JPH01199997A - 哺乳動物の脳下垂体に作用するペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）は視床下部で形成され
、そして脳下垂体での成長ホルモン分泌を刺激する。Ｇ
ＲＦ（１〜２９）−ＮＨ，タイプのペプチドは、例えば
米国特許第４．６２６．５２３号に記載されている。

本発明は、−敗式１ ％式％ Ｃ式中、 Ｘは、水素；　（Ｃａ−Ｃａ）アルキル；　（Ｃ１〜Ｃ
ａ　）　　フルキル−カルボニル：カルボキシ−（Ｃ８
〜Ｃａ）−アルキル；または式■ （式中、 Ｒ１およびＲ２は、これらのラジカルを担持する原子と
共に、３〜１５個の炭素原子を有しそして場合によりそ
の窒素原子が（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキルにより置換され
得る複素環式の単環式、二環式または三環式環系を形成
する） で示されるラジカルを表わすか、またはＡ４４−ヒドロ
キシフェニル−（０１〜ｃ４）−アルカノイル、４−ヒ
ドロキシフェノキシアセチル、４−ハロフェニル−（０
１〜ｃ４）−アルカノイル、４−ハロフェノキシアセチ
ルまたは４−ハロベンジルオキシカルボニルのときは存
在せず； Ａは、ＴＶ　ｒ　ｓ　（４”　口）Ｐ　ｈｅｓ　３−カ
ルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
、３−カルボキシ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン、３−カルボキシ−７−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
Ｓ−カルボキシメチルシスティン、Ｇｌｕ、　Ａａｄ　
（各アミノ酸はＬまたはＤエナンチオマーの形をとるこ
とができる）；４−ヒドロキシフェニル−（０１〜Ｃ６
）−アルカノイル；４−ヒドロキシフェノキシアセチル
；４−ハロフェニル−（Ｃａ””Ｃａ）−アルカノイル
；４−ハロフェノキシアセチルまたは４−ハロベンジル
オキシカルボニルを表わし：Ｂは、Ｄ−Ａｌａ、　Ｄ−
ＬｅｕｌＤ−３ｅｒ、　Ｄ−Ｔｈｒ、　Ｄ−Ｐｈｅま、
たはＤ−３−（２−チエニル）アラニンを表わし； Ｄは、Ｐｈｅ、　（４−ハＣ１）Ｐｈｅ、　　（４−（
（、−Ｃ，）−アルコキシ）　−Ｐｈｅｓ　Ｔｒｐまた
は３−（２−チエニル）アラニンを表わし； Ｅは、Ｔｈｒ、　Ｓｅｒまｔ二はｃｘｙを表わし；Ｆは
、ＡｓｎまたはＤ−Ａｓｎを表わし：Ｇは、Ｓｅｒ、　
Ｔｈｒ％Ａｌａ、　Ｌｅｕ、　ｌｉｅまたはＰｈｅを表
わし； ■は、Ａｒｇ、　ｈＡｒｇ、　ＬｙｓまたはＯｒｎを表
わし、Ｋは、Ｖａｌ、　ｌｉｅまたはシクロへキシルア
ラニンを表わし； Ｌは、Ｇｌｙｓ　ＡＳＩ）％　Ｇ１１ｌ、　Ｐｈｅ、　
Ｔｙｒ％ＴｒｐまたはＧｉｎを表わし； Ｍは、Ｓｅｒ、Ａｌａ、　Ｔｈｒｓ　Ｌｅｕ、　ｌｉｅ
％ＰｈｅまたはＴｙｒを表わし； Ｐは、Ｌｅｌ、　Ｐｂｅまたは３−（２−チエニル）ア
ラニンを表わし； Ｑは、Ｇｌｕ、　Ａｓｐ、　Ｄ−ＧｌｕまたはＤ−Ａｓ
ｐを表わし：Ｒは、Ｎｌｅ、　Ｌｅｕ、　ｌｉｅまたは
０−メチル−ホモ−セリンを表わし； Ｔは、直接結合、５ｅｒＳＧｌｙ、　Ａｌａ、　Ｔｈｒ
ｓ　ｌ１ｅｘＬｅｕｓ　Ｐｈｅｓ　３　　（２−チエニ
ル）アラニンまたはＧｌｎを表わし； Ｕは、直接結合、ＡｒｇまたはｈＡｒｇを表わし、そし
て Ｙは、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ｎ　−
２〜８　）を表わすか、またはＵまたはＴおよびＵが直
接結合を表わすときは−ＮＨ−（ＣＨｚ）ｎ−ＮＨｚ、
−Ｎ　Ｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（二ＮＨ）ＮＨｚ　
（ｎ　＝　４〜１０）、β−Ａｌａ−ＮＨ２またはγ−
Ａｂｕ−ＮＨ２を表わす。

ただし、Ｙ＝ＮＨ，の場合には、Ｘは式■で示されるラ
ジカルを表わさねばならない。また式Ｉで示される以下
のペプチドは除かれる。すなわち、 Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ−１１ｅ−
Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−５ｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌ
ｙｓ−Ｖａ　Ｉ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｅｕ
−５ｅｒ−Ａ　Ｉａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ
−Ｇｉｎ−Ａｓｐ−１１ｅ−Ｎｌｅ−５ｅｒ−Ａｒｇ−
ＮＨ，、 Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＡＩａ−１１ｅ−Ｐ
ｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−３ｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙ
ｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ＧＩｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ
−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−
Ａｓｐ−１１ｅ−Ｎｌｅ−５ｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ。

で示されるペプチドおよびそれらの生理学的に許容され
る塩に関する。

好ましい化合物は式Ｉ 〔式中、 Ｘは、水素；（Ｃ３〜Ｃａ）−アルキル；（０１〜Ｃ３
）−アルキルカルボニル ーアルキルまたは式■で示されるラジカルを表わし； Ａは、３−力ルポキシ−１．２．３．４−テトラヒドロ
イソキノリン冨３ーカルボキシ−６−ヒドロキシ−１．
２．３．４−テトラヒドロイソキノリン；３−カルボキ
シ−７−ヒドロキシ−ｌ，２。

