JPS6357525A - 免疫調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は免疫調節剤に関する。

従来の技術 近年、抑制された免疫機能の回復や正常な免疫機能の維
持強化、冗進し念免疫機能を正常に戻す免疫調節剤が要
望され、病原寄生体の生体内感染増殖や生体内異物の増
殖に抵抗性を強める免疫調節剤の重要性が増加し、多く
の免疫調節剤についての研究と報告がなされている０補
乳動物の免疫機能を調節する作用を有する化合物としで
ある種のセフェム化合物、スワインソニン異性体、リポ
酸、ピロロ［１，２−ａ〕イミダゾール及びイミダゾ［
１，２−ａ］ピリジン、リジン又はアルギニンの１．２
−ピロリドン−５−カルボキシレート、チアゾロ［３，
２−ａ］ピリミジン類、インキノリン誘導体、２（ＩＨ
）−キノロン誘導体、ｐ　　）ルエンスルホネート類、
２−フリルブチルラクトンなどが知られている（ファイ
ンケミカル、８６゜Ｖｏｌ、　１５　、　＆　３　、　
ｐ、２３−３０　及Ｕ同Ａ　４　、　ｐ、１’３−２２
参照）。

発明が解決しようとする問題点 上記のとおり免疫調節作用を有する数多くの化合物が報
告されているが、優れた免疫調節作用を有し、しかも毒
性や副作用が少なくて長期の連用に付することかできる
免疫調節剤の開発が強く望まれているのが現状である。

しかして１本発明の目的は、使れた免疫調節作用を有し
、かつ安全性の高い薬剤を提供するにある０ 問題点を解決するための手段 本発明によれば、上記の目的は、式 で示されるＮ−（１，５−ジメチル−５−ヒドロキシ）
ヘキシルアデノシン−５′−ホスホロアミテート〔以下
、これをヘプタミノール−ＡＭＰ−アミデートと称す〕
又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有
する免疫調節剤を提供することによって達成される。

本発明におけるヘプタミノール−ＡＭＰ−アミデートは
立体配置の相違による各種異性体及びそれらの任意の混
合物を含み、またへブタミノ−ルーＡ　Ｍ　Ｐ−アミデ
ートの薬理学的に許容される塩としてはナトリウム、カ
リウム、リチウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、
マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩などが例示される。

次に、　　ｌ　−ｊ−、ヘプタミノール−ＡＭＰ−アミ
デートが生体の抗体産生能に与える作用についての試験
例を示す。

試験例１ ｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶血性ブラック法による抗体産生能の
検定 Ｂａ１ｂ／ｃ雄性マウス（８〜１０週令）よシ無菌的に
採取した牌細胞からリンパ球を取り出し、Ｍｉｓｈｅｌ
ｌとＤｕｔｔｏｎの方法によシ、５チ濃度の炭酸ガス零
囲気中で羊赤血球細胞２　Ｘ　１０’個の存在下に３７
℃で４日間培養した［　Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、、　
１２６　。

４２３−４４２（１９６７）参照〕。得られたリンパ球
を画分に分け、各々の両分に羊赤血球細胞を６×１０８
個加え、ついで（＋）へブタミノ−ルーＡＭＰ−アミデ
ートを生理食塩水に溶解して得られた溶液を該（＋）へ
ブタミノ−ルーＡＭＰ−７ミｆ−）の最終濃度が２　ｐ
ｆ７ｆｎｌ、１０　ｐ１／ｍｌ又は５０　μ９／ｍｌと
なるように加え、さらに補体２５μｌを加えたのち、３
７℃で３時間培養した。各両分に少量のモルモットの血
清を加え、溶崩性ブラックの形成を観察した。各両分に
おけるブラック数の平均値を（＋）へブタミノ−ルーＡ
ＭＰ−アミデートの濃度毎に求め、第１図に棒グラフで
示した。次に、リンパ球１×１０６個轟りに形成したブ
ラック数の平均値を（＋）へブタミノ−ルーＡＭＰ−ア
ミデートの濃度毎に求め、第２図に棒グラフで示した。

