JPS6363610A - 有効物質の制御放出製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は概略的にはある長さの時間間隔にわたってほぼ
一定の（すなわち０次の）割合で活性物質の放出制御を
行うための装置に関するものでおる。この装置は円錘台
の底面及び側面の（上面を除いて）非透過性の壁部また
はコーティングによりほぼ円錘台の形状に均一に収容配
置された前記物質を含む。装置が部分的にコーティング
された錠剤、特に補乳動物の場合に経口使用するための
薬理的に効果のある薬剤を含む錠剤であるときに、本発
明はまたほぼ前記円錘台の形状の錠剤の製造の際に使用
するための錠剤用プレスと〈従来の手段によりこのよう
な錠剤を十分にコーティングした俊に）錠剤の上部（す
なわち直径が小さい方の端部）から錠剤のコーティング
を除去するための装置とに関するものとなる。

′流体の媒体く気体または液体）内に０次の割合で活性
材料（薬剤、クレンザ−１防臭剤等）を相応に放出する
、容易に製造される装置は特に生体流体く例えば胃腸器
官の流体等）内に生体内で制御された薬剤の放出を行う
ための錠剤の形状であるときにつかみにくい目標となっ
ていた。

以前に提案されていた方法としてはヤコブズの米国特許
第３１１３０７６号（ｂ９６３年）があり、これは薬品
が押出し法によって得られる適当な担体及び錠剤に結合
しているものである。この原理はほぼ等しい外側及び「
内側」の面を有し開口によって「内側」の面に達するよ
うにした錠剤を形成することである。外側の而が溶解す
るとこの面の面積が減小し、また内側の面が溶解すると
この面の面積が増大する。内側の面、全体の面に関する
拡散のない効果と、また溶解率とが比較的一定になって
いよう。

ヤコブズの錠剤はその最も単純な形において外側の円筒
の軸に平行で円筒の各端部の多数の開口によって到達さ
れる多数の円筒状の孔により等しい内面を達成している
円筒である。内面に関して拡散効果を考慮に入れた、こ
れに関連する、より複雑な装置としてプルツク（Ｂｒｏ
ｏｋｅ）の米国特許第３８５１６４８号（ｂ９７４年）
がある。この特許では円筒の外側の面の溝孔（円筒の軸
に平行な）の形の開口を有する円筒部分の形状の空所を
有し、上記溝孔が円筒部分の空所の頂点にあるようにし
た、端部の閉じた円筒状容器を開示している。またプル
ツクらの［薬学誌Ｊ　　（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、ＳＣｉ、６
６゜ＤＩ）、１５９−１６２．１９７７年）を参照する
とよい。実際にはリッパ−（Ｌｉｐｐｅｒ）らが「薬学
誌Ｊ　（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、６６、　ＤＤ、　１
６３−１６４．１９７７年）で示しているように、この
装置は最初に高くなる放出率を与えるものである。この
装置は体内空所に挿入されることが示されているが、こ
の装置を通常の錠剤の形で使用することについて、ある
いはこのような錠剤の製造方法については示されていな
い。

ランガー（Ｌａｎｇｅｒ　）らのＡ、１．Ｃｈ、Ｅ、シ
ンポジウム・シリーズ第２０６号、第７７巻、第１０−
２０頁（ｂ９８１年）ではスラブ（主たる面の１つが開
いている）、平坦な面での平行な半円筒形の開口を有す
るコーティングされた半円筒、平坦な面の中心に小さい
開いた空所を有するコーティングされた半球による０次
の放出の力学的状況を達成するためのいくつかの幾何学
的形状を分析しでいる。この手法だけが、最初により速
い放出が予測されるけれども、０次に近い予測される放
出率を与えるものであり、実際にサリチル酸ナトリウム
の放出に関してシー（Ｈｓｉｅｈ　）らにより「薬学誌
Ｊ　　（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、７２．　Ｉ）ｐ、１
７−２２゜１９８３年）に結果が示されている。シーら
は最初に薬品とポリマーの担体との混合物を成形し棒ま
たはビーズを平坦な面の中心に挿入し、コーティングを
施し、最後に棒またはビーズを平坦な面から取外して小
さい凹形部を形成することによりこのような錠剤状の半
球形の装置を製造するための方法を提案している。この
方法は高速で錠剤を製造するのにはほとんど適合しない
。この方法でなくてもシーらは製造方法に関しコーティ
ングの手法や空所を一様に開くことに多くの問題を見出
だしている。

前述の錠剤と同様な形状による、反すう動物の第一の胃
または第二の冑に活性の薬剤を比較的長い時間にわたっ
て放出するための種々の型の大丸薬もまた従来の技術と
して示されている。例えばドレスバックの米国特許第４
２２０１５２号（ｂ９８０年）、カーディナルの米国特
許第４６０１８９３号（ｂ９８６年）、グエレーロらの
英国特許出願第２０７７１０３号（ｂ９８０年）を参照
するとよい。