３、４−テトラヒドロイソキノリン、４−ヒドロキシフ
ェニル−（ＣＩＮＣ４）−アルカノイルまたは４−ヒド
ロキシフェノキシアセチルを表わし： Ｂは、Ｄ−ＡｌａまたはＤ−Ｓｅｒを表わし：Ｄは、Ｐ
ｈｅまたは（４−ハロ）　Ｐｈｅを表わし：Ｅは、Ｔｈ
ｒまたはＳｅｒを表わし； Ｆは、Ａｓｎを表わし； Ｇは、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｌａを表わし；Ｉは、Ａ
ｒｇまたはｈＡｒｇを表わし、Ｋは、Ｖａｌまたはｌｉ
ｅを表わし； Ｌは、Ｇｌｙ，　Ａｓｐ，　ＧｌｕまたはＧｉｎを表わ
し；Ｍは、ＳｅｒｌＡｌａｌＴｈｒ，　ＬｅｕまたはＩ
ｌｅを表わし； Ｐは、Ｌｅｕを表わし； Ｑは、ＧｌｕまたはＡｓｐを表わし； Ｒは、ＮｌｅまたはＬｅｕを表わし； Ｔは、直接結合、Ｓｅｒ，　ＡｌａｌＴｈｒまたはＧｉ
ｎを表わし； Ｕは、直接結合、ＡｒｇまたはｈＡｒｇを表わし、そし
て Ｙは、−ＮＨ２を表わすか、またはＵまたはＴおよびＵ
が直接結合を表わすときは、−ＮＨ’−（ＣＨｚ）ｎ−
ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨｚ）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ
Ｈ＊（ｎ　＝４〜１０）を表わす。ただしＹ＝ＮＨ２の
ときはＸは式■で示されるラジカルでなければならない
。

また式Ｉで示される次のペプチドは除かれる。

すなわち、 Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　Ｉａ−Ａｓｐ−Ａ　ｌａ−　１
　１ｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａ
ｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅ
ｕ−Ｓｅｒ−Ａ　ｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅ
ｕ−Ｇ　ｌｎ−Ａｓｐ−　１　１ｅ−Ｎｌｅ−Ｓｅｒ−
Ａｒｇ−ＮＨ２、 Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　ｌａ−Ａｓｐ−Ａ　Ｉａ−　１　
１ｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒ
ｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ
−Ｓｅｒ−Ａ　ｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ
−Ｇ　ｌｎ−Ａｓｐ−　１　１ｅ−Ｎｌｅ−Ｓｅｒ−Ａ
ｒｇ−ＮＪ で示される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る
塩である。

式■で示される複素環式環系のラジカルとして特に適し
ているのは次の群からの複素環のラジカルである： ピロリジン（■）：ピペリジン（１）；テトラヒドロイ
ソキノリン（Ｃ）　；デカヒドロイソキノリン（仄）；
オクタヒドロインドール（且）；オクタヒドロシクロペ
ンタ（ｂ）ピロール（Ｆ）；２−アザ−ビシクロ（２．
２．２）オクタン（Ｇ）；２−アザビシクロ（２．２．
１）へブタン（Ｈ）；２−アザスピロ（４．５）デカン
（１）；２−アザスピロＣ４．４）ノナン（去）；スピ
ロ〔（ビシクロ（２．２．１）へブタン）−２．３−ピ
ロリジン）（Ｋ）　；スピロ〔（ビシクロ（２．２．２
）オクタン）−２．３−ピロリジン）（Ｌ）ｉ２−アザ
トリシクロ（４．３．０．１’・９〕デカン（Ｗ）；デ
カヒドロシクロへブタ（ｂ）ピロール（Ｎ）　；オクタ
ヒドロインドール（０）　；オクタヒドロシクロペンタ
ＣＣ〕　ピロール（Ｐ）　；　２，２．３ａ，４，５．
７ａ　−　ヘキサヒドロインドール（ｑ）；テトラヒド
ロチアゾール（Ｒ）；２−アザビシクロＣ３，１，０）
ヘキサン（シ）；それらはすべて場合により置換されて
いてもよい。

前述のラジカルが由来する複素環（よ例え１ｆ以下のも
のに開示されている： ＵＳ特許４，３４４，９４９、ＵＳ特許４，３７４，８
４７、ｕｓ特許４，３５０，７０４、ＥＰ−Ａ　５０，
８００、ＥＰ−Ａ　３１，７４１、ＥＰ−Ａ　５１．０
２０、ＥＰ−Ａ　４９，６５８、ＥＰ−Ａ　４９，６０
５、ＥＰ−Ａ　２９，４８８、ＥＰ−Ａ　４６．９５３
、ＥＰ−Ａ　５２，８７０、ＤＥ−Ａ３．２２６，７６
８、ＤＥ−Ａ　３，１５１，６９０、ＤＥ−Ａ　３，２
１０，４９６、ＤＥ−Ａ　　３，２１１，３９７、ＤＥ
−Ａ　　３．２１１，６７６、ＤＥ−Ａ３．２２７，０
５５、ＤＥ−Ａ　３，２４２．１５１％ＤＥ−Ａ　３．
２４６．５０３およびＤＥ−Ａ　３，２４６，７５７゜
個々のケースについて特に断りのなし１限り、アルキル
は直鎖状または分枝鎖状であってもよい。同様のことが
、それらから導かれたラジカル、例えばアルコキシまた
はアルカノイルなと゛にもあてはまる。

ハロは弗素、塩素、臭素または沃素、好ましくは塩素を
表わす。

特に適した塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
塩、生理学的に許容し得るアミンとの塩、無機または有
機酸、例えばＨｃ（２，ＨＢｒ。

Ｈ２ＳＯいＨ，ＰＯいマレイン酸、フマール酸、クエン
酸、酒石酸および酢酸などとの塩である。

特に断らない限り、立体表示（ｓｔｅｒｅｏｄｅｓｃｒ
ｉ−ｐｔｏｒ）のないアミノ酸残基の省略形はＬ型の残
基を表わす（Ｓｃｈｒ５ｄｅｒ、　Ｌｔｉｂｋｅ、　Ｔ
ｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ。

ｖｏｌｕｍｅ　Ｉ　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９６５．
　Ｘ　Ｘ　ＩＦ　−Ｘ　Ｘ　ｍ頁；Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃ
ｈｅｎＣｈａｍｉｅ（有機化学の方法）　、ｖｏｌｕｍ
ｅ　Ｘ　Ｖ　／　ｌおよび２、ＳＬｕＬｔｇａｒｔ　１
９７Ｃａｐｐｅｎｄｉｘ　１〜２頁を参照）。

本発明はまた、 ａ）　　Ｃ−末端遊離力ルポキシル基を有する断片また
はその活性化誘導体を、Ｎ−末端遊離アミノ基を有する
適切な断片と反応させるか、または ｂ）ペプチドを段階的に合成し、 適切な場合には、（ａ）または（ｂ）で得られた化合物
において他の基を保護するために一時的に導入された一
つ以上の保護基を除去し、また適切な場合には得られる
式１の化合物を生理学的に許容し得る塩に変える ことより成る式■のペプチドの製造方法にも関する。