また、各画分におけるリンパ球の生育状態を観察し、（
＋）へブタミノ−ルーＡＭＰ−アミデートの濃度毎にリ
ンパ球の生育率の平均値を求めて第３図に棒グラフで示
した。

第１図及び第２図から明らかなとおＬ（＋）へブタミノ
−ルーＡＭＰ−アミデートは１０μｆ　７ｍｌ以下の濃
度ではリンパ球の抗体産生能には何ら作用を示さないが
、５０μｆ／ｒｔｔｌの濃度では（＋）へブタミノ−ル
ーＡＭＰ−アミデートを加えない対照群に比べてリンパ
球の抗体産生能を朽４倍向上させた（第１図、　ｐ＜ｏ
、ｏｓ、　を検定；第２図、　ｐ＜０．０１．を検定）
。また第３図に示されるように、（＋）へブタミノ−ル
ーＡ　Ｍ　Ｐ−アミデートを加えた群と加えなかった対
照群とではリンパ球の生存率に差が認められず、該（＋
）へブタミノ−ルーＡＭＰ−アミデートはリンパ球に対
して毒性を有していない。

試験例２ 検定 自然発症高血圧ラット（雄性、２４週令１日本ラット株
式会社よシ購入）を１群５匹とし、２週間予備飼育した
のち、試験に供した。

自然発症高血圧ラットに羊赤血球細胞１．３　Ｘｉ　０
８個を尾静脈内投与し、ついで（±）へブタミノ−ルー
ＡＭＰ−アミデートを蒸留水に溶解して得られｆｃ１％
濃度の水溶液としてＩＱ／に９（体重）７日又は１０ｉ
Ｉ９／ｋｇ（体重）７日の量で４日間経口投与した。な
お、対照群には（±）へブタミノ−ルーＡＭＰ−アミデ
ート水溶液の代りに蒸留水を同様に投与した。投与終了
後、１日経過した時点でラットを撲殺し、牌臓を摘出し
１．Ｊｅｒｎｅらの溶崩性ブラック形成効力検定によシ
、リンパ球の抗体産生能を調べた［　５ｃｉｅｎｃｅ　
１４０　、４０５　（１９６３）参照〕。その結果を第
１表に示す。

また、上記の撲殺したラットから血液を採取し。

これより血漿を分離し、さらに１部の血漿から遠心分離
により沈降係数が７８である両分（Ｉｒ０画分）を分離
した。分離した血漿及び７部画分の羊赤血球細胞に対す
る凝集反応性をマイクロタイター法により調べ５その結
果を第２表に示した。なお、１９Ｓ画分（ＩｆＭ画分）
の羊赤血球細胞に対する凝集反応値は血漿の凝集反応値
から７部画分の凝集反応値を差引いた値である。

以下余白 第１表から明らかなとおり、（±）へブタミノ−ルーＡ
ＭＰ−アミデートを１η／に９（体重）７日の量で投与
した群では対照群に比べてブラック形成細胞活性が７７
チ増加した。また、第２表に示されるように、（±）へ
ブタミノ−ルーＡＭＰ−７ミデート投与群では対照群に
比べて血漿及び７Ｓ画分の凝集反応性は有意に上昇した
。

試験例３ 検定 ＩＣＲ系雄性マウス（８〜９週令）に羊赤血球細胞１×
１０８個を尾静脈内投与し、ついで（±）へブタミノ−
ルーＡＭＰ−アミデートを蒸留水に溶解して得られた１
％濃度の水溶液として０．１■／Ｋｙ　（体重）７日、
１、Ｏη／に９（体重）７日又は１０．０η／に９（体
重）７日の量で４日間経口投与した。なお、対照群には
（±）へブタミノ−ルーＡＭＰ−アミデート水溶液の代
ジに蒸留水を同様に投与した。投与終了後、１日経過し
た時点でマウスを撲殺し、牌臓を摘出し、　Ｊｅｒｎｅ
らの溶血性プラック形成効力検定により、リンパ球の抗
体産生能を調べた。その結果を第３表に示す。