最近になってライ（Ｌａｉ）らによる△、Ｐｈ、Ａ。

会議第１３３回、１９８５年１０月２１−２４日、の後
枠では［ディンプル状の放出面を有する半球」（前）小
のようなものと考えられる）と「中心の放出孔を右する
円錘台及びテーバ状円筒」とを含む種々の幾何学的形状
体からの薬品の放出についての数学的な拡散のモデルを
導いている。前述のコーティングされた半球上での円錘
台についてこのような錠剤の実際的なおるいは示唆的な
製法は示されていず、また考えられる何らかの利点も示
されていない。

本発明者は１種類またはそれ以上の希釈剤を付、すΩし
必るいは付加していない均一に分布した活性物質を含み
、円錘台の底面及び側面の非透過性の壁部またはコーテ
ィングによりほぼ円錘台形状に収容された活性物質を流
体媒質中にほぼ一定の率（すなわち０次の）制御状態で
放出するための装置を考え出した。第一の好ましい実施
例おいて、円錘台は上面と底面との直径の比が１：２〜
１：４であり、底面の直径に対する高さの比が１：］〜
１：４である。第二の好ましい実施例において、円錘台
は凸状の底面を有し、これにより放出期間の最後に活性
物質がより低速で放出されるテーリング効果が最少にな
る。断面で見た場合円錘台の側面は凹形であるようにし
てもよい。ほぼ「円錘台形」という表現は真の円錘台だ
けでなく上記凸形の底面、凹形の側面、円錐の底面にお
ける小さい円板または平坦な円筒形部分、円錐の円形断
面のかわりに長円形または多角形の断面を有す２１也の
形状に及ぶものと考えられる。「流体」という用語は液
体または気体に及ぶものと考えられる。

「非透過性壁部またはコーティング」という表現はその
壁部またはコーティングを収容物質または周囲の流体が
通過移動するのを防止する材質に関するものである。

本発明の好ましい実施例は放出される物質が防臭剤、防
菌剤（殺菌剤）または薬剤物質のような生物学的に活性
なものであるような装置を含む。

より好適な具体例の１つとして、上記装置は吐乳類に経
口投与するための錠剤でおって、適当な時間間隔で実質
的に一定の速度該浦乳類の胃腸管の液に医療として活性
な成分を放出する。そのような医薬として活性な成分は
鎮痛剤、食欲抑制剤、駆虫剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗う
つ剤、抗高血圧剤、気管支拡張剤、免疫抑制剤、抗炎症
剤及び血糖低下剤でおるが、これらに限定されない。

活性物質は通當不活性の成分と結合して錠剤の形成や活
性成分の放出率の制御の補助をなす。例えば賦形剤で、
やはり本発明の一部でおるほぼ円錘台の形状の空所を有
する上側ポンチで変化を与えられた錠剤用プレスによる
高速の錠剤化が可能になろう。このような錠剤は従来技
術として知られている方法を用いて錠剤の包含物及び胃
腸の流体に対しほぼ非透過性の物質でコーティングされ
る。最後に非透過性のコーティングがやはり本発明の一
部である特殊な装置を用いて各円錐形錠剤の上部から除
去される。

錠剤に用いられる不活性成分は溶解型（すなわち活性成
分と同時に腐蝕し全体的に溶解する）とすることができ
、あるいは活性成分が溶解する際に溶解せずにその形状
を保持するマトリックスを形成することができる。不活
性成分が溶解型のものであるときに、コーティングは錠
剤の包含物が胃腸器官の流体中に溶解する際にその形状
を保持するように比較的剛性を大きくすべきでおる。

本発明の最も好適な具体例は、医薬として活性な物質が
抗高血圧剤（持にプラゾシン、トリマゾシン、またはド
キサゾシン）、抗不安剤（特にヒドロキシジン）、気管
支拡張剤（特にビルブチロール）または血糖低下剤（特
にグリビジド）である錠剤である。

他のより好ましい実施例において、本発明は反すう動物
を長い期間扱う際に第一の胃または第二の胃に保持され
る大丸薬に関するものである。大丸薬は第一の胃に少な
くとも２週間保持されまた従来のボウリング・ガンによ
り容易に施されるような重量または形状となっている。

本発明の大丸薬に個別または組合せて使用できる薬物の
代表例゛し次のとおりである：モランテル、ピランチル
、オキンテル、ピペラジン、ジエチルカルバジン ラミソール及びハイグロマイシンＢを包含する駆除剤：
スルフ７ニルアミド、スルファチアゾール、スルフ７メ
タジン、スルファグアニジン及びスルファピリジンのよ
うなサルファ剤、５−オキシテトラサイクリン、クロロ
テトラサイクリン、ドキシサイクリン及びそれらのマン
ニッヒ塩基のようなテトラサイクリン類、アンピシリン
、ペニシリン類 トレプトマイシン、アポバリシン、バシトラシン（その
亜鉛またはメチルジサリチル駿誘導体として）のような
アミノグリコシド類、エフロドマイシン、オレアンドマ
イシン及びチロシンのようなマクロライド類を包含する
抗菌剤：アポバリシン、ポリミキシン、リンコマイシン
、パンベルマイシン及びエフロドマイシンのような抗菌
性成長促進剤ニジエチルスチルベストロール、ジーララ
ノール及びメレンゲストロールアセテートのようなホル
モン性成長促進剤：アモブロリウムのような抗寄生虫薬
：マグネシウム、セレニウム、銅の塩及びチアミン塩酸
塩のようなビタミンを包含する栄呑剤：Ｎ−トリチルホ
ルフィンのような殺軟体動物薬：及びアルコールエトキ
シレート及びポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプ
ロピレン）−ポリ（オキシエチレン）重合体く例えばポ
ロキサジン）のような鼓張防止剤。