本発明のペプチドは、一般的に知られたペプチド合成の
方法（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄ
ｅｎｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、
　ｖｏｌｕｍｅ　１５／　２参照）、好ましくは固相合
成（例えばＢ、　Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、　Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　８５．２１４９　（１
９６３）またはＲ，Ｃ。

５ｈｅｐｐａｒｄ、　Ｉｎｔ、　ｊ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ
　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、　２１゜１１８　（１９８
３）参照）、または相当する既知の方法より製造される
。σ−アミン保護基として用いられるのはウレタン保護
基例えばｔｅｒｍ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）
またはフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ
）保護基である。

必要な場合には、副反応を防止あるいは特定のペプチド
を合成するために、アミノ酸の側鎖中の官能基を付加的
に保護する。

同相合成は、保護されたアミノ酸を適切な樹脂に結合す
ることによりペプチドのＣ−末端から始まる。このタイ
プの出発材料は、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ベ
ンズヒドリルアミノ（ＢＨＡ）またはメチルベンズヒド
リルアミノ（ＩＪＢＨＡ）基で修飾されたポリスチレン
またはポリアクリルアミド樹脂に保護されたアミノ酸を
エステルまたはアミド結合を介して結合することにより
得ることができる。

例えばＥＰ−Ａ　２６４，８０２、ＥＰ−Ａ　２８７．
８８２または５ｃｈａｌｌｙ等（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　
ｏｆ　ｔｈｅ　１ｏｔｈ　ＡｍｅｒｉｃａｎＰｅｐｔｉ
ｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ）などに記載されているよう
な特殊なアンカー（ａｎｃｈｏｒ）基を有する樹脂を用
いることもできる。合成ペプチドがＣ−末端に遊離アミ
ド基を含む場合には、ＢＨＡ−およびＭＢＨＡ−樹脂、
およびＥＰ−Ａ　２８７，８８２に記載の樹脂、および
西独特許出願Ｐ　３７４３６２０　、　ｌに提案されて
いるものが通常用いられる。

樹脂に結合したアミノ酸のアミノ保護基を適当な試薬、
例えばＢｏｃ保護基の場合にあってはメチレンクロライ
ド中のトリフルオロ酢酸を用いて、あるいはＦｍｏｃ保
護基の場合にあってはジメチルホルムアミド中のどベリ
ジンの２０％強度溶液を用いて除去した後、次の保護さ
れたアミノ酸を順次望ましい配列で結合していく。中間
体として生成するＮ−末端保護ペプチド−樹脂は、前述
の試薬により脱保護されて（ｄｅｂｌｏｃｋｅｄ）から
次のアミノ酸誘導体に結合される。

ペプチド合成に使用できるあらゆる活性化試薬（例えば
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ
　Ｏｒｇａｎｉ−ｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、　ｖｏｌ
ｕｍｅ　１５／　２参照）を結合試薬として用いること
ができるが、特にカルボジイミド例えばＮ、Ｎ−ジシク
ロへキシルカルボジイミド、　Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピ
ルカルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミドが挙げられる。こ
の結合は、アミノ酸誘導体を活性化剤、適切な場合には
ラセミ化抑制添加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢｔ）　（Ｗ、　Ｋ５ｎｉｇ。

Ｒ，Ｇｅｉｇｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　１０３．
７８８　（１９７０））または３−ヒドロキシ−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ
）　（Ｗ、　　Ｋ５ｎｉｇ、　　Ｒ。

Ｇｅｉｇｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　１０３．２０
３４　（１９７０乃などと共に樹脂に添加することによ
り直接行うことができ、あるいはまた、対称無水物また
はＴ（ＯＢ　ｔまたはＨＯＯｂ　ｔエステルとしてのア
ミノ酸誘導体の予備活性化を別個に行うことができ、そ
して活性化分子種の適当な溶媒中の溶液を結合用意ので
きたペプチド−樹脂に添加することができる。

例えばＥＰ−Ａ　２４７，５７３などに記載されている
ような単離されたＨＯＯｂｔエステルを合成に用いるこ
とも同じく可能である。

前述の活性化試薬によるアミノ酸誘導体の結合または活
性化は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
、メチレンクロライドまたはこれらの溶媒の混合物中で
行うことができる。

活性化されたアミノ酸誘導体は通常、１．５〜４倍過剰
で用いられる。結合が不完全な場合には、配列上次のア
ミノ酸を結合するには必要となるペプチド−樹脂のα−
アミン基の脱保護を予め行うことなく結合反応を反復す
る。ニンヒドリン反応（例えばＥ、　　Ｋａｉｓｅｒ等
、Ａｎａｌ、　　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

３４、５９５　（１９７０）参照）を用いて結合反応が
うまく生起したかどうかチエツクすることができる。

合成は例えばＡｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ型
式４３０Ａペプチド合成装置を用いて自動的に行うこと
もでき、またその装置の製造元により提供される合成計
画を用いることもできれば、あるいはユーザー自身の作
成したものを用いることもできる。Ｆｍｏｃ基で保護さ
れたアミノ酸誘導体が用いられるときは後者が特に用い
られる。

前述の方法によりペプチドを合成後、ペプチドを試薬、
例えば液体弗化水素、トリフルオロ酢酸、またはトリフ
ルオロメタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸の混合
物などを用いて樹脂から除去することができる。これら
の試薬は、ペプチドを樹脂から分解するだけでなく、通
常アミノ酸誘導体のその他の側鎖保護基をも分解する。

ペプチドはこの方法により、使用樹脂に応じてアミドの
形で得られる。前記の酸または酸混合物で除去する際、
通常、フェノール、クレゾール、チオクレゾール、チオ
アニソール、ジメチルスルフィド、エチルメチルスルフ
ィドまたは二つ以上のこれらの酸の混合物などの物質が
陽イオントラップとして添加される。トリフルオロ酢酸
をこの目的のために例えばメチレンクロライドなどの適
当な溶媒で希釈して用いることもできる。