以下余白 第３表に示されるように、（±）へブタミノ−ルーＡＭ
Ｐ−７ミデートをｏ、　１ｍｙ　／　Ｋ５＋　（体重）
７日の量で投与した群ではリンパ球数は減少したが、対
照群に比べてブラック形成細胞活性が８４チ増加した。

以上の試験の結果から明らかなように、ヘプタミノール
−Ａ　Ｍ　Ｐ−アミデートはリンパ球の抗体産生能を向
上させる作用を有する。

またへブタミノ−ルーＡＭＰ−アミデートは低毒性であ
り、例えば（＋）へプタミノール＝ＡＭＰ−アミデート
の急性毒性値〔ＬＤ５ｏ、工ＣＲ雄マウス（８週令）、
１群６匹〕は腹腔的投与で１．６３？／に９（９５％信
頼限界：１．２５〜２．１１９／Ｋｐ）であり、また経
口投与で＞４１／Ｋｐであった。

（±）へブタミノ−ルーＡＭＰ−アミデート及び（→ヘ
グタミノールーＡＭＰ−アミデートの急性毒性値は経口
投与で）４グ／　Ｋｙであった。

従って、ヘプタミノール−ＡＭＰ−アミデート又はその
薬理学的に許容される塩は免疫調節剤として使用するこ
とができる。

ヘプタミノール−ＡＭＰ−アミデート又はその薬理学的
に許容される塩の投与号は疾病、患者の重篤度、薬物に
対する忍容性など（てより異なるが、通常成人１日あた
り２．５〜２５０（Ｃ？？、好ましくは５〜１０００Ｗ
Ｐ９の量であシ、これを１回又は分割し・て投与するの
がよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとること
ができる。

ヘプタミノール−ＡＭＰ−アミデート又はその薬理学的
に許容される塩は任意慣用の製剤方法により投与用に調
製することができる。従って、本発明は人体医薬として
好適なヘプタミノール−ＡＭＰ−アミデニト又はその薬
理学的に許容される塩を含有する製剤組成物をも包含す
るものである。

このような組成物は任意所要の製薬用担体又は補助剤に
より慣用の方法で使用に供される。

この組成物が経口用製剤である場合には、該製剤は消化
管からの吸収に好適な形態で提供されるのが望ましい。

経口投与の錠剤及びカプセルは単位量投与形態であり、
結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドンなど；
賦形薬、例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、りん酸
カルシウム、ソルビット、グリシンなど；潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコール、シリカなど；崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉など
；又は許容し得る湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウ
ムなどのような慣用の補助剤を含有していてもよい。錠
剤は当業界において周知の方法でコーティングしてもよ
い。経口用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、溶液、シロ
ップ、エリキシル剤、その他であってもよく、あるいは
使用する前に水又は他の適当なビヒクルで再溶解させる
戟燥生成物であってもよい。このような液体製剤は普通
に用いられる補助剤、例えば懸濁化剤、例エバソルビッ
トシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロッ
プ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、
水素化食用脂など；乳化剤、例えばレシチン、モノオレ
イン酸ソルビタン、アラビアゴムなど；非水性ビヒクル
、例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油性エステ
ル、フロピレンゲリコール、エチルアルコールなど；防
腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを含有しても
よい。

また注射剤を調製する場合には、ヘプタミノール−ＡＭ
Ｐ−アミデート又はその薬理学的に許容される塩に必要
によシ田調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶化剤
などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤
とする。