本発明は容易に実施できて、従来使用されている制御さ
れた放出装置以上の利点を与えるものである。１つの利
点は特に本発明の円錘台の底面が凸状であるときに実際
に全放出時間にわたって活性成分の放出率がほぼ一定（
０次）となることである。他の利点は持に哺乳動物に使
用する際に薬理的に活性な物質を含む錠剤の場合の製造
の容易性であり、ここで本発明においてざらにこのよう
な錠剤の製造に有用な装置が提供される。

室内への防臭剤の低速での放出あるいはトイレット・タ
ンク内への殺菌剤や防臭剤の放出のための装置のような
、装置が本来大きいものであるときに、壁部が従来の標
準的な方法を用いて成形可能なプラスチック等の標準的
な構造材料の容器として形成される。それから予め形成
された容器に通常不活性の担体中の活性剤が充填される
。このような装置が第４図に断面で示されており、これ
は凸形の底面４４及び凹形の側面４３の非透過性の壁部
４１、円錘台の上面４２における流体状態の包含物への
通口、ほぼ円錘台形の包含物を有している。

本発明の装置が錠剤であれば、所望の活性の成分及び賦
形剤を包含する通常の円筒形またはドラム形の錠剤が従
来の錠剤用プレスに形成され、研削またはやすり仕上げ
がなされて所望の円錘台形の錠剤となり、手塗りでコー
ティングされ、かみそり刃で円錘台の上面からコーティ
ングが除去される。しかしながら本発明はざらにこのよ
うな錠剤をずっと効率的に製造するための方法を提供す
るものである。

前記の効率的な製造工程において、最初にコーティング
されていない錠剤がほぼ円錘台の形状の空所を有する上
側のポンチを用いることを除いて従来の単一ステーショ
ンまたはマルチステーション型の錠剤用プレス上で所望
の円錘台の形状に形成される。第５図は従来のダイス５
２と平坦か好ましくは図示のように凸状の下側ポンチと
併せて用いられる円錐第形状の空所５４を有するこのよ
うな従来の上側ポンチ５１を断面形で示している。

完成した錠剤を示す第１図もこのポンチ及びダイスを示
すために用いられる。かくして断面図では上側ポンチの
面は点ＧＢＡＨＧＦを結ぶ線で表され空所が１で示され
ており、凸形の下側ポンチの面〈空所は３で示されてい
る）は曲線ＤＥで示されている。ダイスの内径は各ポン
チの外径に相応する直線ＤＥ（またはＣＦ）である。ポ
ンチ及びダイスは従来の方法で所望の仕様に製造される
。

適当な物理的特性を有する活性化合物の粉末は賦形剤を
加えずに錠剤状にされるけれども、活性化合物は一般的
に従来の薬理的に受容し得る錠剤の賦形剤に完全に混合
して溶解型の錠剤（この場合賦形剤が分解し全体的に活
性成分とともに溶解する）またはマトリックス型の錠剤
（この場合活性成分がマトリックスを完全な状態にして
周囲の媒質中に拡散する）を形成するであろう。いずれ
かの目的に典型的に用いられる賦形剤は以下に例示され
る。

錠剤用プレスの標準的な作動において上側及び下側のポ
ンチは相互に接触せず各ポンチは一般的に外側縁部にお
いて小さい平坦な領域を有するので、このように形成さ
れた錠剤は第１図に２で示され第３図に３３で示された
平坦な円筒ないし円板状の中心部を必ずしも有していな
い。この円板状の部分の厚さく第１図におけるＣＤ／Ｄ
Ｆ）は例えば０．０５〜０．１０ｃｍ（０，０２〜０．
０４インチ）まで小さくできるが、例えば円錘台の高さ
の１／４まで比較的厚くしても活性成分の所望の０次の
放出率ある程度の逆効果を与えることはないであろう。

錠剤は形成された後に従来の方法（ラッチマンら、り一
及フエビガーの出版による「薬品工業の理論及び実際」
１９７０年、台２０７頁〜のエリス催著、第１０章「錠
剤コーティング」を参照）により適宜圧力コーティング
され第２図に示されるように円筒状またはドラム状の錠
剤を形成するが、ここで切断した透視図において１０は
凸状の底面１３を有し活性成分を収容し１２で周囲部分
に達する薬品放出面を有する最初の円錘台を表し、垂直
ハツチング部分は全体的に円筒形の付加的な圧縮コーテ
ィング１］に関するものである。

しかしながらこの段階では従来の方法及び材料を用いて
錠剤をコーティングするのが好ましい。

上記エリスらの引用文を参照するとよい。用いられるコ
ーティング材料は錠剤の包含物及び最終的な胃腸の流体
に対してほぼ非透過性である。このような従来の材料は
エチルセルロースの水分散（例えばＦＭＣ社の販売して
いるアクアコーラ）を含み、これは錠剤上に吹付けられ
、コーティングは従来のコーティング・パンで乾燥がな
される。

