JPS6363624A - 徐放性注射剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明はコラーゲン及び薬物を含有する注射剤に関する
。

本発明の注射剤は徐放性注射剤として浸れたものである
。

（２）従来の技術 従来、徐放性注射剤としては、薬物をマイクロカプセル
又はリポソーム内に充てんし、これを用いて注射剤とし
た乙のが知られている。

（３）発明が解決しようとする問題点 従来の徐放性注射剤については全ての薬物が適用可能で
はなく、又その製造に多大の労力と費用が必要であると
いう欠点がめった。

本発明者は前期欠点を解消すべく脱色検討した結果、本
発明を完成した。

（４）発明の構成 本発明はコラーゲン及び薬物を含有する注射剤に関する
。コラーゲンには通常テロペプチドを含んでいるもの及
びこれを除去した乙のが知られており、本発明において
は両方のものを単独、もしくは混合して使用可能である
が、抗原性の面からテロペプチドを除去したものの方が
好ましい。

コラーゲンの型については１．Ｉ［、ＩＩｌ、ＩＶ及び
ｖ型のいづれでも使用可能であり、その由来は牛、豚、
ニワトリ、ラット、マウス、馬、家兎、山−η等のいづ
τ−の動物でち：；＜、これろをｆ見合して用いてろよ
い。本発明の、主射剤においてコラーゲン”’　３−Ｓ
度は通常、約０．１％以上であイーばよく、４子ましい
濃度・俺［川として０．１〜ＩＱり６、特に好ましい範
囲として０．１〜５％をあげることかできる。

薬物としては特に限定されず、通常注射剤として使用可
能な薬物、例えば抗生物質、ホルモン、酵素、内分泌系
用薬、循環器系剤、抗すュウマヂ剤、抗炎症剤、鎮痛剤
、解熱剤、抗アレルギー剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤、更に
はインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子
等のペプチド等をあげろことができる。本発明の注射剤
において溶剤としては、滅菌精製水。

水溶性溶剤（例えば、グリセリン）、油性溶剤（例えば
、精製オリーブ７！ｊ（）等を単独又は組み合わせ°て
（費用することができる。

又、本発明の注射剤においては、添加物として等張化剤
、緩衝剤、溶解補助剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤
、油脂類、水溶性高分子、局所麻酔剤等を添加してもよ
し）。

等張化剤としては塩化ナトリウム等の無機塩を、緩衝剤
としてはリン酸等の無機酸、及びクエン酸の有機酸を１
．界面活性剤としてはゼラチン、ポリソルベート８０、
油脂類としては植物油等を、水溶性高分子としてはカル
ボキンメチルセルロースナトリウム等をあげることがで
きる。

更に、本発明の注射剤において、ｐＨは通常７，５付近
に、又浸透圧は、生理食塩水と同等に調節することが好
ましい。本発明の注射剤を製するには、以下のようにす
ればよい。

即ち、有機酸又は、無機酸の水溶液好ましくは０．１％
の塩酸、又は０．１％の酢酸水溶液にコラーゲンを０．
２％以上の濃度になるよう溶解さ仕ろ。製された水溶液
をこれと同量の緩衝液と混合する。緩衝液としては、通
常、１．８％の塩化ナトリウムを含有した０、２Ｍリン
酸水溶液が使用される。上記の混合水溶液に所望の薬物
を所望の濃度で溶解、もしくはｐＢさせ、更に塩化ナト
リウム等の無機塩を用いて生理的食塩水と同じ浸透圧と
なるように詞節し、更にｉ）Ｈを７５付近に調節させる
。

製されｆコ水溶液、もしくは懸濁液に等張化剤、緩衝剤
以外の前記添加物を、溶解らしくは懸濁さひてもよい。

このように製された水溶液、もしくは懸濁液をミリポア
フィルタ−等を用いて無菌化し、次いで注射用バイアル
もしくは、アンプルに充てんさせることにより本発明の
注射剤を製することができる。又本発明の注射剤におい
ては製されたバイアルもしくはアンプルを凍結乾燥し、
用時溶解用注射剤とすることも可能である。本発明の注
射剤は通常静脈及び、勅撰以外の部位、例えば筋肉、皮
下、組織内、腹腔、好ましくは皮下、組織内に投与され
る。

（５）発明の効果 本発明の注射剤が生体に投与された場合、コラーゲンは
ゲル状のかたまりを形成する。

薬物は該かたまり中に含有され、徐々に生体内に溶出さ
れる。又、コラーゲンのゲルも生体内のプロテアーゼに
分解される。

本発明の注射剤は、薬物の種類に制限がなく、その製造
に多大の労力及び、費用ら必要とＵ−ず徐放効果が優れ
ている。更に、本発明の注射剤は生体適合性に優れたも
のである。

以下、本発明を更に実施例及び試験例で説明するが本発
明はこれらにより限定されるものではない。

実施例１ 室温上液状で体温下ゲル状になるコラーゲン溶液の３度
を検討した。

テロペプチドを含まない牛真皮由来ＴｙｐｅＩコラーゲ
ンをＯ、ｌ　Ｍリン酸水溶液Ｃｐ）（７５、含０．１５
Ｍ塩化ナトリウム）に溶解させ、コラーゲンの３度が０
．０１％以上の各種ｃ度溶液を室温下で作成した。

これらの溶液を試験管に各１ｒｒｌｌ採取し、３７℃、
１一時間温浴後、０．１％以上の濃度は全てゲル状であ
ることを確認した。

実施例２ 薬物とコラーゲン液が均一になるか検討しｆ二。実施例
１で用いたＴ　ｙｐｅ　Ｉコラーゲン１０ｍｇと黄色を
呈するジニトロフェニルアラニン５Ｂを室温で、０．１
ｋｉリン酸水溶液１ｍｌに溶解させ、次に３７℃で、１
時間温浴した。

室温では均一の黄色液で、温浴後は均一の黄色を呈する
ゲルとなった。

実施例３ コラーゲン、低分子化合物と高分子１ｂ分物を含んだ注
射剤について検討しｆ：。

実施例１で用いたＴ　ｙｐｅ　Ｉコラーゲン５−１ｇと
、ノニトロフェニールアラニン（分子ＪＡ２５う）５ｗ
ｇ及びチトクロームＣ（分子ｍ！２，３００）５ｍｇと
を各々０．１Ｍリン酸水溶液（ｐｌ−１７，５，含０１
５Ｍ塩化ナトリウム）２ｉ１に溶解しｆ二。これらを３
７℃で１時間温浴すると、ゲル状とζった。

実施例４ 本発明の製品を水難溶性物質で実施し、１り。

０．５％のコラーゲンを含む０　、０１　Ｎ塩酸液０５
ｍ１を０．２Ｍリン酸水溶液０．５ｍ１（ｐＨ７，５，
含０．３０Ｍ塩化ナトリウム）に加え良＜攪拌する。（
この溶液をＡ液とする）一方、水に難溶の日周酢酸ヒド
ロコルチゾン１００ｍｇに界面活性剤としてゼラチンを
１％含む０゜１Ｍリン酸水溶液（ｐＨ７，５含０．１５
Ｍ塩化ナトリウム）１ｍｌを加え、良く懸濁させる。（
これをＢ液とする）Ａ液０．５ｍｌにＢ液０．１ｍｌを
加え、良く攪拌し、ヒドロコルデシンを含有する懸濁液
を得た。

これをミリポアフィルタ−で滅菌化し、注射剤を製する
。

実施例５ 本発明の製品を水易溶性物質で実施した。

実施例１で用いたＴ　ｙｐｅ　Ｉコラーゲン１ｇを１０
０ｍ１の００１Ｎ塩酸に溶解後、回虫の０．２Ｍリン酸
水溶液（ｐｉ−（７，５，含０．３０Ｍ塩化ナトリウｊ
・）に溶解さける。この溶液１ｍｌに、任意の薬物とし
て日向アンピシリンナトリウムを５００ｍｇ均一に溶解
させる。次にミリポアフィルタ−で滅菌化し、注射剤を
製する。

試験例１ 本発明品中のコラーゲンの生体内吸収について検討した
。実施例４の徐放性注射剤０．２ｍｌをラット背部皮下
に投与し、対照として生理食塩水０．２ｍｌを同ラット
背部皮下に投与した０２４時間後、投与部位を切開しノ
ーところ、対照部位には何も認められなかったが、徐放
性注射剤の投与部位にはゲル状のかたまりが、認められ
た。同様の方法で、投与した別のラットについて１０日
後段与部位を切開したところ、対照部位にも徐放性注射
剤の投与部位にも、何も認められなかった。又、何ら投
与しないで飼育したラットと、上記１ｏ日後のラットを
比較したところ、外観、挙動、切開部位に何等の追いも
なかった。よって、コラーゲンは生体内で徐々に分解さ
れ、安全に吸収されることを確認した。

試験例２ 本発明品中の薬物の徐放性について検討した。

実施例３で得られた２種のゲル各１ｍｌに０．１Ｍリン
酸ｘ溶液（ｐｉ−Ｉ７．５．含り、１５Ｍ塩化ナトリウ
ム）４；ｈｉを加えた。

検体は実験中、３７℃の、圧水中に静置し、ゲルからの
薬物１容出をＯ，Ｄ、２ａｏおよびＯ，Ｄ、ｓｚｓで測
定しｆコ。その結果、ジニトロフェニルアラニンは６時
間までに９０％が直線的に溶出した。

チトクロームＣは７時間までに８０％が直線的に溶出し
、１２時間までに９５％、２４時間後に１００％が、容
出しｒこ。よって、 分子虫の大きさを問わず６〜７時間までは一定濃度の徐
放効果があり、高分子量の方が徐放効果の持続が確認で
きた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）コラーゲン及び薬物を含有する注射剤（２）コラ
   ーゲンの濃度が０．１％以上である特許請求の範囲第１
   項記載の注射剤 （３）ｐＨが７．５付近である特許請求の範囲第１項記
   載の注射剤 （４）植物油を含有する特許請求の範囲第１項記載の注
   射剤