ヘプタミノール−Ａ　Ｍ　Ｐ−アミデートは公知化合物
であり、例えば（Ａ）アゾ、′シンー５′−モノりん酸
（ＡＭＰ　）とへプタミノールとを縮合試薬を用いて縮
合させる方法（以下、本法「（Ａ）法」と称する）、（
Ｂ）　ｐ’−アデノシン−５′ｐ２−ジフェニルピロり
ん酸などのＡＭＰ活性活性化体導体プタミノールを反応
させる方法（以下、本法を「（Ｂ）法」と称する）など
ヌクレオシド−５−りん酸アミデートの公知の合成法に
準じて製造することができる（特開昭５８−１４０１０
０号公報参照）。

（Ａ）法においては、原料化合物のＡＭＰは遊離酸型、
又は反応溶媒への溶解性を考慮してトリーｎ−ブチルア
ミン、トリーｎ−オクチルアミンなどのトリアルキルア
ミン塩などをはじめとする塩型で反応に供することがで
きる。縮合試薬としては、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、　ジトリルカ
ルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジエチルアミノ
プロピル）カルボジイミド、１−シクロへキシル−３−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、１−シクロ
へキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド、Ｎ−メチル−Ｎ、　Ｎ’−ジｔ−プチ
ルカルボジイミジウムテトラフルホロホウ酸塩などのカ
ルボジイミド試薬をはじめ、Ｎ−エチル−５−フェニル
イソオキサゾリウム−３′−スルホナート（ウッドワー
ド試薬Ｋ）などを適用することができる。縮合反応は反
応溶媒中で行なわれ、反応溶媒としては、例えば水、又
ハアルコール（メタノール、エタノール、フロパノール
、ブタノールな゛ど）、ニトリル系溶媒（アセトニトリ
ルなど）、アミド系溶媒（ジメチルホルムアミドなど）
、ピリジン系溶媒（ピリジン、ピコリンなど）などの有
機溶媒と水との混合溶媒などが用いられる。反応の最適
条件は縮合試薬又は反応溶媒の種類に応じて適宜設定す
ることができる。

（Ｂ）法におけるＡＭＰ活性化誘導体、例えばｐｌ−ア
デノシン−５′ｐ２−ジフェニルピロりん酸の調製は公
知の方法に従って行なうことができる（例えば、Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、　９１　（１
９６４）　１−１３参照）。ＡＭＰ活性化誘導体とへブ
タノール層 法に従う。例えば反応溶媒としては、ピリジン系溶媒（
ピリジン、ピコリンなど）、アミド系溶媒（ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど
）などが用いられる。

このような（Ａ）法又は（Ｂ）法による合成生成物はエ
ピマー混合物である。この混合物の分離精製は抽出、イ
オン交換クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー
々どの方法によって、さらにエピマー相互の分離は逆相
クロマトグラフィー、再結晶などの方法によってそれぞ
れ行なうことができる。

実施例 以下に、本発明を実施例により具体的に説明する。なお
、本発明はこれらの実施例によ如限定されるものではな
い。

実施例１　錠剤 （＋）へブタミノ−ルーＡＭＰ−アミデート　　　　　
２５１コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　
　５５７カルボキシセルロース　　　　　　　　　　　
　１５２ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　
　　　３？全　　量　　　　　　　　　　　　　　　　
１００１常法により１錠１００′ＩｎＬｉの錠剤を調製
した。錠剤１錠中、（＋）へブタミノ−ルーＡ　Ｍ　Ｐ
−アミテートを２５ｍｊｉ含有する。

（ト）へブタミノ−ルーＡＭＰ−アミデート　　　　２
５２結晶セルロース　　　　　　　　　７５２全　　　
量　　　　　　　　　　　　　　１００２両粉末を混合
して散剤とした。また散剤１００■を５号のハードカプ
セルに充填してカプセル剤とした。

ＡＭＰ　（１０ｍｍｏｌ、遊離酸型）を水１００ｍＡ’
。

ｔ−ブタノール１００ｄ及びヘプタミノール５．７７９
　（４０ｍｍｏｌ）の混合溶液に溶解させ、煮沸還流し
ながら、ＤＣＣ８，２４ｔ　（４０ｍｍｏｌ）ノｔ−ブ
タ／−ル１５０＋ｘｌ溶液を４時間で滴下し、さらに５
時間還流反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、生
じた沈澱を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣
に水３００ゴを加え、エーテルで３回抽出し、水層を塩
酸で田７に調整してｎ−ブタノール（２５０ｍＡ’Ｘ２
）で抽出した。ｎ−ブタノール層を少量の水で抽出した
のち、ｎ−ブタノールを減圧留去した。得られた残渣を
水２００　ｍｌに溶解させ、強酸性カチオン交換樹脂ダ
イヤイオンＰＫ２１６（ナトリウム塩型）３０ｍｌカラ
ムを通過させ、カラムを水洗後、通過液と水洗液とを合
わせて減圧下に濃縮乾固した。残渣を少量のエタノール
に溶解させ、これにアセトンを加え、生じた沈澱を濾取
したのち、減圧乾燥して（±）へブタミノ−ルーＡ　Ｍ
　Ｐ−アミデート・ナトリウム塩（エビメリック混合物
）の粉末３．２３Ｆ（収率６５．１　％　）を得た。

紫外線吸収、ｔ＜り）　ｋ　　λＨ２０：　２５８ｎｍ
ａＸ 元素分析：　Ｃ１５ＨｓｏＮ６０７ＰＮａ−２Ｈ２０と
して計算値　Ｃ：　４０．６０．　Ｈ：　６．４３．　
Ｎ　：　１５．７８実験値　Ｃ：　４０．５１．　Ｈ：
　６．０１　、　Ｎ　：　１５．７６旋光度　〔■〕ぢ
：　−２０，’　（Ｃ＝２．　Ｈ２Ｏ）核磁気共鳴スペ
クトル：Ｄ２０．　　δ、ＤＳＳ内部標準８．４８　（
３，１／２．　　プリン核８−Ｈ）８．４１　（Ｓ、　
　１／２．　　プリン核８−Ｈ）８．１３　（Ｓ、　　
１．　　プリン核２−Ｈ）６、０８　（ｄ、　　Ｌ　　
Ｊ＝６．０．　　リボース残基ｌ’−Ｈ）２．８０−３
．０５（ｍ、　　１．ヘプタミノール残基メチン）ト・
ナトリウム塩の合成 ＡＭＰ　（２０ｍｍｏｌ、遊離酸型）を水２００ｍＪ１
ｔ−ブタノール２００　ａｇ及びヘプタミノール１１．
５４？　（８０ｍｍｏｌ）の混合溶液に溶解させ、煮沸
還流しながら、ＤＣＣ１６，５？　（８０ｍｍｏｌ）の
ｔ−ブタノール３００　ｍｌ溶液を４時間で滴下し、さ
らに５時間還流反応させた。反応液を冷却後、生じた沈
澱を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水４
００　ｙｒｔｌを加え、エーテルで３回抽出し、水層を
塩酸で田７としてｎ−ブタノール（３００ｍＡ’Ｘ４）
で抽出した。ｎ−ブタノール層を少量の水で抽出後、ｎ
−ブタノールを減圧留去した。得られた残渣を逆相樹脂
（オクタデシルシラン処理シリカゲル）カラム（６Ｘ２
２ｆｉ）に吸着させ、５〜２０％エタノールで溶出した
。最初に溶出された化合物のフラクションを集め、減圧
濃縮後、強酸性カチオン交換樹脂ダイヤイオンＰＫ２１
６（ナトリウム塩型）１０ｍｌカラムを通過させ、水洗
後、通過液と水洗液を合わせ、減圧下に濃縮乾固した。

残渣を少量のエタノールに溶解させ、アセトンを滴下し
て生じた沈澱を濾取したのち、減圧乾燥して（＋）へブ
タミノ−ルーＡＭＰ−アミデート・ナトリウム塩の粉末
１．０４Ｆを得た。

紫外線吸収スペクトル　λ　　：　２５８　ｎｍａＸ 元素分析：　Ｃ１５Ｈ３ｏＮ６０７ＰＮａ　　３Ｈ２０
として計算値　Ｃ：　３９．２７．　Ｈ：　６．５９．
　Ｎ：　１５．２７実験値　Ｃ：　３９．３８．　Ｈ：
　６．３０．　Ｎ：　１５．２４旋光度　〔眞〕もニー
１０°　（Ｃ＝２．Ｈ２Ｏ）核磁気共鳴スペクトル：　
Ｄ２Ｑδ、ＤＳＳ　　内部標準８．４８　（Ｓ＋　　Ｌ
　プリン核８−Ｈ）８．１３（３，１，プリン核２−Ｈ
） ６．０９（ｄ、　　１．　　Ｊ＝５．４Ｈｚ、　　リボ
ース残基１′−Ｈ）２．８０−３．０５（ｍ、　　１．
ヘプタミノール残基メチン）１．０４（ｄ、３．Ｊ＝６
．ｏＨ２，ヘプタミノール残基メチル）０．９７　（Ｓ
、６ｔ　　へプタミノール残基　イソプロピル−メチル
） 合成例２における逆相樹脂カラム処理の後半に溶出され
てくる化合物の両分を集め、減圧濃縮後、強酸性カチオ
ン交換樹脂ダイヤイオンＰＫ２１６（ナトリウム塩型）
１０ゴカラムで処理してナトリウム塩とし、以下も合成
例２におけると同様に処理して（−）へブタミノ−ルー
ＡＭＰ−アミデート・ナトリウム塩の粉末１．７７Ｆを
得た。

Ｈ２Ｏ。

紫外線吸収スペクトル　λ　　、　２５８ｎｍａＸ 元素分析：　Ｃ１５Ｈ３ｏＮｓＯ７ＰＮａ−３Ｈ２０と
して計算値　Ｃ：３９．２７．Ｈ：６．５９．Ｎ：１５
．２７実験値　Ｃ：３８．９３．Ｈ：６．３２．Ｎ：１
５．１３旋光度　〔■〕もニー３６°（Ｃ＝２．　Ｈ２
Ｏ）核磁気共鳴スペクトル：　Ｄ２０．δ、　ＤＳＳ内
部標準８．４２（Ｓ、　　１．プリン核８−Ｈ）８．１
２　（ｓｓ　　Ｌ　プリン核２−Ｈ）６．０７　（ｄ、
　　１．　　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　　リボース残基１’−
Ｈ）２．８０−３．０５　（ｍ、　　１　、ヘプタミノ
ール残基メチン）１．０９（Ｓ、　　６．ヘプタミノー
ル残基　イソプロピル−メチ、’ｂ）０．９６　（ｄ、
　３．　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　ヘプタミノール残基メチル
）発明の効果 本発明のへブタミノ−ルーＡ　Ｍ　Ｐ−アミデート又は
その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する
免疫調節剤は該ヘプタミノールーＡＭＰ−アミデート又
はその薬理学的に許容される塩が有する免疫調節作用を
効果的に発現させる。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験例１で得られた各両分におけるブラック数
の平均値を（＋）へブタミノ−ルーＡＭＰ−アミデート
の濃度毎に求めて棒グラフで示したものであり、第２図
はリンパ球１　ｘ　１０６個当りに形成したブラック数
の平均値を（＋）へブタミノ−ルーＡＭＰ−アミデート
の濃度毎に求めて棒グラフで示したものである。第３図
は試験例１で各両分におけるリンパ球の生育状態を観察
し、（＋）へブタミノ−ルーＡＭＰ−アミデートの濃度
毎にリンパ球の生育率の平均値を求めて棒グラフで示し
たものである。 特許出願人　株式会社　り　ラ　し 同　　ヤマサ醤油株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. Ｎ−（１，５−ジメチル−５−ヒドロキシ）ヘキシルア
   デノシン−５′−ホスホロアミデート又はその薬理学的
   に許容される塩を有効成分として含有する免疫調節剤。