実験の規模ではコーティングはエチレンビニルアセテー
ト共重合体等のポリマーの有機揮発性溶液中への錠剤の
浸漬及び乾燥の反復によりなされるのがよい。錠剤のコ
ーティングがエチレンビニルアセテートの共重合体であ
れば好ましい溶媒はメチレンクロライドまたはトルエン
である。

この部分的にコーティングされた錠剤の製造の最後の段
階は他の従来のものとは異なる装置を用いるものであり
、この装置の目的は錠剤の包含物が腸の流体に最終的に
到達できるように円錘台の上面（小さい端部）から非透
過性コーティングを除去することである。この型の実験
的量の錠剤を製造するために特に有用な装置の２つの図
がそれぞれ側面図及び上面図として第６及び７図に示さ
れている。錠剤６３は再動作なプレート６１．７１の対
応する孔７３に載置されている。孔７３もまた錠剤の円
錘台とほぼ同じ角度の円錘台の形状であるが、高さはよ
り小さくなっている。孔の大きい方の上側の径は通常錠
剤の大きい方の端部の径と同等であるが、これより大き
くはない。孔の底側の小さい方の径は錠剤の小さい端部
の径より大きくて載置された錠剤の少なくとも一部がプ
レートの平面内にあるであろう。

第６及び７図においてプレート６１．７１が右から左に
移動すると錠剤６３が下方に移動し、各錠剤の小さい方
の端部がらコーティングを除去するように調整された研
摩手段（例えばモータ６５．７５により回転する回転切
断ホイールまたはグラインダ）上を移動する際に支持手
段６２．７２によって保持される。完成した錠剤はざら
に右方に移動するとプレートから放出される。

より大きい範囲で動作するための装置が第８及び９図に
それぞれ側面図及び上面図で示されている。錠剤は付設
された可変速度モータ８６によって回転する円形のプレ
ート８２．９５の同様の孔に保持される。錠剤は撮動ボ
ウル・フィーダ８３．９２等の振動手段に−より円形プ
レートの一部の同様な形状の孔に載置されている。支持
手段８４は載置された錠剤だけを切断ホイールまたはグ
ラインダ８５．９３と付設された可変速度モータ８６．
９４を有する固定研磨ステーションにプレートの回転に
より移動できるようにする。廃物粉末は研磨手段の下の
容器８７内に収集される。錠剤は完成した後に錠剤を外
す移動プレートの下側に装着された固定傾斜プレートと
完成し外された錠剤を収容部内に押込む角度で装着され
移動プレートに垂直な固定ゲートとの結合により、ある
いは錠剤がシュート８１を介して収容部８９に出てゆく
ように放出手段８８．９１により、次の部分に放出され
よう。

ほぼ一定した錠剤間のコーティング除去放出領域をより
確実に得るために、機械加工により上面コーティングの
除去の前に完全にコーティングされた錠剤の円錘台の上
面において側面が凹形またはその側面がわずかにテーバ
状であるようにする。

このようにして切断の深さくおける錠剤間でのわずかな
変化でも放出領域でのがなりの変化になろう。

このようにして完成した錠剤が第１．３及び４図に示さ
れている。第１及び３図は凸状の底面と底面における小
さい円筒部分または円板部とを有する円錘台の形状の錠
剤を示している。第１図において断面領域１は上側ポン
チにより形成される錠剤の部分であり、２はダイスによ
り形成される平坦な円板部であり、３は下側ポンチによ
り形成される凸状底部であり、４は非透過性のコーティ
ング、５はコーティングが除去された錠剤の面である。

第３図は同様の錠剤を透視図で示している。

３２の体積部分は上側ポンチにより形成される錠剤の部
分であり、３３はダイスにより形成される平坦な円板で
あり、３４は下側ポンチにより形成される凸状底面であ
る。第４図はコーティング４１、コーティングのない面
４２、凹形の側面４３及び凸状の底面４４を有する他の
錠剤の実施例を断面で示したものである。

完成した錠剤は以下の例で詳述するように活性成分の０
次の放出に関し試験管テストがなされる。

試験管テストは例えば錠剤の摂取に続く時間にわたって
活性剤の血液レベルを測定することにより生体内放出率
と相関がある。

本発明の装置は反すう動物への活性剤の付与のために用
いられるときに、一般的に従来のボウリング・ガンによ
って経口投薬される反すう動物の第一の胃及び第二の胃
に長い時間（２週間またはそれ以上）付与するための大
丸薬の形となるであ胃内に入りその重量により、または
施薬後に生ずる形状の変化によりここにＲ＋ｉ　Ｇｉ５
できるような大きさとなるように形成されている。

この（シ１１でドラム体ないし円板の面における円形の
開口のような円錘台の上面における第一の胃及び第二の
胃の周囲部分への最終的な到達部分を有するほぼ円錘台
の形状の空所を含む円板ないしドラム体を形成するのが
よい。活性成分は溶融可能なポリマー粉末（例えば英国
特許第２０７７１０３号の６５−３５ラクチド・グリコ
リド共重合体または生体腐蝕性のジオキサノン）と均一
に混合され、混合物は融解して所望の円錘台形状に射出
成形される。第１１図に示されるように、成形された薬
剤を収容する円錘台はそれから対向する面に薬剤放出面
１１２を有するように適宜成形可能なプラスチックで形
成された円筒形ホルダー１１１内に接着剤１１３によっ
て装着される。あるいは例えば第２図に示されるような
円錘台形の空所を有する穴のあいた円板に融解可能なポ
リマーの薬剤が注入され、冷却及び凝固の後に接着され
て対向する面に同様な薬剤放出面１］２を有する第１１
図に示されているのと同様な円筒を形成する。第１０図
に示されるように対向する面に薬剤放出面を有する円筒
ないし「二重円板」１０４が適宜成形可能なプラスチッ
クまたは金属で形成されたラック１０１内に装着される
。円筒体は活性物質及びポリマーの混合物が最終的な第
一の胃及び第二の胃の周囲部分に達し得るようにして間
隔をおいている。ラック及び装着された円板はボウリン
グ・ガンにより第一の胃及び第二の胃内に挿入するのに
適合した細長い円筒状の凹部をなしている。細長い円筒
体の各端部の薬剤放出面１１２は直接周囲に接しており
、２つのこのような面は細長い円筒体内の各々の空間に
接している。ラックがプラスチック構造であるときに矩
形のフラップ１０３が縁部ＡＢに沿ってスナップにより
、あるいは非水溶性の接着剤により永久的に接着される
。非水溶性で可撓性の弾性材料で形成された矩形のフラ
ップが細長い円筒体の回りにロール状に巻付けられ、例
えばゼラチン、糊あるいはセルロース系ペースト等の水
溶性の接着剤で矩形のフラップの縁部の反対側の縁部Ｃ
Ｄに取付けられた拘束手段にりその状態で拘束される。

拘束手段は第一の胃または第二の胃内に経口注入される
と分離してフラップを縁部ＣＤで放す。それから弾性フ
ラップが解かれて図示のようにほぼ平坦なフラップ１０
３となり、全体として装置を第一の胃及び第二の胃内に
保持する幾何学的形状及び大きさとなっている。フラッ
プはポリエチレンまたはスチレン・エラストマーのブロ
ック共重合体、ポリウレタン及びポリエステル・ポリエ
ーテルのブロック共重合体等の熱可塑性エラストマー（
「モダン・プラスチック・エン丈イクロベディアＪ　１
８９５−１９８年版第９７−９９頁参照）で適宜形成さ
れる。あるいは取外し可能なフラップを必要とせずに第
一の胃及び第二の胃内に重力で保持されるだけの十分な
重量を有するようにラックが金属またはセラミックで形
成される。

以下の例は例示として示すものでおって、本発明はこれ
に限定されるものではなく、その範囲内で多くの変化が
なされる。

″″東−ナトリ　ムのご前型錠剤 安息香酸ナトリウムの粉末（３０重量％）、スプレー乾
燥したラクトース（６９，５重量％）、ステアリン酸マ
グネシウム（０，５重量％）を完全に混合させた。圧縮
手段により混合物を圧縮して高さ０．４３ｃｍ　（０，
１フインチ）及び直径１．０４ｃｍ（０，４１インチ）
の通常の平坦な錠剤とした。通常のやすりを用いて錠剤
の最初の６　高さ及び底面の寸法に維持して研磨した。

このようにして一方は上面の直径が０．５ｃｍ　（０，
２インチ、上面：底面の比が１：２）で重量が０．３４
ＣＩ、他方は上面の直径が０．３６ｃｍ（０，１４イン
チ、上面：底面の比が１：３）で重量が０．３０Ｃ］の
２つの寸法の錠剤が形成された。錠剤はその一部をエチ
レン・ビニルアセテートの共重合体（デュポン社のエル
バクス４０．４０％のビニルアセテート）の１０％メチ
レンクロライド溶液中に浸漬させ乾燥させるのを反復す
ることによって手動的にコーティングされた。この場合
各錠剤の全ての部分に３回のコーティングが施された。

各錠剤の上面のコーティングの断面はかみそり刃で除去
されたら 溶解率を検査するために、ＫＨ２ＰＯ４（ｂ３，６０〉
を１８００ｍｌのＨ２Ｏに溶解させて５ＮのＮａＯＨ約
１６ｍ１でＤＨを７．５に調整し最終的にＨ２Ｏで２１
に希釈することによって疑似的な腸の流体を形成した。

この流体（ｂ１０ｍｌ）を６本の１００ｍ１の透明ガラ
ス製ホイートン薬びんの各々に計迅する。各薬びんに１
つずつの錠剤を付加した。このａ５びんに吟をしてゴム
ハントを首する実論室撹拌器に保持した。この薬びんを
２４°Ｃ１Ｂｒｐ’ｍで回転させた。０．５！Ｌｊ間の
間隔で各部びんから１ｍｌずつの試料を取出し、１ｍｌ
の新しい疑似的な腸流体をこれに換えた。

同時に個々の錠剤を検査することにより減少状況を確認
した。錠剤の包含物は６時間にわたって上部から底部ま
で次第に溶解していった。上部と底部との比が１：２の
錠剤でのこの溶解の試験の結果が第１２図に示されてい
る。上部と底部との比が１：３の錠剤での結果が第１３
図に示されている。

囚２ ″″′息香懐ナトリウムのマトリックス型錠剤方法△ 安息香酸ナトリウムの粉末（３０重量％）、エチルセル
ロース（４０重量％）、スプレー乾燥したラクトース（
２９，５重量％）、ステアリン酸マグネシウム（０，５
重量％）を完全に混合させた。前述の例の方法により同
様の錠剤を形成した。

この錠剤を前述の例の方法により溶解率の試験をした。

この錠剤はマトリックス型であるので安息香酸ナトリウ
ムが溶解するときに錠剤の包含物の溶解が見られなかっ
た。上部と底部との比が１＝２のこのマトリックス型錠
剤で得られた結果が第１４図に示されている。上部と底
部との比が１：３の場合の結果が第１５図に示されてい
る。

方広旦 安息香酸ナトリウムの粉末（ｂ３，８０ＣＪ、３０重量
％）、エチルセルロース（ｂ８，４００，４０重量％）
、スプレー乾燥したラクトース（ｂ２，９（ｑ、２８重
量％）を２５０ｍ１のこはくのびん内で結合させフィッ
シャー・キンダル混合器で１０分間撹拌して混合させた
。この混合物をＵ、Ｓ。

Ｓ、スクリーンＮｏ、４０に透過させて５分間再度混合
させた。それからステアリン酸マグネシウム（０，９０
ｇ、２重量％）を付加し、混合物をざらに５分間混合さ
せた。できた混合物を円錘台形の空所を有する特殊な形
状の上側ポンチ（第５図に前述のように錠剤に一致した
寸法で示されている）と、従来のダイスと、従来の丸形
凸状下側ポンチとを用いて、手動的に従来の単一ポンチ
型錠剤用プレス（マネスティ、モデルＦ３）で圧縮して
錠剤とした。できた錠剤の平均的重量は３６２ｍｇで、
１０８ｍＣ１の安息香酸ナトリウムを含んでいた。錠剤
の寸法は上側の直径が（ｂ’３４ｃｍ（０，１３５イン
チ）、底部の直径が１．０４ｃｍ（０，４１インチ）、
全体の高さがＺｏ、５８ｃｍ＋　　（０，２３インチ）
であり、円錘台の底部の平坦な円筒状部分は厚さが０．
１０ｃｍ　（０’、０４インチ）であった。錠剤は扱い
が容易であり、脆くはなく、ヘーバリン硬度試験器（Ｈ
ｅｂｅｒｌｉｎ　Ｈａｒｄ−ｎｅｓｓ　Ｔｅ５ｔｅｒ）
で従来まように測定したときに許容範囲以上の錠剤の硬
度を有していた。錠剤は共重合体の溶媒としてトルエン
を用いであるほかは例１の方法に従ってコーティングし
た。コーティングは第６及び７図に示された装置の手動
的操作により円錘台の小さい方の平坦な端部から除去さ
れた。

できた錠剤の溶解状況を３７°ｃ、ｐｔ−＋３で０．０
１Ｍのリン酸塩の緩衝剤中で、他の条件は第１図で詳述
した方法に従って回転バスケットの方法（５０ｒｐｍ＞
により検査した。

牲１ 丘因ヱｊ之之五某μ 一価の塩酸トリマゾシン（ｂ５，５０Ｃ１、無水自由基
１３．８０ＣＩに相当する）、ラクトース（ｂ１，１４
ｇ＞、エチルセルロース（ｂ８，４０９）、ステアリン
酸マグネシウム（０，９０９）を混合させて前述の例に
よる錠剤として形成した。

錠剤の重量は３２０ｍｇで、活性トリマゾシン（自由基
＞９６ｍＣｌを含んでいた。錠剤の硬度は許容範囲にお
り（８−８，５）円錘台の底面における平坦なシリング
の厚さがＯ，，０７６ｃｍ（０，０３インチ）−である
ことのほかは前述の例の場合とほぼ同等の寸法でめった
。錠剤をコーティングし、平坦な上部を前述の例の場合
と同様にして除去した。

桝塁 之里Σ２ユ之匁菜週 セルトラリンＨＣＩ（低下抑止剤、（＋）シス４（３，
４−ジクロロフェニル〉−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−Ｎ−メチルナフチラミン１５．５０９、自由基１３
．８０ｇに相当）と同程度の量の同じ賦形剤とを前述の
例による錠剤に変換した。

錠剤は円錘台の底部における円板部が０．１３０ｍ（０
，０５インチ）であることのほかは同じ寸法であった。

錠剤の重量は４２０ｍｇで、セルトラリン（活性自由基
）１２６ｍＱに相当するものであった。

所望の活性レベルのプラゾシン、ドキサゾシン、ヒドロ
キシジン、ビルブチロール、グリピジドを含む放出制御
された錠剤を同様に形成した。

医旦 酒石　モランテルの　　薬 酒石酸モランテルの粉末及びエチレンビニルアセテート
の共重合体を重量で５５：４５の割合で混合させる。射
出成形によるＭＵ−７６０という適切な共重合体がＵ−
Ｓ、インダストリアル・コーポレーションから販売され
ており、この混合物を上部の直径０．５８Ｃｍ（０，２
３インチ）、底部の直径１．７８ｃｍ（０，フインチ）
、高さ１．０４ｃｍ　（０，４１インチ）の凸状底面を
有する円錘台の形状に形成する。第１１図に示されるよ
うに各円錘台を同じ形状の空所を有する平坦な円筒また
は円板（ポリエチレンで予め成形された）に挿入され接
着され、各円板の対が後部と後部とを接して接着される
。第１０図に示されるように８対の円板の間隔を約０．
７６ｃｍ（０，３インチ）として５対の円板がポリエチ
レンのラックに装着される。円筒状のラックの全長は１
３．５０ｍ（５，３インチ）、直径は約２．５０ｍ（ｂ
インチ）である。隅部に丸みをつけた１３．５Ｘ１０．
２ｃｍ（５，３ｘ４インチ）の矩形ノフラップを厚さ０
．０７６ｃｍ　（０，０３インチ）の高密度ポリエチレ
ンのシートから切取り、第１０図に示されるように非水
溶性の接着剤で円筒性のラックに１３．５ｃｍ（５，３
インチ）の−側辺に取付けられる。最後にフラップを円
筒形のラックに巻付け、水溶性の接着剤を有するテープ
で他方の１３．５ｃｍの側辺に沿って取付ける。大丸薬
は約４９のモランテル系の活性剤を含有している。

同様にして酒石酸モランテルを１８重量％のサルファメ
タシン、１８重量％のサルファメタシン、１８重重量の
サルファチアゾールに換えることにより三重サルファの
大丸薬が形成される。

鼾 ダイアパー容器の１−〜 外径７．６ｃｍ（３インチ）、高さ５．１ｃｍ（２イン
チ）で、上面の直径が２．０ｃｍ　（０，８インチ）、
下面の直径が５．８Ｃｍ　（２，３インチ）、高さ３．
５０ｍ　（ｂ，４インチ）の円錐形状の空所を有する、
ほぼ第２図に示されるような円筒形の容器を射出成形に
よりポリエチレンで形成する。ｐ−ジクロロベンゼンと
ポリエチレン・グリコール（平均分子量１０００）との
重量％で６０：４０の混合物を加温により融解させる。

容器に融解物を充填さぜ、室温まで冷却するとこれが凝
固し、紙でこれを密封する。これをダイアパー容器の空
間での防臭剤として使用する前に除去し、この場合少な
くとも数日から２週間またはそれ以上効果がある。

桝旦 トイレット・タンクの殺菌剤 前述の例のポリエチレン容器に殺菌剤のＯ−フェニルフ
ェノールどｐ−ジオキサノンとの重量で１＝１０の割合
の融解した混合物を充填する。充填された容器を冷却し
紙で密封する。トイレット・タンクで使用する前に紙を
除去し、この場合典型的な使用条件で数週間殺菌作用の
効果がある。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のポンチを用いて従来の錠剤作製機で形
成され、コーティングが施され、本発明のコーティング
除去装置により円錘台上面のコーティングが除去された
本発明の錠剤の断面図である。 第２図はほぼ円錘台の形状の空所を有し該空所の上部で
もある円筒体の上部円形面の円形開口と凸状面とを有す
る平坦な円筒形容器の部分の透視図であり、装置が錠剤
のときに円錘台形の予め形成された錠剤の高速圧縮コー
ティングで容器が形成され、装置が大丸薬であるときに
この容器は融解した状態の活性成分を注入することによ
り充填される。 第３図は第１図の錠剤の透視図である。 第４図は好ましい凸状の底面と適宜凹形にした側面とを
有する本発明の容器またはタブレットの断面図である。 第５図は円錘台形のコーティングされていない錠剤のコ
アを製造するための従来の錠剤用プレスに用いられるダ
イスと従来の下側ポンチ、本発明の上側ポンチとを示す
図である。 第６図は従来の円錘台形のコーティングされた錠剤の上
面（直径が小さい方の端部）からコーティングを除去す
る際に用いられる装置の断面で示した側面図である。 第７図は第６図の装置を上方から見た図である。 第８図及び第９図はそれぞれ錠剤から上側のコーティン
グを除去するのに有効な装置の、他の形態を示す側面図
及び上面図である。 第１０図は本発明の大丸薬の透視図である。 第１１図は第１０図の大丸薬を形成するため担体に装着
される平坦な円筒ないし円板の後部と後部とを接した対
の断面図である。 第１２−１６図は特定の例において形成された錠剤から
の活性成分の放出率を示す図である。 １、・・・錠剤　　　　　　　５１・・・上側ポンチ２
・・・円板部　　　　　　５２・・・ダイス４．１１・
・・コーティング　　６１　、７１・・・プレート１２
・・・放出面　　　　　　７３・・・孔１３・・・底面 ％し　ぺ 厩　＋７Ｊ引　ベ イ羽等Ｘ 「 冥ツ←ｒ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１種類またはそれ以上の不活性の希釈剤を付加しあ
   るいは付加せずに均一に分布し、円錘台の底面における
   非透過性の壁部またはコーティングによりほぼ円錘台の
   形状に収容された１種類またはそれ以上の活性物質を含
   む流体媒質中に上記活性物質を制御して放出する活性物
   質放出制御装置。 ２、上記円錘台が凸状の底面を有し、その上面と底面と
   の直径の比が１：２〜１：４の範囲にあり、高さと底面
   の直径との比が１：１〜１：４の範囲にあるようにした
   特許請求の範囲第１項に記載の装置。 ３、上記円錘台が凹形の側面を有するようにした特許請
   求の範囲第１項または第２項に記載の装置。 ４、反すう動物の第一の胃または第二の胃内に経口施薬
   するための大丸薬として形成され、該大丸薬が第一の胃
   または第二の胃内に保持され第一の胃または第二の胃の
   周囲に長い期間にわたってほぼ一定の率で１種類または
   それ以上の活性剤を放出し、上記活性剤またはマトリッ
   クスに均一に分布し上記円錘台形の底面及び側面の非透
   過性壁部によりほぼ１つまたは複数の円錘台の形状に収
   容された活性剤を含むようにした特許請求の範囲第１項
   または第２項または第３項に記載の装置。 ５、１種類またはそれ以上の薬剤として受容される希釈
   剤を付加しあるいは付加せずに均一に分布し円錘台の側
   面及び底面の非透過性のコーティングまたは壁部により
   ほぼ円錘台の形状に収容された薬理的に活性の物質を有
   する、該物質をある程度の期間にわたってほぼ一定の率
   で哺乳動物の胃腸器官の流体中に放出する哺乳動物に経
   口投与を行うための錠剤とした特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項または第３項に記載の装置。 ６、ほぼ円錘台形の錠剤を製造する際に使用するための
   単一ステーションまたはマルチステーション型の錠剤用
   プレスにおいて、 （ａ）従来のほぼ丸いダイス及び平坦なまたは凸状の下
   側ポンチと、 （ｂ）従来のほぼ丸いダイスと、 （ｃ）ほぼ円錘台形の空所を有する対応する上側ポンチ
   と、 からなることを特徴とする錠剤用プレス。 ７、上記下側ポンチが凹形であり、凸状底面で錠剤を形
   成し、円錘台形の空所の上面と底面との直径の比が１：
   ２〜１：４の範囲にあり、高さと底面の直径との比が１
   ：１〜１：４の範囲にあるようにした特許請求の範囲第
   ６項に記載の錠剤用プレス。 ８、上記円錘台形の空所の側面が凹形であるようにした
   特許請求の範囲第６項または第７項に記載の錠剤用プレ
   ス。 ９、ほぼ第一の円錘台の形状の完全にコーティングされ
   た錠剤の小さい方の直径の端部からコーティングを除去
   するための装置において、 （ａ）低い方の第二の等しい角度の円錘台形の複数の孔
   を有し、該孔の大きい方の直径が上側であって上記第一
   の円錘台の大きい方の直径以下であり、下側での小さい
   方の直径が上記第一の円錘台の小さい方の直径より大き
   いようにした移動する、水平なプレートと、 （ｂ）上記孔に上記完全にコーティングされた錠剤を載
   置するための手段と、 （ｃ）上記載置された錠剤を保持するための上記移動す
   るプレートの上方の固定支持手段と、（ｄ）上記支持さ
   れた錠剤の小さい方の直径の端部からコーティングを除
   去するように間隔をおいた上記プレートの平面の下方の
   固定研摩手段と、 （ｅ）完成した錠剤を放出する手段と、 からなることを特徴とするコーティングを除去するため
   の装置。 １０、（ａ）従来のほぼ丸く平坦なあるいは凸状の下側
   ポンチと、従来の対応するほぼ丸い中心のダイスと、ほ
   ぼ円錘台形の空所を有する対応する上側ポンチと単一型
   ステーションまたはマルチステーションの錠剤用プレス
   でほぼ円錘台形のコーティングされていない錠剤を形成
   すること、 （ｂ）従来の手段により上記コーティングされていない
   錠剤に非透過性の完全なコーティングを施すこと、 （ｃ）プレートの平面の下側の方がより小さい端部とな
   っている上記錠剤を載置させる大きさ及び形状の孔を有
   する移動する水平なプレートと、上記完全にコーティン
   グされた錠剤を上記孔内に載置するための手段と、上記
   錠剤を保持するための上記移動するプレートの上方の固
   定支持手段と、上記完全にコーティングされた錠剤の小
   さい方の直径の端部からコーティングを除去するように
   間隔をおいた上記プレートの平面の下側の固定研磨手段
   と、完成した錠剤を放出するための手段と、からなる装
   置により完全にコーティングされた錠剤の小さい方の直
   径の端部からコーティングを除去すること、 の諸段階からなることを特徴とする錠剤を形成する方法
   。