本発明のペプチドは、特に、α−アミン基の一時的保護
にＦｍｏｃ保護基を用いた同相合成によって製造される
。アミノ酸誘導体のＨＯＢ　ｔまたはＨＯＯｂｔエステ
ルとしての活性化は、直接、装置製造元により提供され
るアミノ酸カートリッジにおいて、ジイソプロピルカル
ボジイミドのジメチルホルムアミド中の溶液を、予め秤
量装填されたアミノ酸誘導体およびＨＯＢ　ＬまたはＨ
ＯＯｂｔの混合物に添加することにより行われる。予め
製造済みのＨＯＯｂ　ｔエステルを用いるときは、後者
をカートリッジに秤量装填しジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）に溶解し
、そして反応容器に移す。

Ｆｍｏｃ保護基は、反応容器中で、ピペリジンのＤＭＦ
中の２０％強度溶液を用いて除去される。使用される過
剰の反応性アミノ酸誘導体は、１．５〜２．５当量であ
る。結合が不完全な場合には、予め保護基を除去するこ
となくそれを繰り返す。

典型的な合成サイクルを以下に掲げる：１）　　Ｆｍｏ
ｃ基をＤＭＦ中の２０％ピペリジンで除去する（各々８
ｍＱで１０分間の処理を２回行う）。

２）　　ＤＭＦ＊タハＮＭＰｆ洗浄する（各’ｒ　８ｍ
（１（１）　ＤＭＦ　マたはＮＭＰを用いて６回行う）
。

３）　カートリッジで予めＨＯＢ　ｔまたはＨＯＯｂｔ
エステルとして活性化されたアミノ酸誘導体、またはＤ
ＭＦまたはＮＭＰに溶解されたＨＯＯｂｔエステルを結
合する（２５〜４５分間）。結合が不完全なときは場合
により繰り返す。

４）　　ＤＭＦｔ　タハＮＭＰＪ：　Ｊ：６　洗浄（各
々８　ｍＱｆ）ＤＭＦｔたはＮＭＰを用いて６回行う）
。

合成完了後、まずＦｍｏｃ保護基をＤＭＦ中の２０％ピ
ペリジンで処理することによりペプチド−樹脂から除去
し、そしてＤＭＦで十分洗浄して樹脂をイングロバノー
ルおよびメチルＬｅｒｉ−ブチルエーテルで数回処理す
ることにより収縮させる。高度真空下に乾燥後、トリフ
ルオロ酢酸／ＣＨｚＣＩ２ｚ／　７　工／　−ル（７０
：　３０　：　５）の混合物ト共に室温で４時間撹拌す
ることによりペプチドを樹脂から除去する。残るすべて
の保護基を次いでトリフルオロ酢酸／フェノール／ジメ
チルスルフィド（９０：５：５）で処理することにより
除去する。次に樹脂を消去し、そしてトリフルオロ酢酸
／フェノール／ジメチルスルフィドで処理後、炉液を真
空濃縮する。

陽イオントラップは酢酸エチルと共に、数回撹拌するこ
とにより除去される。粗製ペプチドを高度真空下に乾燥
後、ＩＮ酢酸を用いた■５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ　２５ス
ーパーフアイン（ｓｕｐｅｒｆ　１ｎｅ）によりあらゆ
る痕跡量のトリフルオロ酢酸および依然として存在する
陽イオントラップから除去する。ペプチド含有画分を凍
結乾燥し次いで更に後処理を行う。適切な場合には、調
製用ＨＰＬＣ分離により更に精製を行う。

本発明の式Ｉのペプチドは脳下垂体から成長ホルモンを
放出させる。従ってこれらのペプチドは成長ホルモンが
放出されるかどうかを試験するための診断助剤として用
いることができる。

一方、本発明のペプチドは成長障害の治療剤として役立
つ、すなわち、小児および青年の成長を高める。更に、
式■のペプチドは、大人の障害の治療への使用を可能に
する多くの他の作用を示す：すなわち、それらは創傷お
よび骨折りの治ゆを促進し、また著しいタンパク質メル
ト′ダウン（ｍｅｌｔ−ｄｏｗｎ）を伴う消費過程にお
いてタンパク合成を生起させる。

式■の化合物は、動物医療の分野に、あるいは動物育種
における成長促進に、またミルク生産量の増加に用いる
こともできる。

式Ｉの化合物は、体内において、定量的な意味で天然Ｇ
ＲＦのまたは相当するアナローブの作用に実質的に相当
するＧＲＦ作用（成長ホルモンの放出）を示す。従って
、人間および／または動物の医療に用いられる用量も、
これらの化合物の生物学的作用の個々の強度を考慮する
と、各々の場合にＧＲＦまたはそのアナローブについて
用いられる用量に相当する。

ＧＲＦペプチドの生物学的活性の測定方法は、例えばり
、　　Ｆｒｏｈｍａｎ、　　Ｊ、　　Ｊａｎｓｓｏｎ、
　　ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＲｅｖｉｅｗｓ　７　（１９８
６）　２２３に示されている。試験管内アッセイを雄ラ
ットの脳下垂体を各種濃度の特定ペプチドの溶液と共に
インキュベーションすることにより行った。脳下垂体お
よび媒質の成長ホルモン含量はラジオイムノアッセイに
よりり、Ｓ、　５ｃｈａｌｃｈ、　Ｓ、　Ｒｅ１ｃｈｌ
ｉｎ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ７９　（１９６６
）　２７５に記載の方法により測定した。

生体内アッセイは、ウレタン麻酔雄ラットを用い各種濃
度のペプチド溶液を静脈内注射することにより行った。

成長ホルモンの血漿濃度は、前述の如きラジオイムノア
ッセイにより測定しｌこ　。

本発明の化合物は、適当な薬学的調合物として、非経口
的にまたは粘膜に対しく好ましくは鼻内に）投与するこ
とができる。粘膜への適用には、活性化合物をこの目的
に慣用される添加剤、例えば賦形剤、安定化剤または不
活性希釈剤などと混合し、そして常法により適当な投与
剤を例えば錠剤、香錠、水性、アルコール性または油性
懸濁剤または水性、アルコール性または油性溶液に転化
する。使用できる不活性担体例は、アラビアガム、マグ
ネシア、炭酸マグネシウム、ラクトース、グルコース、
およびスターチ、特にコーンスターチである。この組成
物形成は乾燥および湿潤顆粒として行うことができる。

適当な油性賦形剤または溶媒の例は植物油および動物油
、例えばひまわり油または魚肝油である。

皮下または静脈内投与には、活性化合物、またはその生
理学的に許容される塩を、所望によりこの目的に慣用さ
れる物質、例えば安定化剤、乳化剤、またはその他の補
助材などと共に溶液、懸濁液、または乳濁液に転化する
。新規な活性化合物および相当する生理学的に許容され
る塩に適した溶媒例は次のとおりである：水、生理学的
食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパン
ジオール、またはグリセロール、および糖溶液、例えば
グルコースまたはマンニトール溶液、または前述の各種
溶媒の混合物。

特に宵効なのは約３時間のポーズを伴う脈動的投与であ
る（ポンプ使用）。ロンドまたはマイクロカプセルとし
て注射できる徐放性処方物も可能である。生物分解性徐
放性処方物用の担体例は、グリコール酸、乳酸およびポ
リ−３−ヒドロキシ酪酸のポリマーおよびコポリマーで
ある。

アミノ酸に用いられる省略形はペプチド化学において慣
用され、また例えばＥｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｂｉｏ−ｃｈ
ｅｍ、　１３８．９　（１９８４）に記載の三文字コー
ドに相当する。その他の省略形を次に掲げる：Ａａｄ　
　　　α−アミノアジピン酸 γＡｂｕ　　　γ−アミノ酪酸 Ａｃ　　　　アセチル Ａｏｃ　　　　シス、エンド−２−アザビシクロ（３，
３，０）オクタン−３−８−カルボニル ＢＨＡ　　　　ベンズヒドリルアミノ Ｂｏｃ　　　　ｔａｒｔ、−ブチルオキシカルボニルＤ
ＭＦ　　　　ジメチルホルムアミド Ｆｍｏｃ９−フルオレニルメチルオキシカルボニルｈＡ
ｒｇ　　　ホモアルギニン ＨＯＢｔ　　　　ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールｎ
ｏｏｂｔ　　　３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−
ジヒドロベンゾトリアジン ＭＢＨＡ　　　メチルベンズヒドリルアミノＭｔｒ　　
　　４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルス
ルホニル Ｎｌｅ　　　　ノルロイシン ＮＭＰ　　　　Ｎ−メチルピロリドン ＴＦＡ　　　　）リフルオロ酢酸 Ｔｉｃ　　　　３−カルボキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン 以下の実施例は本発明のペプチドの製造を示すものであ
って本発明がそれらに限定されるものではない。

実施例　１ Ｈ−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａｓｐ　−Ａｌａ　−＋
１ｅ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ａｓｎ　−Ｓｅｒ　−Ｔ
ｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｖａｌ　−Ｌｅｕ　−Ｇ
ｌｙ　−ＧＩｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａｌａ　−Ａ
ｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌａｕ　−Ｇｉｎ　−Ａ
ｓｐ　−１１ｅ　−Ｎｌｅ　−Ｓｅｒ　−ＮＨ−（ＣＨ
２）６−ＮＨ。

なる配列を有する（Ｄ−Ａｌａ”、　Ｎｌａ”）−ＧＲ
Ｆ（１〜２８）−６−アミノへキシルアミドの合成 自動ペプチド合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓ
ｔｅｍｓ型式４３０Ａ）および我々によって改変された
合成プログラムを使い、Ｆｍｏｃ−アミノ酸００Ｂｔエ
ステルを用いて、ＥＰ−Ａ　２６４．８０２に記載され
たなるタイプのアンカー基で修飾された１ｇのアミノメ
チル−樹脂でペプチド合成を行った。この目的のために
、１ｍ１ｌＩｏＱの各適切なアミノ酸誘導体を製造元に
より提供されたカートリッジに秤量装填し、そしてＦｍ
ｏｃ−Ａｒｇ（ＭＬｒ）−〇Ｈ，Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ−Ｏ
ＨおよびＦｍｏｃ−Ｇ　Ｉｎ−ＯＨを０．９５ｍｍｏ（
２のＨＯＯｂＬと共にカートリッジ内に秤量装填した。

これらのアミノ酸は直接カートリッジ内で、４ｍＱのＤ
ＭＦに溶解しそしてジイソプロピルカルボジイミドのＤ
ＭＦ中の０．５５Ｍ溶液を２ｍＱ添加することにより予
め活性化した。他のアミノ酸のｕｏｏｂｔエステルは６
ｍ７２のＮＭＰに溶解し、次いで、系内で予め活性化さ
れたアミノ酸（アルギニン、アスパラギンおよびグルタ
ミン）と全く同様にして、ＤＭＦ中の２０％ピペリジン
で予め脱保護された樹脂に結合させ、また系内で活性化
されたアミノ酸は２＠結合させた。合成完了後、ペプチ
ド６−アミノへキシルアミドを樹脂から除去すると同時
に、側鎖保護基をチオアニソールおよびｍ−クレゾール
を陽イオントラップとして含有するトリフルオロ酢酸を
用いて除去した。真空下にトリフルオロ酢酸を除去して
得られる残分を酢酸エチルで消化し、そして数回遠心分
離した。残った粗製ペプチドをＩＮ酢酸を用いた■５ｅ
ｐｈａｄｅｘ　　Ｇ２５でのクロマトグラフィーにかけ
た。精製ペプチドを含有する両分を合一し凍結乾燥した
。

実施例　２ Ｈ−Ａｏｃ　−Ｔｙｒ　−Ａｌａ　−Ａｓｐ　−Ａｌａ
　−１１ｅ　−Ｐｈｅ　−５ｅｒ−Ａｓｎ　−Ａｌａ　
−Ｔｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−１１ｅ　−Ｌｅｕ　
−Ｇ１ｎ−　Ｇｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−Ａｌａ　
−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ−　Ｇｉｎ　
−Ａｓｐ　−１１ｅ　−Ｌｅｕ　−Ｇｉｎ　−Ａｒｇ　
−ＮＨ２なる配列を有する　Ａｏｃ−（Ｓｅｔ’、Ａｌ
ａ’、Ｉｌｅ”、Ｇｉｎ”、Ｌｅｕ　”、Ｌｅｕ”、Ｇ
ｌｎ”）　−ｈｃＲＦ（１〜２９）−アミドを１ｇのＭ
ＢＨＡ−樹脂を用いて製造した。

この目的のために、第１のアミノ酸であるＦｍｏ。

−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨを系内で予めＨＯＯｂｔエス
テルトシて活性化しそしてｓ！脂に結合した。

次に、自動ペプチド合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏ
−ｓｙｓｔａｍｓ型式４３０Ａ）８よび我々によって改
変された合成プログラムを使用し、Ｆｍｏｃ−アミノ酸
００Ｂｔエステルを用いて実施例１と同様にペプチド合
成を行った。この目的のために、１ｍｍｏＱの各適切な
アミノ酸誘導体を製造元により提供されたカートリッジ
に秤量装填した。Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−０Ｈ，
Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｇｉｎ−ＯＨ
を０．９５ｍｍｏＱのＨＯＯｂｔと共にカートリッジに
秤量装填した。これらのアミノ酸を直接カートリッジ内
で４１１１２のＤＭＦに溶解しそしてシイ／プロピルカ
ルボジイミドのＤＭＦ中の０．５５Ｍ溶液を２ＩＩＩＱ
添加することにより予め活性化した。他のアミノ酸のＨ
ＯＯｂＬエステルは６ｍＱのＮＭＰに溶解し、次いで系
内で予め活性化されたアミノ酸（アルギニン、アスパラ
ギンおよびグルタミン）と全く同様にして、ＤＭＦ中の
２０％ピペリジンで予め脱保護された樹脂に結合した。

系内で活性化されたアミノ酸は２回結合させた。合成完
了後、まず側鎖保護基を、チオアニソールおよびｍ−ク
レゾールを陽イオントラップとして含むトリフルオロ酢
酸を用いて、ペプチドアミドから除去し、次いで、その
ペプチドアミドを１０％トリフルオロメタンスルホン酸
および前記のスカベンジャーを含むトリフルオロ酢酸を
用いて、最初は０°Ｃ１次に室温で樹脂から除去した。

樹脂を次に、効率的に撹拌された氷冷メチルｔｅｒｔ、
　−ブチルエーテル中での吸引か過により除去した後、
少量のＴＦＡで洗浄した。遠心分離後に得られる沈澱を
再びメチルＬｅｒｔ、−ブチルエーテルで消化し、遠心
分離し、そして残留溶媒を真空除去しＩ：。次に沈澱？
水に溶解し直ちに陰イオン交換樹脂でアセテート型に変
えた。粗製沈澱をＩＮ酢酸を用いた＠５ｅｐｈａｄｅｘ
　　Ｇ２５でのクロマトグラフィーにかけた。粗製ペプ
チドを含有する両分を合一しそして凍結乾燥した。

実施例１と同様にして次のものを製造した。

実施例　３ Ｈ−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａｓｐ　−Ａｌａ　−ｌ
ｉｅ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ａｓｎ　−Ａｌａ　−Ｔ
ｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−ｌｉｅ　−Ｌｅｕ　−Ｇ
ｌｎ　−Ｇｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−Ａｌａ　−Ａ
ｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−なる配列を有
する（Ｄ−Ａｌａ２、Ａｌａ”、ｌ１ｅ１３、Ｇ１ｎ１
Ｓ、　Ｌｅｕ”、　Ｎ１ｅ２７）−ｈＧＲＦ（１−２８
）　　８−アミンオクチルアミド 実施例２と同様にして次のものを製造した。

実施例　４ Ｈ−Ａｏｃ　−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａｓｐ　−Ａ
ｌａ　−［１ｅ　−Ｐｈｅ　−Ｓｅｒ　−Ａｓｎ　−Ａ
ｌａ　−Ｔｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−＋　１ｅ　−
Ｌｅｕ　−０ｉｎ　−Ｇｌｎ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−
Ａｌａ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｎ−Ａｓｐ−１ｉｅ−Ｎ１ｅ−５ｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ
２なる配列を有するＡｏｃ＝ＣＤ−Ａｌａ”、Ｓｅｔ’
、Ａｌａ’、ｌｉｅ′３、Ｇｉｎ”ｓ　　Ｌｅｕ”、Ｎ
ｌｅ”）−ｈＧＲＦ（１−２９）−アミド 実施例　５ Ｈ−Ｔｉｃ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａｓｐ　−Ａｌａ　−１
１ｅ　−Ｐｈｅ　−Ｓｅｒ　−Ａｓｎ　−Ａｌａ　−Ｔ
ｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−ｌｉｅ　−Ｌｅｕ　−Ｇ
ｉｎ　−ＧＩｎ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−Ａｌａ　−Ａ
ｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−Ｇｉｎ　−Ａ
ｓｐ　−ｌｉｅ　−Ｎｌｅ　−Ｓｅｒ　−Ａｒｇ　−Ｎ
Ｈ２なる配列を有する（Ｔｉｅ’、Ｄ−Ａｌａ”、Ｓｅ
ｒ’、Ａｌａ’、ｌｌ５１３、Ｇｉｎ”、Ｌｅｕ”、Ｎ
ｌｅ”）−ｈＧＲＦ（１〜２９）−アミド 実施例１と同様にして次のものを製造した。

実施例　６ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ−１ｉｅ−Ｐ
ｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−５ｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙ
ｓ−Ｖａｌ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−５ｅ
ｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−なる配
列を有する（Ｄ−Ａｌａ”、Ｇｌｎ口、Ｎ１ｅ２７、Ｇ
ｌｎ”）−ＧＲＦ（１〜２８）　　８−アミンオクチル
アミド 実施例　７ Ｈ−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａｓｐ　−Ａｌａ　−１
１ｅ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ａｓｎ　−Ｓｅｒ　−Ｔ
ｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｖａｔ　−Ｌｅｕ　−Ｇ
ｉｎ　−なる配列を有するＣＤ−Ａｌａ’、Ｇｌｎ”、
Ｎｌｅ”、Ｇｌｎ２ｇ）−ＧＲＦ（１−２８）　　６−
アミノへキシルアミ実施例　８ Ｈ−Ａｏｃ　−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａｓｐ　−Ａ
ｌａ　−１１ａ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ａｓｎ　−Ｓ
ｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｖａｌ　−Ｌ
ｅｕ　−Ｇｉｎ　−Ｇｌｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ
ｌａ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−２３２４２５
’　２６　２７　２８ Ｌｅｕ　−Ｇｌｎ　−Ａｓｐ　−ＩＩｓ　−Ｎｌｅ　−
Ｇｉｎ　−ＮＨ−（ＣＨ，）、−ＮＨ。

なる配列を有するＡｏｃ−（Ｄ−Ａ　ｌａ　”、Ｇｉｎ
”、Ｎｌｅ”、Ｇｌｎ”）−ＧＲＦ（１〜２８）　　８
−アミノオクチルアミド 実施例　９ Ｈ−Ａｏｃ　−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａｓｐ　−Ａ
ｌａ　−１１ｅ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ａｓｎ　−Ｓ
ｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｖａｌ　−Ｌ
ｅｕ　−Ｇｉｎ　−Ｇｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ
ｌａ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−Ｇ
ｉｎ　−Ａｓｐ　−ｌｉｅ　−Ｎｌｅ　−Ｇｉｎ　−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ，）１Ｈ２ なる配列を有するＡｏｃ−（Ｄ−Ａｌａ”、Ｇｌｎ”、
Ｎｌｅ”、Ｇｌｎ”）−ＧＲＦ（１−２８）　　６−ア
ミオクチルアミド 実施例　１０ Ｈ−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａｓｐ　−Ａｌａ　−ｌ
ｉｅ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ａｓｎ　−Ｓｅｒ　−Ｔ
ｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｖａｔ　−Ｌｅｕ　−Ｇ
ｌｙ　−０ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａｌａ　−Ａ
ｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−なる配列を有
する（Ｄ−Ａｌａ２、Ｎｌｅ”）　−ＧＲＦ（１−２７
）−３−アミオクチルアミド 実施例　１１ ４−ＨＰＡ　−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａｓｐ　−Ａ
ｌａ　−ｌｉｅ　−Ｐｈｅ　−７８９ｔｏ　　１１　１
２　１３　１４Ｔｈｒ　−Ａｓｎ　−Ｓｓｒ　−Ｔｙｒ
　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｖａｌ　−Ｌｅｕ　−Ｇｌｙ
　−Ｇｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａｌａ　−Ａｒｇ
　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−ＮＨ２ なる配列を有する４−ヒドロギシフエノキシアセチルー
（Ｄ−Ａｌａ”、Ｎ１ｅ２７）−ＧＲＦ（１〜２８）　
　６−アミノへキシルアミド 実施例　１２ ４−ＨＰＰ　−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａ、ｓｐ　−
Ａｌａ　−１１ｅ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ａｓｎ　−
Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｖａｌ　−
Ｌｅｕ　−ＮＨ。

なる配列を有する４−ヒドロキシフェニルプロピオニル
−（Ｄ−Ａｌａ２、Ｎｌｅ”）−ＧＲＦ（１−２８）　
　６−アミノへキシルアミド 実施例　１３ Ｈ−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａｓｐ　−Ａｌａ　−Ｉ
Ｉｓ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ａｓｎ−５ｅｒ−Ｔｙｒ
−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｉｎ−
Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ−
Ｌｅｕ−なる配列を有するＣＤ−Ａｌａ”、Ｎｌｅ”　
’）−ＧＲＦ（１〜２８）−４−アミノブチルアミド 実施例　１４ Ｈ−Ａｏｃ　−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａｓｐ　−Ａ
ｌａ　−ＩＩｓ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ａｓｎ　−Ｓ
ｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｖａｌ　−Ｌ
ｅｕ　−Ｇｌｙ　−Ｇｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ
ｌａ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−Ｇ
ｉｎ　−Ａｓｐ　−ｌｉｅ　−Ｎｌｅ　−Ｓｅｒ　−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ２）６−ＩＩ２ なる配列を有するＡｏｃ−１：Ｄ−、ＡＩａ’、Ｎ１ｅ
２７）−ＧＲＦ（１〜２８）−６−アミノヘキシルアミ
ド 実施例　１５ Ｈ−Ｄ−Ａｏｃ　−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａｓｐ　
−Ａｌａ　−１１ｅ　−Ｐｈｅ７８９　　ｔｏ　　１１
　１２　１３　１４−　Ｔｈｒ　−Ａｓｎ　−Ｓｅｒ　
−Ｔｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｖａｔ　−Ｌｅｕ−
　Ｇｌｙ　−Ｇｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａｌａ　
−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ−　Ｌｅｕ　−Ｇｉｎ　
−Ａｓｐ　−１１ｅ　−Ｎｌｅ　−Ｓｅｒ　−ＮＨ−（
ＣＨ２）。

−ＮＨ。

なる配列を有するＤ−Ａｏｃ−［：Ｄ−Ａｌａ”、Ｎ１
ｅ２７）−ＧＲＦ（１〜２８）−６−アミノへキシルア
ミド実施例　１６ Ｈ−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａｓｐ　−Ａｌａ　−１
１ｅ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ａｓｎ　−Ｓｅｒ　−Ｔ
ｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｖａｌ　−Ｌｅｕ　−Ｇ
ｌｙ　−０ｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａｌａ　−Ａ
ｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−Ｇｉｎ　　Ａ
ｓｐ　　ｌ　Ｉｓ　　Ｎｌｅ　　ＮＨ−（Ｃｔ（ｘ）ａ
−ＮＨ２なる配列を有するＣＤ−Ａｌａ２、Ｎｌｅ”）
−ＧＲＦ（１−２７）−６−アミンへキシルアミド 実施例　１７ Ｈ−Ａｏｃ　−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａｓｐ　−Ａ
ｌａ＝　ｌｉｅ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ａｓｎ　−Ｓ
ｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｖａｌ　−Ｌ
ｅｕ　−Ｇｌｙ　−Ｇｉｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ
ｌａ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−なる配列を有
するＡｏｃ−（Ｄ−Ａｌａ２、Ｎｌｅ”　’）−ＧＲＦ
（１〜２７）−８−アミノオクチルアミド 実施例　１８ Ｈ−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ａｓｐ　−Ａｌａ　−Ｉ
Ｉｓ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ａｓｎ　−Ｓｅｒ　−Ｔ
ｙｒ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｖａｌ　−Ｌｅｕ　−Ｇ
ｌｙ　−ＧＩｎ　−Ｌｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａｌａ　−Ａ
ｒｇ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−なる配列を有
する［：Ｄ−Ａｌａ２、Ｎｌｅ”）−ＧＲＦ（１−２７
）−４−アミノブチルアミド 実施例　１９ Ｇｉｎ　−Ａｓｐ　−ｌｉｅ　−ＮＨ−（ＣＨｚ）ａ−
ＮＨｚなる配列を有するＣＤ−Ａｌａ２）−ＧＲＦ（１
〜２６）　　８−アミノオクチルアミド 実施例　２０ Ｇｌｎ　　Ａｓｐ　　ｌｉｅ　　ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−
ＮＨ＊なる配列を有する（　Ｄ−Ａｓｐ３、Ｄ−Ａｓｎ
’）−ＧＲＦ（１〜２６）−４−アミノブチルアミド 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I 【遺伝子配列があります】 〔式中、 Ｘは、水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル；（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿８）−アルキルカルボニル；カルボキシ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルキル；または式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、これらのラジカルを担持する原
   子と共に、３〜１５個の炭素原子を有しそして場合によ
   りその窒素原子が（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルにより
   置換され得る複素環式の 単環式、二環式または三環式環系を形成す る） で示されるラジカルを表わすが、またはＡ ＝４−ヒドロキシフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   カノイル、４−ヒドロキシフェノキシア セチル、４−ハロフエニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   カノイル、４−ハロフエノキシアセチル または４−ハロベンジルオキシカルボニル のときは存在せず； Ａは、Ｔｙｒ、（４−ハロ）Ｐｈｅ、３−カルボキシ−
   １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−カル
   ボキシ−６−ヒドロキシ− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−カル
   ボキシ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
   ロイソキノリン、５−カルボ キシメチルシステイン、Ｇｌｕ、Ａａｄ（各アミノ酸は
   ＬまたはＤエナンチオマーの形をと ることができる）；４−ヒドロキシフェニ ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイル；４−ヒドロキ
   シフェノキシアセチル；４−ハロフエ ニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイル；４−ハロフ
   エノキシアセチルまたは４−ハロベン ジルオキシカルボニルを表わし； Ｂは、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｔｈ
   ｒ、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−３−（２−チエニル）アラニ
   ン を表わし； Ｄは、Ｐｈｅ、（４−ハロ）Ｐｈｅ、（４−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシ）−Ｐｈｅ、Ｔｒｐまたは３−（
   ２−チエニル）アラニンを表わし； Ｅは、Ｔｈｒ、ＳｅｒまたはＧｌｙを表わし；Ｆは、Ａ
   ｓｎまたはＤ−Ａｓｎを表わし； Ｇは、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅまたは
   Ｐｈｅを表わし； Ｉは、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、ＬｙｓまたはＯｒｎを表わし
   、Ｋは、Ｖａｌ、Ｉｌｅまたはシクロヘキシルアラニン
   を表わし； Ｌは、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒ
   ｐまたはＧｌｎを表わし； Ｍは、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈ
   ｅまたはＴｙｒを表わし； Ｐは、Ｌｅｕ、Ｐｈｅまたは３−（２−チエニル）アラ
   ニンを表わし； Ｑは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−ＧｌｕまたはＤ−Ａｓｐを
   表わし； Ｒは、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅまたはｏ−メチル−ホモ
   −セリンを表わし； Ｔは、直接結合、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｉ
   ｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、３−（２−チエニル）アラニン
   またはＧｌｎを表わし； Ｕは、直接結合、ＡｒｇまたはｈＡｒｇを表わし、そし
   て Ｙは、−ＮＨ＿２、−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨ（
   ｎ＝２〜８）を表わすか、またはＵまたはＴおよびＵが
   直 接結合を表わすときは−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ
   ＿２、−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）
   ＮＨ＿２（ｎ＝４〜１０）、β−Ａｌａ−ＮＨ＿２また
   はγ−Ａｂｕ−ＮＨ＿２を表わす。 ただし、Ｙ＝ＮＨ＿２の場合には、Ｘは式IIで示される
   ラジカルを表わさねばならない。また式 I で示される
   以下のペプチドは除かれる。すなわち、 【遺伝子配列があります】、 【遺伝子配列があります】 で示される化合物およびその生理学的に許容される塩。 ２）請求項１記載の式 I 〔式中、 Ｘは、水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アルキル；（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８）−アルキルカルボニル；カルボキシ−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿８）−アルキルまたは式IIで示されるラジカルを
   表わし； Ａは、３−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
   イソキノリン；３−カルボキシ−６− ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
   ン；３−カルボキシ−７−ヒドロキ シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４−
   ヒドロキシフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイ
   ルまたは４−ヒドロキシフェノキシ アセチルを表わし； Ｂは、Ｄ−ＡｌａまたはＤ−Ｓｅｒを表わし；Ｄは、Ｐ
   ｈｅまたは（４−ハロ）Ｐｈｅを表わし；Ｅは、Ｔｈｒ
   またはＳｅｒを表わし； Ｆは、Ａｓｎを表わし； Ｇは、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｌａを表わし；Ｉは、Ａ
   ｒｇまたはｈＡｒｇを表わし、 Ｋは、ＶａｌまたはＩｌｅを表わし； Ｌは、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＧｌｎを表わし；
   Ｍは、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、ＬｅｕまたはＩｌｅを
   表わし； Ｐは、Ｌｅｕを表わし； Ｑは、ＧｌｕまたはＡｓｐを表わし； Ｒは、ＮｌｅまたはＬｅｕを表わし； Ｔは、直接結合、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ＴｈｒまたはＧｌｎ
   を表わし； Ｕは、直接結合、ＡｒｇまたはｈＡｒｇを表わし、そし
   て Ｙは、−ＮＨ＿２を表わすかまたはＵまたはＴおよびＵ
   が直接結合を表わすときは、 −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ＿２、−ＮＨ−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ＿２（ｎ＝４〜１
   ０）を表わす。 ただしＹ＝ＮＨ＿２のときはＸは式IIで示されるラジカ
   ルでなければならない。また式 I で示される次のペプ
   チドは除かれる。すなわち、 【遺伝子配列があります】 【遺伝子配列があります】 で示される化合物、およびその生理学的に 許容し得る塩。 ３）ａ）Ｃ−末端遊離カルボキシル基を有する断片また
   はその活性化誘導体を、Ｎ−末端遊 離アミノ基を有する適切な断片と反応させ るか、 または ｂ）ペプチドを段階的に合成し、 適切な場合には、（ａ）または（ｂ）で得られた化合物
   において他の基を保護するために 一時的に導入された一つ以上の保護基を除 去し、また適切な場合には得られる式 I の 化合物を生理学的に許容し得る塩に変え る ことより成る請求項１および２のいずれかに記載の式
   I の化合物の製造方法。 ４）治療薬および診断助剤として用いるための請求項１
   および２のいずれかに記載の式 I の化合物。 ５）成長障害治療のための請求項１および２のいずれか
   に記載の式 I の化合物。 ６）請求項１および２のいずれかに記載の式 I の化合
   物の治療薬または診断助剤としての使用。 ７）請求項１および２のいずれかに記載の式 I の化合
   物を含有する薬学的調合物。 ８）活性物質を、生理学的に許容し得る賦形剤、および
   適切な場合には、更なる添加剤、補助剤および／または
   保存剤と共に、適当な投与剤型に変えることより成る請
   求項７記載の調合物の製造方法。