中で０〜120℃でチオカルボン酸約1.5〜3.5モル
    を使つて処理する特許請求の範囲第２４項記載の
    方法。 ２６ 無水アルコール中で50〜100℃で操作する
    特許請求の範囲第２４項記載の方法。 ２７ 炭素原子１〜７個をもつ低級チオカルボン
    酸と反応させる特許請求の範囲第２４〜２６項の
    いずれかに記載の方法。 ２８ チオ酢酸と反応させる特許請求の範囲第２
    ７項記載の方法。 ２９ 前項２４〜２８に記載のいずれかの方法に
    より得られた化合物を、鉱酸溶液中６価クロムの
    化合物で処理する特許請求の範囲第２４〜２８項
    のいずれかに記載の方法。 ３０ 前記酸化を、アセトンの添加と共に又は添
    加せず、硫酸溶液中６価クロムを用いて行う特許
    請求の範囲第２９項記載の方法。 ３１ 前記２４〜２８のいずれかの方法により得
    られた化合物の酸化を、炭素原子１〜７個を有す
    る低級カルボン酸中三酸化クロムで行う、特許請
    求の範囲第２４〜２８項のいずれかに記載の方
    法。
JP16662584A 1975-06-13 1984-08-10 ステロイド−カルボン酸ラクトンの製法 Granted JPS6056998A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH7696/75 1975-06-13
CH769675A CH612953A5 (en) 1975-06-13 1975-06-13 Process for the preparation of steroid carbolactones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6056998A JPS6056998A (ja) 1985-04-02
JPS6357438B2 true JPS6357438B2 (ja) 1988-11-11

Family

ID=4329149

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6824976A Granted JPS52256A (en) 1975-06-13 1976-06-12 Production of steroidd carboxylic acid lactone
JP16662584A Granted JPS6056998A (ja) 1975-06-13 1984-08-10 ステロイド−カルボン酸ラクトンの製法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6824976A Granted JPS52256A (en) 1975-06-13 1976-06-12 Production of steroidd carboxylic acid lactone

Country Status (12)

Country Link
JP (2) JPS52256A (ja)
AT (1) AT356299B (ja)
BE (1) BE842870A (ja)
CA (1) CA1065849A (ja)
CH (2) CH612953A5 (ja)
DE (1) DE2625723A1 (ja)
DK (1) DK142992C (ja)
FR (1) FR2313934A1 (ja)
GB (1) GB1548259A (ja)
MX (1) MX3537E (ja)
NL (1) NL7606350A (ja)
SE (1) SE416951B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3330084A1 (de) * 1983-08-17 1985-03-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 7(alpha)-alkoxycarbonyl-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone und deren 21-carbonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JPS6095799A (ja) * 1983-10-31 1985-05-29 Nec Corp プログラマブル・リ−ド・オンリ−・メモリ
US8334375B2 (en) 2009-04-10 2012-12-18 Evestra, Inc. Methods for the preparation of drospirenone
CN108047299B (zh) * 2017-12-29 2021-11-09 广西万德药业有限公司 坎利酮重要中间体的制备方法
CN113528607B (zh) * 2021-08-08 2023-07-11 浙江神洲药业有限公司 一种化学-酶法制备螺内酯的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1250818B (de) * 1963-10-01 1967-09-28 G. D. Searle & Co., Chicago, 111. (V. St. A.) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxozl4.Asteroiden
US3682894A (en) * 1970-02-24 1972-08-08 Searle & Co Process for preparing 3-oxo-delta4,6-steroids
DE2248834A1 (de) * 1972-10-05 1974-04-11 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17 alpha-yl)-propionsaeuregamma -lacton
DE2251476A1 (de) * 1972-10-20 1974-05-02 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-thioacyl-17 beta-hydroxy4-androsten-17 alpha -yl)-propionsaeuregamma -lactonen

Also Published As

Publication number Publication date
JPS52256A (en) 1977-01-05
GB1548259A (en) 1979-07-11
CH617443A5 (en) 1980-05-30
JPS6159320B2 (ja) 1986-12-16
DE2625723A1 (de) 1976-12-23
CH612953A5 (en) 1979-08-31
DK264476A (da) 1976-12-14
FR2313934A1 (fr) 1977-01-07
DK142992B (da) 1981-03-09
DK142992C (da) 1981-10-05
CA1065849A (en) 1979-11-06
MX3537E (es) 1981-02-10
AT356299B (de) 1980-04-25
JPS6056998A (ja) 1985-04-02
BE842870A (fr) 1976-12-13
ATA425476A (de) 1979-09-15
SE416951B (sv) 1981-02-16
FR2313934B1 (ja) 1978-10-20
SE7605799L (sv) 1976-12-14
NL7606350A (nl) 1976-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5626616B2 (ja) ドロスピレノンの調製方法
HU185184B (en) Process for the preparation of 3beta,7beta,15-trihydroxy-5-and rosten-17-on and 3,15-dipivaletes thereof
PT90227B (pt) Processo para a preparacao de esteroides de 9 alfa-hidroxi-17-metileno
JP2721002B2 (ja) アンドロスタ‐１，４‐ジエン‐３，１７‐ジオンの６‐メチレン誘導体の合成における改良
TWI283245B (en) Processes to prepare eplerenone
JPS596880B2 (ja) Ｄ−ホモステロイドの製造方法
JPS6340198B2 (ja)
JP5430603B2 (ja) ググルステロン及びググルステロールの製造方法
US3682983A (en) Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids
US4119625A (en) Process for the manufacture of steroid carboxylic acids and the esters thereof
CA1085820A (en) Method for the preparation of esters
JPS6159320B2 (ja)
NO153431B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 6alfa-halogen-3-keto-delta1,4-pregnadiener.
US4192802A (en) Process for the manufacture of steroid carboxylic acid lactones
JPH05509287A (ja) １１β―置換１６α，１７α―メチレン―エストラ―４，９―ジエン―３―オン
JPH0710877B2 (ja) プレグナン誘導体の製造方法
JPS6337796B2 (ja)
JP4629030B2 (ja) １７−ハロゲン化１９−ノルステロイド化合物の新製造方法及び中間体
JPH0725792B2 (ja) ２０−イソシアノ−２０−スルホニル−デルタ１６−ステロイドの製造方法
US3083200A (en) 22-halo-20-spirox-4-ene-3, 21-diones and process for preparation
US3761498A (en) New process of preparation of steroids
KR100836323B1 (ko) 4-(17α-치환된-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일)벤즈알데히드-(1Ｅ 또는 1Ｚ)-옥심의 제조 방법
CS232737B2 (en) Method of production of new delta (1,3,5)-3-chloropregnane derivatives
EP0071178B1 (en) Acyloxysteroids and process for producing same
JP2004513178A (ja) ４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシム