JPS6366135A - 血小板活性化因子▲きつ▼抗薬としての新規１，３−ジアリ−ルシクロペンタン及びその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血小板活性化因子（Ｐ　Ａ　Ｆ）は、最近アセチルグリ
セリルエーテルホスホリルコリン（ＡＣＲＰＣ）、すな
わち、１−〇−ヘキサデシル／オクタデシルー２−アセ
チル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリンとして
同定された（Ｉｌａｎａｈａｎ　ｒ）、Ｊ。

等、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２５５　：　５５
１４　、１９８０）。

化学的な同定がなされる前でも、ＰＡＦは血小板の活性
化又は凝集、免疫コンプレックスデポジションの病因、
平滑筋収縮、炎症、低血圧症、ショック、疼痛、浮腫の
みならず、呼吸、心臓脈管、腎臓及び胆管内変性等、種
々の生理学的過程に応答する重要な介在物の１つとして
、種々の生物活性及び行程に対して、それが関連づけら
れてきた。

これらの生理学的過程は、例えば、炎症病、腎炎、発作
及び他の心臓脈管病、低血圧症、ショック、転層、アレ
ルギー及び皮ふ病、喘息、肺浮腫、消化性又は胃潰瘍、
歯痛、及び成人の呼吸困難症候群等、広範囲の病気と順
次、関連するため、科学的な研究においてＰＡＦ拮抗剤
又は、これら一般的な病気の治療又は予防のための阻害
剤を開発する事に関心が集まった。

本発明の化合物は、特異的ＰＡＦ拮抗剤であって種々の
異性体が存在する。例えば、式Ａのシクロペンクン誘導
体は、図■に示す如く、４種の異なる立体異性体が存在
し得る。各異性体は、順次、±エナンチオマーの対で存
在する。

ＲＲ （Ａ） ＲＲ 皿−上 これらの異性体は、本発明の範囲内に入る化合物に対し
て観察されるＰＡＦ拮抗活性と深い関連性を持つ。

したがって本発明の目的は、ＰＡＦ拮抗剤として最も効
力のある既知又は新規シクロベンクン誘導体の異性体を
製造すること、そしてその化合物を血小板凝集、低血圧
症、炎症、喘息、肺浮腫、成人の呼吸困難症候群、種々
のショック症候群、心臓脈管病及び他の関連骨格筋病を
含む多くの病気の治療に用いる事である。

本発明の他の目的は１，３−ジアリールシクロペンクン
誘導体の製造方法を開発する事である。

更に又、本発明の目的は、活性成分として、１種以上の
シクロベンクン誘導体を含存する、望ましい薬剤組成物
を提供する事である。ＰＡＦ拮抗剤として、これらの新
規組成物は、種々のＰＡＦ−誘発疾病の治療に効果的で
ある。

最後に、本発明の、他の目的は、例えば骨関節炎、リュ
ウマチ関節炎、痛風、腎炎の如き炎症、低血圧症、ショ
ック、乾宕、アレルギー又は皮ふ病、喘息、疼痛特に歯
痛、消化性又は胃潰瘍、肺浮腫、成人の呼吸困難症候群
、発作及び他の心臓脈管病を含む種々の疾病の患者に治
療上十分量のこれらＰＡＦ拮抗剤を投与する事を特徴と
した治療法を提供する事である。

本発明は、構造式（Ｉ）のＰＡＦ拮抗剤に関連する。

ＹＩ　　　　　ＹＩ Ｒ（Ｉ） 式中、 Ｒは（ａｌ　　Ｒがシクロペンクン環に単結合で結合し
ている場合： （１）　　−（Ｘ）ｌｌｌ（ＣＨ２）、ｌＲ’　（式中
のＸはＯ，ＮＲ２゜Ｎ’Ｒ”Ｒ″、　Ｓ、　Ｓｏ、　５
Ｏ２ＩＳＯ３又はＣｏ；ｍは０又は１；ｎは１−６　；
ｌ？’、　Ｒ”、　Ｒ”は以下に定義する）： （２）　　−Ｘ’ＲＩ０（式中のＸＩはＯ，Ｓ、　ＮＲ
２又はＮ”Ｒ”Ｒ’及びＲ１６は以下に定義するｉｌｌ
のうち（ｈ）　−（ｒ）以外の１７１である）；（３１
−Ｘ”Ｒ”　　（式中のｙ、ｔはＳＯ，ＳＯｚ、　ＳＯ
ｉ。

ＳＯ□ＮＲ’、　ＮＲ３（Ｃｏ）、　Ｎｌ２”（Ｃｏ）
Ｎｌ（又はＮｌｌ５Ｏ２）　；又は （４）Ｒ’； （ト））　Ｒがシクロペンタン環に二重結合で結合して
いる場合： （１）　　＝Ｃ−Ｒ”　； （２１＝Ｏ；　　又は ＋３１　　＝ＮＯＲ”　。

ｉｌｌは＋８１　　Ｈ。

（ｂｌ　　低級アルキル、特にＣ、−、アルキル、例え
ばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又
はオクチル；（Ｃ１低級アルケニル、特にＣＺ−＊アル
ケニル、例えばビニル、アリル、ＣＩ＋Ｃ１１＝ＣＩＩ
Ｃ１Ｉ□Ｃ１＋、−。

ＣＨｚ（ＣＨｚ）ｓＣＨ＝ＣＨ−、及び（ＣＨ３）　ｚ
Ｃ＝ＣＩｌ−；（ｄｌ　　低級シクロアルキル、特にＣ
３−８シクロアルキル； （ｅ）　　低級アルキニル、特にＣ２−８アルキニル、
例えば−Ｃ＝Ｃ■； （ｆ）　　−（Ｃｏ）ＮＲ”Ｒ″（式中のＲ２及びＲ３
は各々独立してＨ，ｃ＋−ｅアルキル、Ｃ：ｌ−８シク
ロアルキル、例えばシクロプロピル、及びシクロヘキシ
ル、又はＣ１，，４バーハロアルキル、例えばｃｐ、−
＞　　； （川　−（ＧＯ）Ｒ”　； （ｈｌ−５（０）、Ｒ”（式中のｑは０−２）；（１）
　　−０（Ｃｏ）ＲＥ　； ０１　−３０□ＮＲ”Ｒ”　　。

（ｋｌ　　−ＮＲ２（Ｃｏ）Ｒ’　。

＋１１　−ＮＲ２（Ｃｏ）ＮＨＲ’　。

（ｍ）　　−Ｎｌ（ＳＯ２Ｒ”　。

（ｎｌ　　−０Ｒ２゜ （０）　　−ＮＲ”Ｒ３゜ Ｔｐｌ　　−ＣＮ　　； （Ｑ）　　−ＮＯ２； （ｒ）　　ハロゲン、例えばＣｊ！、　Ｆ、　Ｂｒ及び
■；（ｓｌ　　バーハロ低級アルキル、例えば−ＣＦ、
　　；ｆｔ）　　フェニル又は、以下に定義する置換フ
ェニル　； ｔｕｔ　　　−（Ｃｏ）ＯＲ”； 静及びＡｒ’　は同−又は互いに異なるもので：（ａ）
式： を有するフェニル又は置換フェニル（式中のＲ’　　１
７１１は、それぞれ独立して、Ｈ；ｌ？”、　　。

ＹＯ（ＹはＲ”、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２の如き低級ア
ルケニル、−ＣＨ，−Ｃ＝ＣＨの如き低級アルキニル；
−ＣＨｚ〈ｆ；　−ＣＨｚ−Ｃ（０）ＯＲ２；　−ＣＩ
＋□−０１？２゜−Ｃ）１２−り　　の如き−ＣｌｈＣ
３−＋＋−シクロアルキル、−ＣＨｚＡｒ”　　（Ａｒ
”はフェニル又は置換フェニル）　　ｉ　　−ＣＨ２−
ＣＩ（（ＯＨ）−ＣＨ２０■）：　Ｒ”Ｓ−；Ｒ”ＳＯ
；　Ｒ”ｓｏ２；　（ｊ７ｆｆｏ−；　ＣＦ３５−；　
ｃｐ、ｓｏ；ＣＦ３５Ｏｚ；　ＣＨ３０ＣＨ２−０−；
　Ｒ２Ｒ３Ｎ−；　−ＱＣ）Ｉ２ＣＯ□Ｒ２゜−５Ｏ，
ＮＲ”Ｒ”；　−Ｃｏ□Ｉ？”、　−ＣＯＮＲ”Ｒ３，
−ＮＲ”ＣＯＲ３゜−０ＣＯＮ■ｔニーＣＲ”Ｒ３Ｒ９
（Ｒ９はＲ２と同−又は異なるもの）：　−ＣＨ２０Ｒ
２；　−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２゜−ＣＨｚＯＣＯＲ”；　−
ＣＨ２Ｏ−Ｃｏ−ＯＲ”；　−ＮＨＣＨｚＣＯＯＲ”；
Ｆ、　ＣＩ２．　Ｂｒ及びＩの如きハロゲン；Ｎ”Ｒ２
１？”Ｒ２Ｈ−（Ｗ−はＯＨ−、Ｃ１１−、Ｂｒ−又は
ドの如きアニオン）　　；　　ＮＲ”５Ｏ２Ｒ”；　Ｃ
ＯＲ”；Ｎ（ｈ；ＣＮ；又はＲ４−Ｒ５，Ｒ５−Ｒ６，
Ｒ６Ｒ７及びＲ７Ｒ１１は共に一緒で、例えば、−０Ｃ
Ｈ２−０−。

−０Ｃ１１２ＣＩｌ、Ｏ−、又は−０ＣＲ２Ｃ■２Ｎ−
の如く環を形成する。）代表的なフェニル基は３−メト
キシ−４−メチルチオフェニル、４−トリフルオロメト
キシフェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメトキ
シフェニル、３．４−ジメトキシフェニル、３−メトキ
シ−４−ジメチルアミノフェニル、及び３゜４．５−）
ジメトキシフェニルである。

（ｂｌ　　モノヘテロアリール、ジ又はポリへテロアリ
ール、又は融合へテロアリール（各ヘテロアリール環は
１つ以上の任意のへテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯのうちの１−
３個を含む）及び各環は非置換あるいは、ピリジル、ピ
リール（Ｐｙｒｒｙｌ）　、チェニル、イソチアゾリル
、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジ
ル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチェニル、イソベ
ンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カル
バゾリル及びイソオキサシリル等の如きＲ４Ｒ１１から
成る群より選出した残基で適切に置換されても良い。

以下は望ましいヘテロアリール基である。

（１）　　ビリール又は１７４　１７６で置換されたビ
リーＪし　； （２）　　フリル又はＲ４Ｈｂで置換されたフリル；（
３）　　ピリジル又はＲ４Ｒ？で置換されたピリジル； （４）　　チオフェン又はＲＪ　　Ｒ６で置換されたチ
オフェン； （５）　　チアゾリル又はＲ４Ｒ５で置換されたチアゾ
リル； （６）　　ピリミジル又はＲａ　　Ｒ６で置換されたピ
リミジル；及びＹｌとＹ２は各々独立してＨ；　Ｃ，６
アルキル、特にｃｒｙｓ　；　Ｆ又はクロロ；又はＣｌ
−６ハロアルキル特にＣＦ３である。

本発明の望ましいＰＡＦ拮抗剤は式： ％式％ 又はその異性体である。式中のＴＭＰは３，４．５−ト
リメトキシフェニル；ＸはＯ又はＳｕｍはＯ−１，ｎは
１−２　ｉ　Ｙ’、　Ｙ”及びＲ１は上に定義したもの
である。

本発明の他の所望な形は、構造式： ％式％ を有する化合物又は、その異性体である。式中のＴＭＰ
、　Ｒ’、　Ｒ６，Ｙ、　Ｙ’、　Ｙ２及びＲ２は上に
定義したものであり、Ｘは０又はＳである。

本発明の更に他の所望な形は、式： ％式％ を有する化合物である。＾ｒは上に定義したものであり
、ＲはＮＯＲ”又はＯ，Ａｒ’　はＴＭＰ又は式中のＲ
’、　Ｙ、　Ｙ’、　Ｙ”及びＲ６は上に定義したもの
である。

本発明のＰＡＦ拮抗剤は主として適切に置換されたシク
ロペンタノン又はそれらに対応するヒドラゾン誘導体の
還元により製造した。

工程図（ａｌ ＹＩ　　　　　Ｙ２　　　　　　　　　　　ＹＩ　　　
　　ＹＺｙｌ　　　　　　　ｙ２ 工程図中） Ｙｌ　　　　　ｙ！　　　　　　　　　　　ｙｌ　　　
　　ｙｚｒ′ 工程図（ａｌにおいて、シクロペンタノン誘導体■を最
初トシルヒドラゾン誘導体ｎｂに変換し、次に、これを
緩和な温度（約５０°−１５０℃）でジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）及びスルホラン中、トシル酸の存在下、
ＮａＢ１１ａＣ）ｌで還元する。

ＮａＢＨ３ＣＨの他に、ＮａＢＨａ＝　ＫＯＨ又はｔ−
ＢｕＯＫとヒドラジン（ＮＨ２Ｎ＋（り、及びＮＨ３と
Ｚｎの如き市販の還元剤をジオキサン、ジエチレングリ
コール、ジメチルスルホキシド、アルコール、テトラヒ
ドロフラン等の非プロトン性溶媒中で用いる事もできる
。

工程図（１））において、シクロペンタノン誘導体■を
　ＬｉＡ　Ａ　Ｈ４１ＮａＢＨａ、　　ＬｉＢＨ４，Ｎ
ａＡ　ｊ２　Ｈｚ（ＣＨＪＣＨｚＣＨｚＯＣＨｉ）　ｚ
でコントロール還元して、シクロペンタノール誘導体と
し、次に、これを適切に修飾して式Ｉａの化合物を製造
する。このような修飾の１つは、式Ｒ”Ｘ（Ｘはハロ、
トシル又はメシル）の試薬により、非プロトン性溶媒（
例えば、ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ、　ＴＨＦ、　ＣＨｊＯＣ
Ｈ２ＣＨ２０ＣＨ３，キシレン及びトルエン）中、Ｎａ
”ＤＭＳＯ−＋　　ＮａＮＨ２，Ｎａｐ。

Ａｇ２Ｏ，ｎ−ＢｕＬｉ及びＫＮ　（Ｓｔ（ＣＨ３：ｈ
）　２の如き塩基の存在下、約２５＠−１５０℃でアル
キル化するものである。

工程図（Ｃ）において、シクロペンクン誘導体■ａを、
例えば、以下の工程図（ｄ）における如きアセチル化及
び工程図ｔｅｌにおける如きアミノ化等、適切な変換反
応により直接変換する事もできる。

ＯＨ０（Ｃｏ）Ｒ’ 式中Ｘはハロゲン、ＲｏはＣ１−６アルキル、及びＤＭ
ＡＰは４−ジメチルアミノビリジＮｌ（。

シクロペンクン誘導体の他への変換は以下の如く図示す
る事ができる。

工程図（ｆ） 式中のＲ１１１はＲ”　；　　−ＣＩ（２ＣＯＯＲ’；
　−ＣＨ２−ＣミＣＨ；−Ｃ１１２Ｃ＝Ｎ；−ＣＨ２Ｃ
Ｈ＝ＣＨｚ；　　−Ｃ１ｈ−フェニル又は上に示したー
ＣＬ−置換７　エニ）ＬｔＨ−（Ｃ１ｈ）ｚＯｃ：＋−
６７１Ｌｔキ）Ｌ／：　　−（ＣＨ２）２ＭＣＩ−ｂ　
７７Ｌ／キル；又は−ＣＩｈＣＯＮＩｌ”Ｒ’である。

工程図（酌 又は 工程図（ｈｌ ０ＣＲ１ シクロペンタノン出発物質（ＩＩ）は以下に示す方法に
より容易に製造する事ができる。

製造法Ａ　　対称シクロペンタノン誘導体の製造塩基、
例えば ■ 化合物■及び化合物Ｖは、例えばＫＯＣ２１１，。

Ｎａ０ＣＨｓ＋　ＮａＨ＋　ＫＨ＋　ＮａＮＨ２，及び
ｔ−ＢｕＯＫの如き他の一般に入手できる塩基を用いて
も効果的に製造できる。例えばキシレン、ベンゼン、（
Ｃｚｌｌｓ）　ｚＯ９ＤＭＦ、　ＤＭＳＯ，ＣＨ３０Ｃ
ＨＩＣ１，０ＣＲ３，Ｔｌ（Ｆあるいは、メタノール又
はエタノールの如きアルコール等積々の溶媒系を用いる
事ができる。反応は一般には、約０℃から約１５０℃の
緩和な温度で行なうが、２５℃〜１００℃が望ましい。

化合物■は、ＫＯＨ，ＬｉＯＨ及びＮａＯＨ等の強塩基
を用いて、化合物■に変換する事ができる。一般にまし
い。

化合物■から化合物■への変換は、エタノール又はメタ
ノールの如き、アルコール中ＩＣＩｌ＋　ＨＢｒ。

ＩＩ、　ＴｓＯＨ，Ｉｌ、ＳＯ，又はｕ、ｐｏ４の如き
強酸と約２０”Ｃ−１００℃（０℃−４０℃が望ましい
）で反応せしめ、続いて加水分解する事により行なう事
ができる。次に、化合物■を常法に従い加水分解して化
合物■に変換する事ができる。加水分解の触媒は、ＭＣ
Ｉ２＋　ＨＢｒ、　　等の酸あるいは、ＫＯＨ，ＮａＯ
Ｈ又はＬｉＯＨ等の塩基を用いる事ができる。

化合物■の閉環反応を行なうためには、無水酢酸あるい
は、ＣＨ３Ｃ０Ｘ、　ＣｚＨｓＯ（Ｃｏ）Ｘ、　ＤＣＣ
及び（ＣＦ：＋ＣＯ）　２０の如き、他の脱水剤の存在
下、２９０℃以下の高温（２７０℃以下の温度が望まし
い）で、約２分〜１０分（５分を越えないのが望ましい
）反応せしめる。あるいは又、ジアジド■をＦｅ、　Ｐ
ｂ、　Ｃｄ及びＴρの如き重金属、あるいはＢａ。

Ｃａの如きアルカリ土類金属の塩に変換し、次に熱分解
して式■の対称シクロベンクンを得る事ができる。

製造法Ｂ　　対称シクロペンタノン誘導体の製造実施例
２に例示の如く、対称シクロペンタノンは、以下の工程
図に従って、 ＡｒＣ（ＣＮ）　（ＣＯＯＲ’）ＣＨｚＣＨＪｒ　（■
）及びＡｒ　’　Ｃｌｌ　（ＣＮ）　Ｃ０ＯＲ’を合成
し、この両者を用いて製造する。

１、チオニルクロライド ＡｒＣ（ＣＮ）　（ＣＯＯＲ’）ＣＨ２ＣＨ２Ｘを合成
するためには、ＡｒＣ１１（ＣＮ）　Ｃ０ＯＲ’及び過
剰のＸＣＨｚＣＨ２Ｘ（Ｘはハロゲン、Ｂｒが望ましい
）の反応による。

＾ｒｃｌＩ（ＣＮ）ＧＯＯＲ’　　＋　　ＸＣＨｚＣＬ
Ｘ　　−−八ｒＣ（ＣＮ）（ＣＯＯＲｏ）ＣＨ２ＣＨ２
Ｘ以下の実施例で、本発明の化合物の製造法を例示する
。

ス】１１Ｙ １α−メトキシ−２α、５β−そ入−（３，４゜５−ト
リメトキシフェニル）シクロベンクン及びそのエーテル
同族 工程Ａ：α、α′−見囚（３，４，５−１−リメトキシ
フェニル）アジポニトリル（７）＠ｉ　ｐ−エタノール
（３７７ｍｆｆ）中の金属ナトリウム（１７，３ｇ、０
．７５２ｇ−原子）の溶液から、減圧下（浴温、〈９０
℃）で、はとんどのエタノールを留去した。３，４．５
−）リメトキシフェニルアセトニトリル（１５０ｇ、０
．７２５モル）、ジエチルカーボネート（４３０ｎｌ）
及びトルエン（３００ｎｌ２）を加え、窒素気流下、攪
拌しながら加熱還流した。エタノールを留去し、同じ割
合でトルエンを、滴下ロートから加えた。留去の温度が
１１０℃に達した時スラリーを冷却し濾過した。黄色固
形物をトルエンとエーテルで洗浄し、真空オーブン中で
短時間乾燥した。これをエタノール（３１５ｍｌ及び１
，２−ジブロモエタン（２７，１ｍ７！、０．３１５モ
ル）中に懸濁した。スラリ−を攪拌下、７時間、窒素気
流中で加熱還流した。室温で７時間放置後反応混合物２
００ｎｌのエタノール中の水酸化カリウム（６１，９ｇ
、８５．６％、０．９４５モル）溶液に２００ｎｌのエ
タノールを用いて移し入れた。懸濁液を攪拌下、５ｆ）
−７０℃で１．５時間加熱した。冷却後、褐色固形物を
濾過し、水で４回洗浄した。乾燥して７６．８ｇ（４８
％）のα、α′一旦ス（３，４゜５−トリメトキシフェ
ニル）アジポニトリルを得た。ｍ、ｐ、１７３−１７４
．５℃。

、工程Ｂニジメチルα、α′一旦入（３，４，，５−ト
リメトキシフェニル）アジペートの製造 α、α′−ビス（３，４，５−）リメトキシフェニル）
アジポニトリル（１１ｇ、２５ミリモル）をメタノール
（１００ｎｌりに懸濁し、氷浴で３０℃以下に保ちなが
ら、３０分間塩化水素ガスをはげしく導入した。淡黄色
スラリーを室温で５．５時間攪拌するとジニトリルがゆ
っくり溶解し、イミノエステル塩酸塩が急に沈澱した。

エーテル（１００ｍｌ）を加え、固形物をすばやく濾過
した。エーテルで洗浄し、短時間吸引して乾燥した。吸
湿性固形物を直ちに水（Ｌ　Ｏ０ｎｊ２）に溶かすと、
数分後、固形物が沈澱した。室温で１９時間攪拌後、無
色固形物を濾過した。水で３回洗浄し、乾燥して１１．
０ｇ（８７％）のジメチルα、α′−くん（３，４，５
−１リメトキシフエニル）アジペートを得た。ｍ、ｐ、
１７９−１８３．５℃。

ジメチルα、α′−ビス（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）アジペート（１１，０ｇ、　２１．７ミリモル
）、水酸化カリウム（１３，０ｇ、２０２ミリモル）、
水（１６３ｍｌ２）　、エタノール（６５ｍｊりの混合
物を、窒素気流下３時間、９０℃に加熱した。冷却後、
透明溶液を、２５０ｍｆｆのＩＮ塩酸中に、はげしく攪
拌しながら加え入れた。スラリーを攪拌し、数分間５０
℃に加温した。水浴中で冷却後、固形物を濾過した。水
で４回洗浄し、乾燥して１０．０７ｇ（９７％）のα、
α′−竺入（３，４，５−トリメトキシフェニル）アジ
ピン酸を得た。ｍ、ｐ、２２６　２３３℃、Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）では９：１のメソ体ニラセミ体混合
物である事を示している。

工程Ｄニドランスー２，５−ビス（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）シクロペンタノンの製造 α、α′一旦入（３，４，５−１−リメトキシフェニル
）アジピン酸く１０ｇ、２１ミリモル）及び無水酢酸（
３０ｍ＃）の混合物を１５０℃で３０分加熱した。酢酸
及び無水酢酸を真空下留去した。

固形残渣を含むフラスコに蒸留管を付は油浴中２８７℃
で真空下（〜１５０ｍｍ）に置いた。固形物が溶融し、
ガスがはげしく発生し、５ｍｌの液体が留去された。６
．５分後、水浴中ですばやく冷却した。黄褐色スラリー
残渣を８０ｍｌ１の熱エタノールに溶かし不溶物を濾過
した。結晶種を加え、室温で放置後結晶を濾過した。冷
却エタノールで３回洗浄し乾燥して５．５７ｇ（６４％
）のトランス−２，５−ビス（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）シクロベンクンヲ得た。ｍ、ｐ、　１４０
−１４２．５℃。ＴＲ１７４０ｃ＋ｎ−’（Ｃ＝Ｏ）、
マススペクトルｍ／ｅ４１６　（Ｍ″″）。

工程Ｅニドランスー２．５一旦入（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）シクロペンタノールの製造 ＴＨＦ　（１５ｎｌ）中に懸濁させた２、５−１？、（
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−シクロペンタ
ノン（１，１６ｇ、　２．７９ミリモル）の懸濁液を窒
素ガス下、水浴中で冷却し、水素化リチウムアルミニウ
ム（０，１０６ｇ、２．７９ミリモル）を１度に加えた
。冷却浴を除去し、懸濁液を室温で３時間攪拌した。混
合物を水浴で冷却し、ｌｈ。

（１０６μｌ）を注意深く加えた。次に１０６μｌの１
５％ＮａＯＨ及び３１８μｌの水を加えた。

懸濁液を室温で３０分間攪拌し、Ｃ１１ｚＣ４２ｚ　　
（２０ｍｊりを加えた。固形物を濾過し、Ｃｌｌ２Ｃ／
　２で３回洗浄した。濾液と洗浄液を合併し、真空下留
去した。シロップ状残渣（１，１８ｇ＞をＣＩ＋２（１
！２−ヘキサンで結晶化し、１．０６ｇ（９１％）の上
プノ入−２，５−見久（３，４，５１リメトキシフエニ
ル）シクロペンタノールを得た。ｍ、ｐ、１２６−１２
８℃。

工程Ｆｉｌα−メトキシ−２α、５β−見ス（３゜４．
５−）リメトキシフェニル）シクロベンクンの製造 ＤＭＳＯ（１ｍ＃）に溶かしたトランス−２゜５−見回
（３，４，５−）リメトキシフェニル）シクロペンタノ
ール（１２５■、０．３ミリモル）の溶液に、Ｄ　Ｍ　
Ｓ　Ｏニ溶かしたＮａＣＨｚＳＯＣＨ＋　（２，０Ｍ、
０．２５ｍ１．０．５ミリモル）の溶液を室温でＮ２ガ
ス下加えた。１０分間攪拌後、Ｍｅｎ（３８μｌ、０．
６ミリモル）を加えた。２０分後、ｌ（２０（１５ｍｊ
２）で希釈し、Ｅｔ２０で３回抽出した。エーテル抽出
液を合併し、水（３回）及び飽和食塩水で洗浄して乾燥
した（ＭｇＳＯ４）。エーテルを真空下留去し、１２９
■の無色シロップ状物質を得た。

５０■の試料をヘキサンで結晶化し、２５■の１α−メ
トキシ−２α、５β−見ス（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）シクロペンクンを得た。

ｍ、ｐ、７６−７８．５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３　）　：δ６．５６．６．５２（Ｓ
、各々２１１、ＡｒＨ）　　、　３．８２−３．９２　
　（ｍｓ、　１８Ｈ、八ｒＯｃｌ＋３　　）、　３．７
４（ｍ　、　ＩＨ，、ＣＨＯＣ）＋３　）、３．０９　
（ｓ　、　３ｔＬ　Ｃｌｌ０Ｃ旦。）同じ方法を用い、
以下のエーテルを製造する。

（シリカゲルによる分取用ＴＬＣでヘキサン−酢酸エチ
ル（種々の比）を用いて精製し、非結晶性化合物を得た
）。

スキーム（ｆ）： ＲＸ　　　ｔｎ、ｐ、　　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、　、δ（
ｐｐｍ）ＣＨｚＣ＝ＣＨＢｒ　　油状物　６．５８．６
．５６　（ｓ、　２１＋各々、八ｒＨ、）　　、　４．
０６　　（ｍ、　　２１＋、０ＣＨｚ　）、３．８２−
３．９０　（ｍｓ、１８Ｈ’　　、　　八ｒＯｃＨ＋　
　）、　３．７４（ｍ　、　ＩＨ，Ｃ用０Ｃ１１２）、 ２．３０　（ｔ、　ＬＨｌＣ−ＣＩ　＞　。

ＣＨｚＣＯＪｔ　　Ｂｒ　　油状物　６．５７．６．６
１　（ｓ、　２１１　　各々、　八ｒＨ）　　、　４．
０５　　（ｑ１２Ｈ１０印、ＣＨ，）、３．８２− ３．９２　（ｍｓ　、１９１１、 八ｒｏｃｋｓ　　＋　　Ｃｌ０ＣＨ２）　　、３．６２
　　（ｓ、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＯ）、１．１５　（ｔ、　
３Ｈ１ＯＣＨ２印、ｌ）。

Ｃｌ２ＣＨ−ＣＨｚ　Ｂｒ　　油状物　６．５８．６．
５２（ｓ、２Ｈ各々、ＡｒＨ）　　、５．６５．５．０
６．４．９７　（ｍ、　ＩＨ各々、 ＣＴｏＣＨ２）、３．８２−３．９０ （ｍｓ、　１８Ｈ、八ｒＯｃＨ３）、 ３．７０（ｍ　、１８．、Ｃｌｌ０ＣＨ２）、３．６２
（ｍ、　２Ｈ１ＣＨｚＣＨ＝ＣＨｚ）　。

々、Ａｒ１１　）　　、３．８２−３．９０（ｍｓ、］
、８Ｈ、Ａｒ０ＣＨｓ　）、３．７８　（Ｉｒｌ、１８
．　ＣＨＯＣＨ２）、２．６−３．２　（１２ピークマ
ル チプレツト（回転制限）、 ＣＩＩ２ＣＨ，Ｉ　　油状物　６．５３．６．５９　（
ｓ、　２１１　　各々、ＡｒＨ）　　、３．８２−３．
９０（ｍｓ、　　１８１１　　、　八ｒＯｃｔｈ　　）
、３．７８　（ｍ、　ＩＨ，Ｃｌｌ０ＣＨｚ）　　、２
．９−３．３５　　（ｍ、　４１１、　八ｒｃｌｌ＋　
０ＣＨｚＣｌｈ　）、０．９７　（ｔ、３Ｈ，０ＣＨｚ
Ｃｌ１３）　。

ＣＨｚＣｆｈＣＨｓ　Ｉ　　油状物　６．５３．６．５
７　（ｓ、　２Ｈ各々、＾ｒＨ）　　、３．８２−３．
９０（ｌｌ１ｓ、　１８■　、　八ｒＯｃｌｌｓ　　）
、３．７６　（ｍ、　ＩＩＩ、Ｃｌ１ＯＣ１１２）　　
、２．８６−３．３０　　（ｍ　　、４Ｂ。

ＡｒＣＨ＋　ＯＣＨｍＣＩＩｚ　）、１．３７（ｍ　、
　２１１．０ＣＩｌｚＣＩｌｚＣＩＩ＋　）、０．７２
（ｔ、　３Ｈ，、Ｃ１ｌ□印。）。

ＣＨｚＰｈ　　　Ｂｒ　　油状物　７．１８．６．９７
　（ｍ、　５１１、Ｐｈ　）、６．４８．６．５７　　
（ｓ。

２Ｈ各々、　八ｒｌｌ　　）　　、４．１８（ｑ　（回
転制限）、２Ｈ１ 印、Ｐｈ）　　、３．７６−３．９２ （ｍｓ、１９８　Ｓ、Ａｒ０ＣＨ，＋ 印０ＣＨｚ）　− Ｃ１１２Ｃ）ＩＺＯＣＩ（３ＣＩ！油状物　６．５９．
６．５７　（ｓ、　２Ｈ各々、ＡｒＨ）　　、３．７８
−３．９６（ｍｓ、　１９Ｈ、、ＡｒＯＣＨ３十 ＣＨＯ（Ｊｌｚ）　　、３．０５−３．４０（ｍ　、６
Ｈ，Ａｒ（Ｊｌ　＋ ０ＣＲ２ＣＨ２０）、３．２０（ｓ　　。

３■、ＣＨ２ＯＣＨ３）− ＧＨｚＣＮ（ＣＬ）ｚ　　Ｃ１１１１２−１１４°　６
．５７．６．５６　　（ｓ。

２Ｈ各々、　八ｒＨ）　　、３．７４−３．９８　　（
ｍｓ　　、　２１Ｈ、 ＡｒＯＣＨ３＋ｏｃＨｚＣＯ＋　ＣＨＯＣ）Ｉｔ）、２
．７７．２．４８　（ｓ、３Ｈ各 々、Ｎ（ＣＨｚ）ｚ）。

清書１丸λ ２−（３−メトキシ−５−（メチルチオ）−４−プロポ
キシフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）シクロペンタノン及び２−（３−ブロモ−５−メ
トキシ−４−プロポキシフェニル）−５−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）シクロペンタノン 工程Ａｌ−ブロモ−５−メトキシ−４−プロポキシベン
ズアルデヒドの製造 １３０ｍ１ｌのＤＭＦに溶かした５０ｇ（０，３４モル
）の５−ブロモバニリンの溶？＆ヲ、１５０　ｇ（１，
０８モル）の炭酸カリウム及び５５ｍ１（０，６０６モ
ル）のブロモプロパンの混合物に加えた。混合物を７０
℃で７２時間攪拌した。溶液を１リツトルの氷水中に注
ぎ入れ、３Ｘ２００１ＷｌのＣＩ（、Ｃ１２で抽出した
。有機抽出液を合併し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を
濾過し、濾液を濃縮して６６．８０　ｇの３−ブロモ−
５−メトキシ−４−プロポキシベンズアルデヒドを黄色
油状物として得た（９５％収率）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４ｚ　）　　：δ１．０３　（ｔ、　３
＋１．末端、ＣＩｌ＋　）、１．８３　（ｍ、２１＋、
　０Ｃ１１２ＣＨ２ＣＨ２）、３．９０　（ｓ、３１１
、０印３　）　　、４．０８　（ｔ、　２＋１、０印Ｚ
ＣＨ２Ｃ）１３　）　、７．３４工程Ｂ：３−メトキシ
ー５−メチルチオ−４−プロポキシベンジルアルコール
の製造 ４００ｍｍＨの２．４−ルチジンに溶かした５０ｍＡ（
０，５６モル）のメチルジスルフィドの溶液に４６ｇ（
０，７２モル）の銅粉を加えた。混合物を１４０℃で３
時間加熱した後、室温にまで冷却した。次に７４．９０
　ｇ　（０，５６モル）の３−ブロモ−５−メトキシ−
４−プロポキシベンズアルデヒドを加えた。混合物を１
７５℃で１６時間還流した。溶液を濾過し、濾液を濃縮
した。生成物を最初フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、次にヘキサンで再結晶して、１７．０１　
ｇ（２６％収率）の３−メトキシ−５−メトキシチオ−
４−プロポキシベンズアルデヒドを白色固形物として得
た。ｍ、ｐ、　６４〜６６℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、ｌ）　　：δ１．１　（ｔ　、３
８．末端、研３）、１．７９　（ｍ、　２Ｈ，０ＣＨ２
印２ＣＨ−＋　＞、２．４７　（ｓ、３１（。

５ＣＨｓ　）　、３．８７　（ｓ、３Ｈ１ｏｃｎｔ　）
　、４．０５　（ｔ。

２■、　　０ＣＨｚＣＨｚＣＨ＋　　）　　、　７．２
０　　（ｓ、　　２Ｈ，八ｒ−Ｈ）、９．９０　　　　
　　　　０ （Ｓ　、ＩＩ　　、　Ｃ−Ｈ）。

３００ｍ［のメタノールに溶かした１　５．５　ｇ（０
，０６５モル）の３−メトキシ−５−メチルチオ−４−
プロポキシベンズアルデヒドの溶液を氷浴中で冷却した
。この溶液にＩｇ（０，０２６モル）の水素化ホウ素ナ
トリウムを３回に分けて加えた。

混合物を水浴中で１０分攪拌した後、ＭｅＯｌｌを留去
した。残渣をフランシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、１５．４５ｇ（９５％収率）の３−メトキシ
−５−メチルチオ−４−プロポキシベンジルアルコール
を淡黄色油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１ａ　）　　：δ１．０６　（ｔ、　
３ＦＩ、末端、ＣＨ３）、１．９０　（ｍ、　２）１．
　−０ＣＨ２ＣＨ２Ｇ）＋３　）、２．４３　（ｓ、３
Ｈ１ＳＣＨ３）　　、３．８６　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＲ
３）、３．９７　（ｔ。

２１１、　０ＣＩＩ２ＣＨＩＣＨｆｆ　　）　　、　４
．６３　　（ｄ、　　２８．　　八ｒＣＨ２０Ｈ）　　
、６．７４　　　（ｓ　　、２Ｈ，八ｒ−Ｈ）。

同様にして、３−ブロモ−５−メトキシ−４−プロボキ
シベンズアルデヒドを出発原料とし、続いて水素化ホウ
素ナトリウムのみで工程Ｂの方法を行い、３−ブロモ−
５−メトキシ−４−プロポキシベンジルアルコールを黄
色油状物として９５％収率で得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１ａ　）　　：δ１．０５　（ｍ、３
８　−０ＣＨｚＣＨｚＣＨｓ）、４．５５　　（ｓ、　
　２Ｈ１へｒ−印２−０）１　　）、　６．８０　　（
ｄ、　　Ｉｌｌ、八ｒ−Ｈ）、　７．０５　　（ｄ、　
ＩＨＳ　Ａｒ−■　）。

工程Ｃ：３−メトキシ−５−メチルチオ−４−プロポキ
シフェニルアセトニトリルの製造１５．４５ｇ（（１，
０６４モル）の３−メトキシ−５−メチルチオ−４−プ
ロポキシベンジルアルコールを水浴中で冷却し、４．９
ｍｌ　（０，０６５モル）の塩化チオニルを加えた。混
合物を水浴中３０分攪拌した後、溶媒と過剰の塩化チオ
ニルを真空下留去した。生成物の３−メトキシ−５−メ
チルチオ−４−プロポキシベンジルクロライドは熱に不
安定な化合物であるため、残渣（１６ｇ）を更に精製せ
ず次の工程にそのまま用いた。

１６ｇの３−メトキシ−５−メチルチオ−４−プロポキ
シベンジルクロライドを１００ｍ＃の乾燥ＤＭＦに溶か
した溶液に、５ｇ（０，１０モル）のシアン化ナトリウ
ムを加えた。混合物をＮ２ガス下、室温で約４８時間攪
拌した。溶液を濾過し、濾液を真空上濃縮した。残渣を
フランシュクロマトグラフィーで精製し、１４．５　ｇ
の３−メトキシ−５−メチルチオ−４−プロポキシフェ
ニルアセトニトリルを油状物として得た（９５％収率）
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１ｚ　）　　：δ３．６５　（ｓ、２
Ｈ，Ｃ１１２ＣＮ　）、１．０４　（ｔ、３Ｈ１末端　
Ｃ）＋３　）　、１．８０　（ｍ、２１１．６．６６　
（ｓ、２■、Ａｒ−Ｈ）。

同様にして工程Ｃの方法を用い３−メトキシ−５−メチ
ルチオ−４−プロポキシベンジルアルコールの代りに、
３−ブロモ−５−メトキシ−４−プロポキシフェニルベ
ンジルアルコールを用いて反応せしめ、３−ブロモ−５
−メトキシ−４−プロポキシフェニルアセトニトリルを
９５％収率で黄色油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１ｚ　）　　：δ１．０６　（ｍ、３
Ｈ，−０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３．６５　（ｓ、　２
Ｈ１−ＣＨｚ−ＣＮ　）　、６．７８　（ｄ、　ＩＨ，
Ａｒ−Ｉ＋）、７．０５　（ｄ、、ＬＨ，、Ａｒ−Ｈ）
。

工程Ｄ＝エチル３−メトキシー５−メチルチオ−４−プ
ロポキシ−α−シアノベンゼンアセテートの製造 １．４ｇのナトリウムを無水エタノールに、７０℃で加
温しながら加えて溶かした。次にＥｔＯＨを真空下留去
して除き、Ｎａ０Ｅｔを白色固形物として得た。３５ｍ
ｌ１のジエチルカルボネート、４３１Ｉｌｌのトルエン
、１３．４６　ｇの３−メトキシ−５−メチルチオ−４
−プロポキシフェニルアセトニトリルの混合物をゆっく
り加えた。混合物を３時間還流し、ＥｔＯＨを真空下留
去して除いた。固形物を濾取し、トルエン（３回）、及
びエーテル（３回）で洗浄した。固形物を２００ｍ７！
のＩ（，０中に懸濁し、６ＮＨ１！で酸性にすると、固
形物は溶は褐色油状物が形成した。油状物をエーテルで
３回抽出し、合併した抽出液を１１．０で２回、飽和Ｎ
ａＣＩｔ水で２回それぞれ洗浄した。ＭｇＳＯ４にて最
終的に乾燥し、エーテルを真空下留去して、１６ｇ（９
２％収率）のエチル３−メトキシ−５−メチルチオ−４
−プロポキシ−α−シアノベンゼンアセテ−１・を得た
。

ＣＮ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、　）　　：δ４．７５　（ｓ、１１
１、ＣＩ（−ＣＯ□［！ｔ　）１．２３　（ｍ、６ＨＳ
ＣＯＯＣＨｚＣＨｚ、０ＣＨｚＣＨｚＣＩＩ＋　）、１
．８０　（ｍ、　２８．０ＣＨｚＣ１（ｚｃＨｓ　）、
２．４３　（ｓ、　３１１、同様にして、工程りの方法
を用い、３−メトキシ−５−メチルチオ−４−プロポキ
シフェニルアセトニトリルの代りに、工程Ｃで得られた
３〜ブロモ−５−メトキシ−４−プロボキシフェニルア
セトニトリルを用いて反応せしめ、エチル３−ブロモー
５−メトキシ−４−プロポキシ−α−シアノベンゼンア
セテートを６０％収率で黄色油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３）　　：δ１．０５（ｔ、　３■、
−ＯＣ■ｚｃＨｚｃＨｉ）、１．２８　（ｔ、　３１（
、−ＣＯｚＣＨｇＣＨｚ）　、３．８８　（Ｓ−３Ｈ１
八ｒ−ＯＣＨ３）　　、　３．９５　　（ｔ、　　２■
、　−０ＣＨｚＣＨｚＣＨ３）、　４．２４（ｍ　、　
２Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）　、４．６０　（ｓ、　
ＬＨ，ＣＩ（ＣＮ）ＣＯ２Ｅｔ　）　、６．９０　（ｄ
、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．１８（ｄ、ＬＨ。

八ｒ−Ｈ）。

工程りの方法に従い３−メトキシ−５−メチルチオ−４
−プロポキシフェニルアセトニトリルの代りに３．４．
５−トリメトキシフェニルアセトニトリルを用いて同様
に反応せしめ、エチル３゜４．５−）ツメ１−キシ−α
−シアノベンゼンアセテートを８９％収率で、透明油状
物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１ｚ　）　　：δ１．３５（ｔ　、　
３）１．−ＣＤＣｌ１ｚ川。）、４．２５　（ｑ、　２
Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）　、４．６５　（ｓ、　Ｉ
Ｉ＋、−ＣＩｌ（ＣＮ）ＣＯ２Ｅｔ　）、６．０５　（
ｓ、　２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

工程Ｅ：エチル３，４．５−トリメトキシ−α−（２−
ブロモエチル）−α−シアノベンゼンアセテートの製造 窒素ガス下、乾燥エタノール中に、ナトリウム（４，２
ｇ、０．１８モル）を加えた。ナトリウムが完全に溶け
た後、エタノール（７０ｎｌ）に溶かしたエチル３，４
．５−１−ジメトキシ−α−シアノベンゼンアセテート
（５０，０ｇ、０．１８モル）の溶液を３０分かけて滴
加した。わずかに発熱が認められた。反応混合物を９０
℃で３０分加熱後、エタノール（５００ｍｌ１．）に溶
かしたジブロモエタン（３４０，０ｇ、１．８モル）の
還流溶液に２時間かけて滴加した。混合物を更に３時間
還流し、次に濃縮した。残渣を水（３００ｍｌ１）に熔
かし、酢酸エチル（２ｘ　５００ｍ７りで抽出した。合
併した有機層を食塩水（１ｘ　１００ｍＬ）で洗浄した
。これを乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濃縮して固形物を得た
。固形物をヘキサン（２ｘ　２００ｗ！りで洗浄し、ヘ
キサンで再結晶して、エチル３，４．５−トリメトキシ
−α−（２−ブロモエチル）−α−シアノベンゼンアセ
テートを６５％収率で白色面形動として得た。ｍ、ｐ、
　７６−７７℃。

ＮＭＲ（ＣＤ（１３）：δ１．３０　（ｔ　、　３Ｈ２
−ＣＯ２ＣＩ１２Ｇ川、）、４．２５（ｑ、２１（、Ｃ
０２Ｃ且２ＣＨ３）、４．６２　（ｓ、　ＬＨｌ−ＣＩ
（ＣＮ）ＣＯＪｔ　）、６．６５　（ｓ、　２Ｈ，Ａｒ
−Ｈ）。

工程Ｅの方法に従い、エチル３，４．５−）ジメトキシ
−α−シアノベンゼンアセテートの代りにエチル３−ブ
ロモー５−メトキシ−４−プロポキシ−α−シアノベン
ゼンアセテートを用いて同様に反応せしめ、エチル３−
ブロモ−５−メトキシ−４−プロポキシ−α−（α−ブ
ロモエチル）−α−シアノベンゼンアセテートを９２％
収率で淡黄色油状物として製造した。

ＮＭＲ（ｃｎｃｐｓ　）　　：δ１．０４　（ｔ　、　
３Ｈ，−０ＣＩＩＺＣ）Ｉ２印３）、１．２８　（ｔ、
　３Ｈ１−ＣＯ２ＣＨ２印、）、３．８８　（、Ｓ、３
Ｈ。

Ａｒ−０ＣＩｈ　）　、３．９６　（ｔ、　２Ｈ，０Ｃ
ＴｏＣＨｚＣＨｚ）、６．４８（ｄ　　、　ＩＨｌ　八
ｒ−）１　　）、　７．２８　　（ｄ、　　ＬＨ，八ｒ
−Ｈ）。

工程Ｆニジエチル２−（３−メトキシ−５−（メチルチ
オ）−４−プロポキシフェニル）−２，５−ジシアノ−
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−
へキサンジオエートの製造 ジメチルホルムアミド（５０＋ｎＩり中に懸濁させた水
素化ナトリウム（０，６５ｇ、０．０２７モル）のスラ
リーに、ジメチルホルムアミド（１５ｍｊりに溶かした
エチル３−メトキシ−５−メチルチオ−４−プロポキシ
−α−シアノベンゼンアセテート（６，８ｇ、０．０２
１モル）の溶液を窒素気流下、４０分かけて、室温で滴
加した。混合物を１０分間９０℃に加熱した。次にジメ
チルホルムアミド（２０ｍｊｌりに溶かしたエチル３．
　４．　５−）リメトキシー２−（２−ブロモエチル）
−α−シアノベンゼンアセテート（８，１６ｇ、　０．
０２１モル）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を４
時間９５℃に加熱後冷却した。濾過し濃縮して得た粗油
状物をフラッシュカラム（流出液として、３０％酢酸エ
チル／ヘキサン）にて精製し、ジエチル２−（３−メト
キシ−５−メチルチオ−４−プロポキシフェニル）−２
，５−ジシアノ−５−（３，４゜５−トリメトキシフェ
ニル）−１，６−ヘキサンジオエートを６２％収率で白
色固形物として得た。

（ｍ、ｔ＋、１３１　　１３２．５℃）ＮＭＲ（ＣＤＣ
１ｚ　）　　：δ１．０４　（ｔ、　３Ｌ末端ＣＨ３）
１．２６　（ｍ、　６１１　−ＣＯＣ■２印３）、１．
８２　（ｍ、　２■、４．２６　（ｑ−４８，−Ｃ−Ｏ
ＣＨｚＣＨｚ　）、６．６６．６．７４　（ｓ。

２Ｈ１２八ｒ−Ｈ）　　、　６．７５、６．７９　　（
ｄ、　　ｄ　　、　２Ｈ，ＡｒＨ）。

実質的に工程Ｆの方法に従い、エチル３−メトキシ−５
−メチルチオ−４−プロポキシ−α−シアノベンゼンア
セテートの代りにエチル３，４゜５−トリメトキシ−α
−シアノベンゼンアセテート、及び、エチル３．　４．
　５−）リメトキシー２−（２−ブロモエチル）−α−
シアノベンゼンアセテートの代りに、エチル３−ブロモ
−５−メトキシ−４−プロポキシ−α−（２−ブロモエ
チル）−２−シアノベンゼンアセテートを用いて反応せ
しめ、ジエチル２−（３−ブロモ−５−メトキシ−４−
プロポキシフェニル）−２，５−ジシアノ−５−（３，
４，５−）リメトキシフェニル）−１、６−ヘキサンジ
オエートを６３％収率で油状物として製造した。生成物
はジアステレオマーの混合物である。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７！ｓ　）　　：δ１．２５　（ｍ、３
１１．−０ＣＩ（ＩＣＨ２ＣＨｆｆ）、１．２６　　（
ｍ、　３Ｈ１−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、　６．６８　　
（Ｓ、　八ｒ−Ｈ）、６．７４　（ｓ、　Ａｒ−Ｈ）、
６．９２　（ｄ、　Ａｒ−Ｈ）、６．９７　（ｄ、八ｒ
−Ｈ）、　７．２２　　（ｄ、　　八ｒ−Ｈ）、　７．
３１　　（ｄ、　　Ａｒ−ＩＩ　　）。

工程Ｇ：２−（３−メトキシ−５−メチルチオ−４−プ
ロポキシフェニル）−５−（３゜４、．５−トリメトキ
シフェニル）−１゜６−ヘキサンジニトリルの製造 エタノール（２５０ｍ７りに溶かしたジエチル２−（３
−メトキシ−５−メチルチオ−４−プロポキシフェニル
ｌ−２，５−ジシアノ−５−（３゜４．５−）リメトキ
シフェニル）−１，６−ヘキサンジオエート（１２，０
ｇ、　０．０１９モル）の溶液に水酸化カリウム（４，
４ｇ、　０．０７９モル）を加えた。混合物を９５℃で
２０分加熱後濾過し、濾液を濃縮した。メタノール（３
００ｍｊりを残渣に加え、室温で１夜攪拌した。混合物
を濾過し、沈澱物を乾燥して、２−（３−メトキシ−５
−（メチルチオ）−４−プロポキシフェニル）−５−（
３，４，５−トリメトキシフェニル）−１゜６−ヘキサ
ンジニトリルを６６％収率で得た（ｍ、ｐ、１３１−１
３２．５℃）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ＃ｚ　）　　：δ１．０４　（ｔ、　３
Ｈ，末端　印、）、１．８０（ｍ、　２Ｈ，０ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、２．１８　（ｍ、２Ｈ１印。

−ＯＣＨ，＋　０Ｃ１１，Ｃｌ１ＺＣ）１３　）　、６
．６４　＋　６．７２　（Ｓ　、２Ｈ１＾ｒＨ）　、６
．７１．６．７７．６．８１．６．８３　（ｄ、、ｄ　
、２１＋。

ＡｒＨ）。

実質的に工程Ｇの方法に従い、ジエチル２−（３−メト
キシ−５−メチルチオ−４−プロホキジフェニル）−２
，５−ジシアノ−５−（３，４，。

５−トリメトキシフェニル）−１，６−ヘキサンジオエ
ートの代りにジエチル＝（３−ブロモ−５−メトキシ−
４−プロポキシフェニル）−２，５−ジシアノ−５−（
３，４，５−１−リメトキシフェニル）−１，６−ヘキ
サンジオエートを用いて同様に反応せしめ、２−（３−
ブロモ−５−メトキシ−４−プロポキシフェニル）−（
３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ヘキサ
ンジニトリルを３０％収率で油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７！ｓ）　　：δ１．０５　（ｔ、３Ｈ
，−０ＣＨｚＣＩＩｚＣＩｌｉ）、１．８２　（ｍ１２
Ｈ，−０ＣＨｔ印ｚｃＨｓ　）、３．９５　（ｔ、　２
１１、−０ＣＨｚＣＨｚＣＨｓ　）　、６．５０　（ｓ
、　２Ｈ，、Ａｒ−Ｉｔ　）、６．９５（ｄ　　、　　
１８．　　Ａｒ−Ｈ）、７．０５　　（ｄ、　　ｉｌｌ
、　八ｒ−Ｈ）。

工程Ｈ：２−（３−メトキシ−５−メチルチオ−４−プ
ロポキシフェニル）−５−（３゜４．５−）リメトキシ
フェニル）−１゜６−ヘキサンジオイックアシドの製造 塩化水素飽和メタノール（２４０ｗ１）に溶かした２−
（３−メトキシ−５−メチルチオ−４−プロポキシフェ
ニル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）＝１．
６−ヘキサンジニトリル（３，０ｇ、Ｏ，ＯＯ６２モル
）の溶液を室温で１夜攪拌した。混合物を濃縮し、残渣
を水（２００ｍ７りに溶かして、室温で４０時間攪拌し
た。生じた沈澱を水洗後、３．４ｇの水酸化カリウム含
有の水／エタノール４：１（１５０＋ｎｊりに溶かした
。溶液を９５℃で１８時間加熱後、冷却して濾過した。

濾液を３７％塩酸で中和して得られた沈澱を水洗し乾燥
して、２−（３−メトキシ−５−（メチルチオ）−４−
プロポキシフェニル）−５−（３，４，５−）リメトキ
シフェニル）−１゜６−ヘキサンジオイックアシドを白
色固形物として得た（６７％）。ｍ、ｐ、”１７２　１
７２．５℃ＮＭＲ（ＣＤＣ７！ｓ　）　　：δ１．０３
　（ｔ、　３Ｈ，ｔｅｒｍ　　ＣＨ３）、１．８−２．
０　（ｍ　、　６８．０ＣＩ（２Ｃ旦、ＣＨ，１３，５
０（ｍ、　　２１（、八ｒＣＨ−）　　、　３．８０（
ｍ、　１２Ｈ、ＯＣＨ＊）　　、３．９０　（２Ｈ、ｔ
　、　、０Ｃ１ｈＣＨｚＣＨｚ　）、６．４８　（ｓ、
　２Ｆｌ。

ＡｒＨ）　　、６．６１　　（ｓ、２８．ＡｒＨ）。

実質的に、工程Ｈの方法に従い、２−（３−メトキシ−
５−メチルチオ−４−プロポキシフェニル）−（３，４
，５−）リメトキシフェニル）＝１．６−ヘキサンジニ
トリルの代りに２−　（３−ブロモ−５−メトキシ−４
−プロポキシフェニル）−（３，４，５−）リメトキシ
フェニル）−１゜６−ヘキサンジニトリルを用いて同様
に反応せしめ、２−（３−ブロモ−５−メトキシ−６−
プロポキシフェニル）−５−（３，４，５−）リメトキ
シフェニル）−１，６−ヘキサンジオイックアシドを６
９％収率で油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３　）　　：δ１．０３（ｔ、　３
８．−０ＣＩＩ□ｃｎｚｃ旦、）、３．３６Ｊ、５５　
（ｍ　１２１（、（−ＣＨ（ＣＯＪ）−）、６．４８　
（ｍ、２８、　Ａｒ−Ｈ）、６．７２　（ｍ、　ＩＨＳ
Ａｒ−Ｈ）、７．０５（ｍ、ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）。

工腺工１−（３−メトキシ−５−（メチルチオ）−４−
プロポキシフェニル）−５−（３゜４．５−）リメトキ
シフェニル）シクロペンタノンの製造 ２−（３−メトキシ−５−メチルチオ−４−プロポキシ
フェニル）−５−（３，４，５−）リメトキシフェニル
）−１，６−ヘキサンジオイックアシド（０，８６ｇ、
１．６ミリモル）及び無水酢酸（５ｍ４）の混合溶液を
３０分間１３０−１３５℃に加熱した。次に過剰の溶媒
を除去し淡黄色油状物を２７５−２８０℃で６分間加熱
した。冷却し、分取用ＴＬＣにて、３０％酢酸エチル−
ヘキサンで展開して精製し、４４％収率で２−（１−メ
トキシ−５−（メチルチオ）−４−プロポキシフェニル
）−５−（３，４，５−１−リメトキシフェニル）−シ
クロペンタノンを１：４、シス：トランス混合物として
得た。

マススペクトル：ｍ／ｅ　４６０　（Ｍ　”　）ＮＭＲ
（ＣＤＣｊ！　３　）　　：δ１．４０　（ｔ、　３Ｈ
，末端、邸。）、１．８０　（ｍ、２Ｈ１ＯＣＨｚ印ｚ
ｃＨｓ　）、２．１５　（ｍ、　２Ｈ，シクロペンタン
ＣＨ２）、２．４１（ｓ、　３ｔＬ　　５ＧＨｚ　）、
２．６１　（ｍ、　２Ｈ，シクロペンタンＣＨ２）、３
．４０−３．６０　（巾広ｍ、　２Ｈ，ＡｒＣＨ）、３
．７６−３．９６　（ｍ、１４）１　　、　４−０エリ
ｊ＋　　十　　〇（す↓ｚｃＨｚｃＨｓ　　）　　、　
６．３９、６．４８、６．５４、６．６４　　（ｓ、　
４Ｈ１八ｒ−Ｈ）。

実質的に、工程■の方法に従い、２−（３−メトキシ−
５−メチルチオ−４−プロポキシフェニル）−５−（３
，４，５−）リメトキシフェニル）−１，６−ヘキサン
ジオイックアシドの代りに２−（３−ブロモ−５−メト
キシ−６−プロポキシフェニル）−５−（３，４，５−
）リメトキシフェニル）−１，６−ヘキサンジオイック
アシドを用いて、同様に反応せしめ、２−（３−ブロモ
−５−メトキシ−４−プロポキシフェニル−５−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）シクロペンタノンの１
：４　シス：トランス混合物を１５％収率で油状物とし
て得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ’３　）　　：δトランス異性体δ１
．０６（＋ｎ　。

３８、−ＱＣ■、Ｃｌ２Ｃ）１３　）　、３．３５−３
．５０　（１１１，２１＋、シクロペンチル　α−Ｈ）
、６．４７　（ｓ、　２■、八ｒ−Ｈ）、６．８０（ｄ
、１■、　Ａｒ−Ｈ）、　７．００　　（ｄ、　　Ｉｌ
＋、　八ｒ−１１）。

皿異性体δ１．０６　（ｍ、　３Ｈ，−０ＣＬＣＬＣ）
ｌ＊　）、３．５０−３．６０　（ｍ　、　２Ｈ，シク
ロペンチル　α−１１）、６．３２　　（ｓ、　　２Ｈ
，Ａｒ−Ｈ）、　６．７０　　（ｄ、　　ＩＩ＋、　八
ｒ−１ｔ　　）、７．００　　（ｄ、　１８．＾ｒ−Ｈ
）。

遺１１」１ ２−（３−メトキシ−５−（メチルチオ）−４−プロポ
キシフェニル−５−（３，４，５−）リメトキシフェニ
ル）−シクロペンタノールメタノール（２０ｍｊりに溶
かした１−（１メトキシ−５−メチルチオ−４−プロポ
キシフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）シクロペンタノン（０，４０ｇ、　０．８７ミリ
モル）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０，０１■、
２．６ミリモル）を加えた。混合物を３０分間還流し、
水（５０ｍ７りを加えて、反応を止めた。エーテル（３
Ｘ　５０ｍＡ）で抽出し、合併したエーテル抽出液を食
塩水（５０ｍ７りで清浄した。乾燥しくＭｇ５０４）、
濃縮して、全収率、５５％で２＝（３−メトキシ−５−
メチルチオ−４−プロポキシフェニル）−５−（３，４
，５−）リメトキシフェニル）−シクロペンタノールを
１：２：２の異性体Ａ、Ｂ、Ｃ混合物として得た。異性
体は分取用ＴＬＣにて３０％酢酸エチル−ヘキサンで展
開して分離精製した。

各　　体の物　データ Ａ、２α−（３−メトキシ−５−メチルチオ−４−プロ
ポキシフェニル）−５α−（３，４゜５−トリメトキシ
フェニル）−１α−シクロペンタノール ｍ、ｐ、＝９４−９５．５℃ マススペクトル：　　ｍ／ｅ４６２　（Ｍ”　）Ｂ、２
β−（３−メトキシ−５−メチルチオ−４−プロポキシ
フェニル）−５α−（３，４゜５−トリメトキシフェニ
ル）−１α−シクロペンタノール ｍ、ｐ、　１０２．５−１０４．５℃ マススペクトル：ｍ／ｅ　４６２　（Ｍ”　）元素分析
値：　Ｃ２５Ｈ３４０６Ｓ　　・１／４　ｕ□０（Ｍ、
１１．＝４６７．１　）として 計算値：Ｃ、６４，２８；　　Ｉ＋　、７．４４実測値
：Ｃ、６４，２６；　　１１．７．４３Ｃ，２α−（３
−メトキシ−５−メチルチオ−４−プロポキシフェニル
）−５β−３，４，５〜トリメトキシフェニル）−１α
−シクロペンタノール ｍ、ｐ、−９８９９℃ マススペクトル：ｍ／ｅ　４６２　（Ｍ’″）元素分析
値：　ＣｚｓＨｚａＯ６Ｓ　（Ｍ、凱＝４６２．６０　
）として、 計算値：Ｃ，６４，９１、Ｈ，７，４１実測値：（：　
、　６５．３１　　、　　Ｈ、７，４２実施例４ ２−（３−ブロモ−５−メトキシ−４−プロポキシフェ
ニル）−５−（３，４，’　５−）リメトキシフェニル
）−シクロペンタノール 実質的に実施例３と同じ方法に従い、２−（３−メドキ
シー５−メチルチオ−４−プロポキシフェニル）−５−
（３，４，５−４リメトキシフエニル）シクロペンタノ
ンの代りに２−（３−ブロモ−５−メトキシ−４−プロ
ポキシフェニル）−５−（３，４，５−）リメトキシフ
ヱニル）−シクロペンタノンを用いて反応せしめ、２−
（３−ブロモ−５−メトキシ−４−プロポキシフェニル
）−５−（３，４，５−）リメトキシフェニル）シクロ
ペンタノールを５０％収率で１：２：２の異性体（１α
、２α、５α）：　（１α、２β、５α）：　（１β、
２β、５α）の混合比で得た。異性体は分取用ＴＬＣに
て、３０％酢酸エチル−ヘキサンで展開して分離精製し
た。

ＮＭＲ（、ＣｒＪＣ１ｔ２　）　　： （１α、２α、５α）：δ１．０６　（ｔ、３１１１−
ＯＣＨｚＣＨｚＣＨｚ　）　、１．８４　（ｍ、　２Ｂ
、−０ＣＬＣＬＣＩＩ：＋　）、３．２０−３．４０　
（ｍ　、　２Ｈ１ＡｒＣＨ）、４．２５−４．３０　（
ｍ　。

１■、シクロペンチルＣＨＯＨ）　、６．６０　（ｓ、
２＋１、＾ｒ−Ｈ）、６．８８　（ｄ、１■、Ａｒ−Ｈ
）　、７．１１　（ｄ、ＩＨｌＡｒ−Ｈ）　。

性　　（１α、２β、５α　）：δ１．０６　（ｔ、３
■、−０ＣＨ２Ｃ１１ｚＣ且３　）　、１．８４　（ｍ
、　２Ｈ１−０ＣＨｚＣ旦ｚＣ１１３）、３．１０−３
．３４　（ｍ　、　２Ｈ，＾ｒｃｔｌ　）、４．１２−
４．１４　（ｍ　。

１）１、シクロペンチル（：）＋０１（）　、６．５２
　（ｓ、２１１、＾ｒ−）１　）、６．７４　（ｄ、１
０．　Ａｒ−Ｈ）、７．０８（ｄ、ＩＩＩ、Ａｒ−Ｈ）
。

性体（１α、２α、５β）：６１．０６　（ｔ、　３ｎ
。

−ＯＣＨ２ＣＨｚＣ１ｌ、　）　　、１．８４　　（ｍ
、　２Ｈ１−０ＣＴｏＣＨｚＣＨ３）　　、３．０８−
３．３４　　（ｍ　、２１１、ＡｒＣＨ）、４．１２−
４．２４　（ｍ　、１■、シクロペンチルＣＨＯＨ）　
、６．５２　（ｓ、２Ｈ１八ｒ−Ｈ）、　６．０８　　
（ｄ、　　ＩＬ　　八ｒ−Ｈ）、７．０６　　（ｄ、　
　１８゜Ａｒ−Ｈ）。

実施例５ １α−メトキシ−２−α−（３−メトキシ−５−メチル
チオ−４−プロポキシフェニル）−５β−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）シクロペンタン 約１０■の水素化ナトリウムを１．５ｍ７！のＣＭＳＯ
中に入れ７５℃で４０分間、水素ガスの発生が終るまで
加熱すると溶液が透明になった。冷却した上述ナトリウ
ムメチルスルフィニルカルバニオン　　　　　４溶液に
３０■の２α−（３−メトキシ−５−メチルチオ−４−
プロポキシフェニル）−５β−（２゜３．４−トリメト
キシフェニル）−１α−シクロペンタノールのＤＭＳＯ
（１ｍｌり溶液をゆっくり加えた。溶液の色が暗青色に
なるまで室温で２０分攪拌した。暗青色溶液に過剰のヨ
ウ化メチル（５００μｌ）を加えると青色が直ちに消失
した。

混合物を室温で更に１０分間攪拌した。ＤＭＳＯを留去
し、残渣を分取用ＴＬＣ（３０％酢酸エヂルーヘキサン
）で精製し、２４ｍｇの１α−メトキシ−２α−（３−
メトキシ−５−メチルチオ−４−プロボキシフエニル）
−５β−（３，４，５−トリメトキシフェニル）シクロ
ベンクンを得た（７３％収率）。

マススペクトル：ｍ／ｅ　４７６　（Ｍ”　）Ｎ？ｌＲ
（ＣｌＩＣ℃３）；δ３．０９　（ｓ　、　３１１．１
α−θ印、）実質的に上述の方法に従い、以下の化合物
を製造した。

（ａ）１α−メトキシ−２α−（３−メ１−キシー５−
メチルチオー４−プロポキシフェニル）−５α−（３，
４，５−）リメトキシフェニル）シクロペンタン（収率
７０％〉 マススペクトル：ｍ／ｅ　４７６　（Ｍ”　）ＮＭＲ（
ＣＤＣｊ、ｓ　）　　：δ２．８１　（Ｓ　、　３＋１
．１α−０ＧＨｚ　） （ｂ）１α−メトキシ−２β−（３−メトキシ−５−メ
チルチオー４−プロポキシフェニル）−５α−（３，４
，５−トリメトキシフェニル）シクロベンクン（収率７
９％） マススペクトル：ｍ／ｅ　４７６　（Ｍ＋）ＮＭＩ？　
（Ｃ１）（１，）　　：δ３．０１３　（Ｓ　、　３Ｈ
，１α−０ＣＩ＋３　） （Ｃ）１α−メトキシ−２β−（３−ブロモ−５−メト
キシ−４−プロポキシフェニル）−５α−（３，４，５
−）リメトキシフェニル）シクロベンクン（収率５６％
） ＮＭＲ（ＣＤＣ＃ｓ　）　　：δ３．０８　（Ｓ　、　
３Ｈ１１α−ＱＣ）１３） （ｄ）】α−メトキシ−２α−（３−プロモーメトキシ
−４−プロポキシフェニル）−５β−（３゜４．５−）
リメトキシフェニル）シクロベンクン（収率６５％） ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３）　　：δ３．０７　（Ｓ　、　
３Ｈ，１ｏｔ−ＯＣＩ（３） 叉巖孤亙 １α−メトキシ−２β−（３−メトキシ−５−メロ チルスルホニル−４−プロポキシフェニル）−５α−（
３，４，５−トリメトキシフェニル）シクロベンクン及
び対応するスルフィニル誘導体２ｎｌのメチレンクロラ
イドに溶かした１７ｑｒの１α−メトキシ−２β−（３
−メトキシ−５−メチルチオ−４−プロポキシフェニル
）−５α−（３，４，５−１−リメトキシフェニル）−
シクロベンクンの溶液に、８０■のメタクロロ過安息香
酸を加えた。混合物を室温で３０分攪拌した。粗生成物
をＴＬＣ（３０％酢酸エチル−ヘキサン）で単離精製し
表記化合物を５８％収率で得た。

マススペクトル：　　ｍ／ｅ　　５０９　（Ｍ″″）；
ＮＭＲ（ＣＤ１３　）　　：６３．０８　（ｓ、３）１
．１　α−０Ｃ１１３）、３．２５　（ｓ、３Ｈ，５Ｏ
２ｃｌ（＊　）及び対応するスルフィニル誘導体を１９
％収率で得た。

マススペクトル：　　ｍ／ｅ　　４９２　（Ｍ”）　　
；ＮＭＲ（ＣＤＣ＃　３）　　：δ３．０Ｂ（ｓ、　３
Ｈ，１α−ＱＣ）１．）、２．７９　（ｄ、３Ｈ，Ｓｏ
印、） 実質的に上述と同じ方法に従い、以下の化合物を得た。

＋ａ）　　ｌα−メトキシ−２α−（３−メトキシ−５
−メチルスルホニル−４−プロポキシフェニル）−５α
−（３，４，５−１−リメトキシフェニル）シクロベン
クン、収率４０％、マススペクトル：ｍ／ｅ　５０９　
（Ｍ”）　　； ＮＭＲ（（：ＤＣＡ３）：δ２．７６　（ｓ　、　３１
（，１α−０ＣＬ　）　、３．２４　（ｓ　、　３１（
，５Ｏ２Ｃ）Ｉｚ）　；　　ｍ、ｐ−１４０，５−１４
２℃。

（ｂ）１α−メトキシ−２α−（３−メトキシ−５−メ
チルスルフィニル−４−プロポキシフェニル）−５α−
（３，４，５−）リメトキシフェニル）シクロベンクン
、収率３０％）、マススペクトル：ｍ／ｅ　　４９２　
　（Ｍ”　）　　；ＮＭＲ（Ｃ［１Ｃｊｌ！３　）　　
：δ２．７８　（ｄ　、　３Ｈ，Ｓｏ印３）、２．８０
　（ｓ、　３８．１α−０印、）。

（Ｃ１ｌα−メトキシ−２α−（３−メトキシ−５−メ
チルスルホニル−４−プロポキシフェニル）−５β−（
３，４，５−）リメトキシフェニル）シクロベンクン、
収率３０％、マススペクトル；ｍ／ｅ　　５０９　　（
Ｍ”　） ＮＭＲ（ＣＤＣＡ＊　　）　　：　　δ　３．０５　　
（ｓ　　、３ｔｌ、　　１　α−０ＣＨｚ　）　、３．
２８（ｓ、　３Ｈ，５（ｈＣＨｓ　）。

（ｄ）１α−メトキシ−２α−（３−メトキシ−５−メ
チルフルフィニル−４−プロポキシフェニル）−５β−
（３，４，，５−トリメトキシフェニル）シクロペンク
ン、収率４０％、マススペクトル：　ｍ／ｅ　　４９２
　（Ｍ”）　；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）：６３．０７　（
ｄ　、　３Ｈ１１α１α−メトキシ−２α−（５−シア
ノ−３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）−５β−
（３゜４．５−）リメトキシフェニル）シクロペン７７
Ｎ−メチルピロリドン（１，５ｍｊ２）溶かした１α−
メトキシ−２α−（５−プロモー３−メトキシ−４−プ
ロポキシフェニル）−５β−（３，４，。

５−トリメトキシフェニル）シクロペンクン（２２，０
■、０．０４３ミリモル）の溶液にシアン化銅（３５■
、０．３９ミリモル）を加えた。混合物を１７０℃で８
時間加熱後冷却し、水（２０ｍｊりを加えて反応を中止
した。これを濾過し、濾液をメチレンクロライドで抽出
した（３Ｘ２５ｍｌ）。有機層を合併し、食塩水で洗浄
しく１×２Ｏｎ＋６）、乾燥して（Ｍｇｓｏ、）濃縮し
た。残渣の褐色油状物を分取用ＴＬＣを用い、３０％酢
酸エチル−ヘキサンで展開して精製した。１α−メトキ
シ−２α−（５−シアノ−３−メトキシ−４−プロポキ
シフェニル）−５β−（３，４，５−）リメトキシフェ
ニル）シクロペンクンを５１％収率で、透明油状として
得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｌ’＋　）　　：δ１．０６　（ｔ　
、　３８゜−０ＣＩＩ□ＣＨｚＣＨ３）　、１．８４　
（ｍ、　２Ｈ，−０ＣＨｚＣＨｚＣ）Ｉ３）、３．０８
　（ｓ、３Ｈ１１α−０ＣＨ３）　、３．６８−３．７
８　（ｍ　。

１１１、シクロペンチルＣＨＯＣＨ３）　、６．５６　
（５１２Ｈ。

八ｒ−Ｈ）、　７．０２−７．１０　　（ｍ　　、　　
２Ｈ１Ａｒ−Ｈ）。

実質的に上述と同様の方法に従い、１α−メトキシ−２
−β−（５−シアノ−３−メトキシ−４−プロポキシフ
ェニル）−５α−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）シクロペンクンを５９％収率で透明油状物として得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ！、ｓ　）　　：６１．０６　（ｔ　
、　３１１゜−０ＣＨｉＣ１ｈＣ）ｌｉ　）　、１．８
４　（ｍ、　２Ｈ，−０Ｃ１ｌｚＣＩｊ２Ｃ１ｌ、　）
、３．１０　（ｓ、　３Ｈ１１α−０ＣＲｓ　）　、３
．７０−３．７８　（ｍ、ＩＨ、シクロペンチル、ＣＨ
ＯＣＩｈ　）、６．３０　（ｓ、２Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．０４−７．１２　（ｍ　、　２Ｈ，、
Ａｒ−Ｈ）。

大施開主 １α−メトキシ−２α−（５−アミド−３−メトキシ−
４−プロポキシフェニル）−５β−（３゜４．５−）リ
メトキシフェニル）シクロペンタン３：１、エタノール
：水（１，Ｏｎ＋ｊり中に１０％水酸化ナトリウムを加
えた溶液に１α−メトキシ−２α−（５−シアノ−３−
メトキシ−４−プロポキシフェニル）−５β−（３，４
，５−１−リメトキシフェニル）シクロペンクン（７，
０■、０．０１５ミリモル）を溶かし３．５時間還流し
た。

混合物を冷却し、水を加えて（５ｎｌ）　、反応を止め
た。メチレンクロライドで抽出しく３×５ｍＩり　、合
併した有機抽出液を食塩水で洗浄した（ＩＸ５ｍｌ）。

乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）　、濃縮して、透明油状物を得
た。油状物を分取用ＴＬＣにて、５５％酢酸エチル−ヘ
キサンで展開して精製し、５６％収率で、１α−メトキ
シ−２α−（５−アミド−３−メトキシ−４−プロポキ
シフェニル）＝５β−（３，４，５−）リメトキシフェ
ニル）−シクロペンクンを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！ｓ　）　　：δ１．０４　（ｔ　、
３■、−ＯＣ■２ＣＨ２ＣＨ３）　、３．０８　（ｓ、
　３Ｈ，１ｒｘ−ＯＣＨｚ　）、４．０４　（ｔ、　２
Ｈ１−０ＣＩＩ２ＣＨ２ＣＨ３）　、５．７２　（ｍ、
　ＩＨｌ−ＣＯＮｌｌｚ　　）、６．５７　　（ｓ、　
　２Ｈ，八ｒ−Ｈ）、７．００　　（ｄ、　　ＩＨ１八
ｒへＨ）、　７．６５　　（ｄ、　　ＩＨ，、Ａｒ−Ｈ
）、　７．９９　　（ｍ、　　１Ｂ。

Ｃ０ＮＨｚ　）　。

実質的に上述の方法に従い、反応せしめて、以下の化合
物を製造した。

１α−メトキシ−２β−（５−アミド−３−メトキシ−
４−プロポキシフェニル）−５α−（３゜４．５−）リ
メトキシフェニル）シクロペンクン。

４１％収率、透明油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ！、３）　　：δ１．０６　（ｔ　、
　３Ｈ。

−０ＣＲ１ＣＨ２岨−）　、３．０８　（’ｓ、３１Ｌ
　１α−０ＣＨｚ　）、４．０４　（ｔ、　２Ｈ，−０
Ｃ１ｈＣＨｔＣＨａ　）　　−５，７９（ｍ、　ｌｉｔ
、Ｃ０ＮＨｚ　）　　、６．５２　　（ｓ、　２Ｈ，Ａ
ｒ−Ｉｆ　）、７．１０　　（ｄ、　ＩＩＩ、Ａｒ−Ｈ
）、７．６５（ｄ、Ｉｌ、、Ａｒ−Ｈ）、８．０２　　
（ｍ、ＩＩＩ、ＣＯＮＨ２）　　。

実施例９ トランス−２，５−見回（３，４，５−）リメトキシフ
ェニル）シクロペンタノン−〇−メチルートキシフェニ
ル）シクロペンタノン（２０８■、０．５ミリモル）　
、ＮａＯ＾ｃ（８２ｗ、１ミリモル）、ＣＨ＋０ＮＨｚ
　　・Ｈｉ（８３，５■、０．５ミリモル）及びＩＥｔ
ＯＨ（１ｍｊりの混合物をＮ２ガス下、攪拌しながら９
０℃に加熱した。混合物を室温で１夜放置後、）ｌｚｏ
　　（１０ｍ７りを加えて希釈し、Ｃ１ｈＣ７！２で３
回抽出した。ＣＨｚＣＩｌｚ抽出液を合併し、Ｉ２０で
洗浄後乾燥した（ＭｇＳ０４）。真空下、ＣｌＩ２Ｃ７
！ｚを留去し２２３曙の無色ゴム状物質を得た。分取用
ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　、　１　
：　１）にて精製し、１３９■のトランス−２，５−ビ
ス（３，４，５−１−リメトキシフェニル）シクロペン
タノン−〇−メチルオキシムを得た。ｍ、ｐ、　６１−
６３℃。

同様の方法により、トランス−２，５一旦囚（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−シクロペンタノンオキシ
ムを製造した。

叉巖開上度 トランス−２，５−見久（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）シクロペンクンアミン塩　塩ＴＨＦ　（１ｍＡ
りに溶かし、冷却したトランス−２，５−ビス（３，４
，５−トリメトキシフェニル）シクロペンタノン−〇−
メチルオキシム（５３■、０．１２ミリモル）の溶液に
水浴中、Ｂ１１３　　ＴＨＦ　　（ＩＭｌｏ、５ｍ１１
０．５ミリモル）を加えた。溶液をＮ２ガス下、２０時
間５５℃に加熱した。透明溶液を水浴中にて冷却し、３
ｍｊｌ！の１０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。ＨｚＯ（１
０ｍｊりを加えて希釈し混合物をＥｔｚＯで３回抽出し
た。Ｅｔ、０抽出液を０．５　ＭＩＩＣＡと３回振とう
した。酸性抽出物を合併し、５０％Ｎ　ａ　ＯＩＩで塩
基性とした後、Ｅｔ、０で３回抽出した。Ｅｔ、Ｏ抽出
液を合併し、水及び飽和食塩水で洗浄後乾燥した（　Ｋ
２ＣＯ３）。真空上溶媒留去し１９■の無色油状物を得
た。本物質を１０ｍ１のＥｔｚＯに溶かし、ＢＣｌ２ガ
スを数秒間導入した。

ＥｔｚＱを真空上留去し、２０■のトランス−２，５−
ビス（３，４，５−１−リメトキシフェニル）シクロペ
ンクンアミン塩酸塩を得た。ｍ、ｐ、　２７０−２７２
℃（分解）。

実施例１１ １α、３β−ビス（３，４，５−１−リメトキシフェニ
ル）シクロペンクン 工程Ａニドランスー２．５−見久（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）シクロペンタノン−ｐ−１−ルエンス
ルホニルヒドラゾンの製造 トランス−２，５−見各（３，４，５−）リメトキシフ
ェニル）シクロペンタノン（９７■、０．２３ミリモル
）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジン（５２■、０．
２７ミリモル）、及びＥｔＯＩ＋（１，０ｍ６）をＮ２
ガス下、５時間加熱還流した。

反応混合物を冷却し、濾過した。固形物を冷ＥｔＯＨで
２回洗浄し、乾燥して、８５■のトランス−２゜５−ｅ
ｘ　（３，４，５−トリメトキシフェニル）シクロペン
タノンｐ−）ルエンスルホニルヒドラゾンを得た。

工程Ｂ：１α、３β−ビス（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）シクロペンクン トランス−２，５−見回（３，４，５−）リメトキシフ
ェニル）シクロペンタノンｐ−トルエンスルホニルヒド
ラゾン（８０■、０．１３７ミリモル）　、ＮａＢＨ＋
ＣＨ（３５＋ｗ、０．５４８ミリモル）、ｐ−）ルエン
スルホン酸く７■）　、ＤＭＦ（０，３４ｍｊり　、及
びスルホラン（０，３４ｍ１）の混合物を攪拌しなから
Ｎ２ガス下、２時間還流した。２目移同量のＮａＢＨ，
ＣＮ及びｐ−１ルエンスルホン酸を加え、２−３時間加
熱した。この操作を５回くり返した。反応混合物をＨｚ
Ｏ（１５ｍＪ）を加えて希釈し、ＣＨ２Ｃβ２で４回抽
出した。ＣＨ２Ｃｊ２２抽出液を１１２０で３回洗浄し
、乾燥した（ＭｇＳＯｎ）。真空上溶媒留去し、６２曙
の褐色油状物を得た。分数周ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃ　、１：１）にて精製し、１３■のｌ
α、３β−そ久（３，４，５−トリメトキシフェニル）
シクロペンクンを無色油状物として得た。

マススペクトル：　ｍ／ｅ　４０２．　（Ｍ”　）実施
例１２ １α−アセトキシ−２α、５β−見え（３，４゜５−ト
リメトキシフェニル）シクロペンクンＣＨｇＣＡｚ　　
（０，２ｍｚ）に溶かしたトランス−２゜５−互ス（３
，４，５−トリメトキシフェニル）シクロペンタノール
（４，１，８■、０．１ミリモル）、４−ジメチルアミ
ノピリジン（１２■、０．１ミリモル）の溶液に無水酢
酸（１９μβ、０．２ミリモル）を加えた。混合物を室
温で２０時間放置後、ＥｔＯＡｃで希釈した。分取用Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ　１　：　１
　）で精製し、ｌα−アセトキシ−２α、５β−見ス（
３，４，５−トリメトキシフェニル）シクロペンクンを
無色シロ・ノブとして得た。

ＮＭＲ（５ＤＣ１３）　　：δ６．５８．６．５１　（
ｓ、　２１１、ｅａｃｈ、　　ＡｒＨ）　　、　５．３
６　　（ｍ、　ＩＨ，ＣＩＯ八ｃへ　）　　、　３．８
０−３．９０　　（ｍｓ　　、１８Ｈ、Ａｒ０ＣＨｓ　
　）、２．２０　　（ｓ、３Ｈ。

０ＣＣＩ（、）。

実施例１３ １α−（（２α、５β−ざ丞（３，４，５−）リメトキ
シフェニル）シクロペンチル）オキシ）酢酸 エチル１α−（（２α、５β−見ス（３，４゜５−トリ
メトキシフェニル）シクロペンチル）−オキシ）アセテ
ート（２０＋ｏｇ）　、Ｍｅａｔ（（５ｍｆｆｉ）、及
び５０％Ｎａ０Ｉ＋　　（０，１ｍｎ）の混合物をＮ２
雰囲気下、４時間、室温で攪拌した。大半のＮ　ａ　Ｏ
Ｉ＋をロータリーエバポレーターで除去した。（浴温５
０℃）、透明溶液をＨｚＯ（１０ｍ７りで希釈し、Ｅｔ
２０で抽出した。濃塩酸で酸性とし、懸濁液をＥｔ２０
で３回抽出した。合併したＥｔ、Ｏ抽出液を＋４２０で
洗浄し、飽和食塩水で洗浄後乾燥した（ＭｇＳＯｔ）。

真空上溶媒を除去し、１３■の１α−（（２α。

５β−Ｙｘ　（３，４，５−１−リメトキシフェニル）
シクロペンチル）オキシ）酢酸を無色シロップとして得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３　）　：δ６．５３．６．４８　
（ｓ、　２１＋各々、　八ｒＨ）　　、　３．８２−３
．９０　　（ｍｓ、　１９■　、　Ａｒ０ＣＩｈ　　＋
ＣＩ（ＯＣＲｓ　）、３．７８　（ｑ、回転が制限、２
＋１．０ＣＩ１．ＧＯ）。

尖施炎上↓ １α−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシ−２α。

５β−ビス（トリメトキシフェニル）シクロペンクン ＴＨＦ　（４ｎｌ）に溶かし、水浴中で冷却した１α−
（（２α、５β−見回（３，４，５−）リメトキシフェ
ニル）シクロペンチル）オキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミドの溶液にＬｉＡｌ１Ｉ１４（３５■、０．９
２ミリモル）を加えた。懸濁液をＮ２ガス下、室温で３
時間攪拌した。次に、５５℃で１時間加熱した。水浴で
冷却後、ｔｔ、ｏ（３５μりを注意深く加え、次に１５
％Ｎａ０Ｈ（３５μＩ２）及びＴｏｏ（１０５μＩｌ）
を加えた。！ｔ！濁液を室温で３０分間攪拌した。固形
物を濾過しＴＨＦで洗浄した。濾液と洗浄液を乾燥＜　
ＫｚＣ（ｈ）　シ、真空下留去し１２１■の無色油状物
を得た。本物質をＥｔｚＯ（１５ｍ／　）に溶かし、Ｉ
　ＮＨＣｎで３回抽出した。合併した酸性抽出液をＥｔ
２０で抽出し、５０％ＮａＯＨで塩基性にした。懸濁液
をｃｎｚｃ　＃２で３回抽出し合併した。水及び飽和食
塩水で洗浄し乾燥（Ｋ２ＣＯ３）した。真空下留去し１
１２■の無色油状物を得た。本物質を分取用ＴＬＣ（シ
リカゲル；ＣＨＣＡ３　　：アセトン：ＥｔＪＨ；１０
：４：１）で精製し、７８■の１α−Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ−エトキシ−２α、５β−ビス（トリメトキシフ
ェニル）シクロペンクンを無色シロップとして得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，）：δ６．５８．６．５２　（ｓ、
２Ｈ各々、　八ｒＨ）　　、　３．７４−３．９０　　
（ｍｓ、　　１９８　　、　　八ｒＯｃＨ＋　　＋ＣＨ
Ｏ（Ｈｚ　）、３．００−３．５０（ｍ、　６Ｈ，Ａｒ
ＣＨ＋　０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２．１１　（ｓ、６Ｈ−
Ｎ（Ｃｔｌ、３）ｚ）。

オ糞贋Ω１囲内にある化合物の実用性 本発明は上述の如きＰＡＦに帰因する疾病におかされた
患者（又は酪農、肉又は毛皮工業又はベットとして飼育
するホニュウ動物）の治療法にも関連する。詳細には、
活性成分として弐〇）のＰＡＦ拮抗剤の投与を含む治療
法である。

したがって式（Ｉ）の化合物は、特に疼痛、炎症を軽減
するため、呼吸心臓血管及び静脈内変化又は疾病の改善
のため、血小板の活性化又は凝集の調節のため、ショッ
クの間の低血圧症、免疫複合体沈着の病因及び骨格筋収
縮の改善のために用いる事ができる。

例えば、リュウマチ関節炎、骨関節炎及び眼炎の如き炎
症、心臓血管病、喘息、ショック症候群、又はＰＡＦ介
在の他の疾病の治療に、式（＋）の化合物を経口、局所
、非経口、吸収スプレーで、又は坐剤の形で、従来から
用いられる医薬として望ましい無毒性担体、補助薬、賦
形薬を含有する単位投与形を用いて投与する事ができる
。ここで用いる「非経口投与」とは皮下注射、静脈内注
射、筋肉内注射、胸骨内注射又は注入法の事である。

マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、等
の溢血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトの
治療に効果がある。

活性成分を含む薬剤組成物は、例えば、錠剤、トローチ
、ローゼンジ、水性又は油性懸濁液、散剤又は顆粒、乳
剤、硬又は軟カプセル、シロップ又はエリキシル剤の如
き、経口投与に望ましい形にする事ができる。経口用組
成物は、製薬工業の分野で知られる多くの方法で製造す
る事ができる。

この組成物には、甘味剤、香味料、着色料、防腐剤から
成る群から選んだ１種以上の薬剤を含有せしめて、薬剤
としての優雅で、美味な製剤とする事ができる。錠剤は
活性成分を錠前工業において所望される無毒性の薬剤と
して望ましい賦形薬と混合して含有する。これらの賦形
薬は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクト
ース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムの如き
不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、アルギニン酸の
如き顆粒化剤又は崩壊剤；デンプン、ゼラチン、アラビ
アゴムの如き、結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸又はタルクの如き潤滑剤である。錠剤はコー
チングしないか、又は常法によりコーチングして、胃腸
管内での崩壊及び吸収を遅延させ、長時間作用が持続で
きるよう番こする事ができる。例えば、グリセリンモノ
ステアレート、又はグリセリルジステアレートのような
時間遅延物質を用いる事ができる。錠剤は米国特許４，
２５６．１０８　　ｉ４，１６６．４５２　　ｉ４，２
６５，８７４に記載の方法によりコーチングして、遊離
をコントロールする浸透性治療用錠剤にする事ができる
。

経口用製剤は又、活性成分を例えば炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム又はカオリンの如き固形希釈剤と混合し
て硬ゼラチンカプセルに、又は、水、あるいはピーナツ
油、流動パラフィン又はオリーブ油の如き油性媒体と混
合して軟ゼラチンカプセルにする事ができる。

水性懸濁剤は水性懸濁剤製造に望ましい賦形剤と活性成
分を混合して含有せしめる。このような賦形剤は、例え
ばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギ
ニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカン
トゴム及びアラビアゴムの如き懸濁剤；レシチンの如き
天然産ホスファチド、ポリエチレンステアレートの如き
アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデ
カエチレンオキシセタノールの如きエチレンオキシドと
長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチ
レンソルビトールモノオレエートの如きエチレンオキシ
ドと、脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトールとの
縮合生成物等の懸濁剤又は湿潤剤である。水性懸濁液に
は、例えば、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ
ベンゾエートの如き１種以上の防腐剤、１種以上の香料
及び、砂糖又はサッカリンの如き１種以上の甘味料を含
有せしめる事もできる。

油性懸濁剤は、活性成分を、例えば、落花生油、オリー
ブ油、ゴマ油、又はココナツ油の如き植物油、流動パラ
フィンの如き鉱油中に懸濁せしめて製造できる。油性懸
濁剤にはハチロウ、硬パラフィン、又はセチルアルコー
ルの如き、濃厚化剤を含有せしめる事ができる。上述の
甘味剤、及び香料を加えて美味な経口用製剤とする事が
できる。

これら組成物はアスコルビン酸の如き抗酸化剤の添加で
防腐できる。

水を加えて水性懸濁剤とするのに適した散剤及び顆粒は
活性成分を懸濁剤又は湿潤剤、分散剤、及び１種以上の
防腐剤と混合して製造する事ができる。望ましい分散剤
又は湿潤剤及び懸濁剤は上述のものである。更に、例え
ば甘味剤、香味料、及び着色料の如き賦形剤を含有せし
める事ができる。

本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形にする事がで
きる。油相はオリーブ油、落花生油の如き植物油、流動
パラフィンの如き、鉱油あるいはそれらの混合物である
。望ましい乳化剤は、例えばアラビアゴム、又はトラガ
カントゴムの如き天然ゴム、大豆レシチンの如き天然産
ホスファチド、ソルビタンモノオレエートの如き脂肪酸
とへキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル
、ポリエチレンソルビタンモノオレエートの如き上述部
分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物である。

乳剤には、甘味料及び香味料を含有せしめる事ができる
。

シロップ及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プ
ロピレングリコール、ソルビトール、砂糖の如き甘味料
を用いて製剤化できる。このような製剤には、粘滑剤、
防腐剤、香味料、及び着色剤を含有せしめる事ができる
。薬剤組成物は水性又は油性の注射用無菌製剤にする事
ができる。本懸濁剤は、上述の望ましい分散剤、又は湿
潤剤、及び懸濁剤を用い、当業者間での常法により製剤
化できる。無菌注射用製剤は例えば１．３−ブタンジオ
ール中の溶液の如く、無毒性で、非経口的に所望の希釈
剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液でもある。用
いる事のできる望ましい賦形薬及び溶媒は、水、リンゲ
ル液、等張塩化ナトリウム液である。加うるに、無菌、
不揮発性油が溶媒又は懸濁溶剤として従来から用いられ
る。この目的で、合成モノ−又はジグリセライドを含む
多くの緩和な不揮発性油を用いる事ができる。更にオレ
イン酸の如き脂肪酸を注射用製剤に用いる事ができる。

式（Ｔ）の化合物は、薬物の直腸内投与のため、坐剤の
形で投与する事もできる。これら組成物は、通常温度で
固体、直腸内温度で液体となり、薬物が直腸内で溶けて
溶媒されるような望ましい非刺激性賦形剤を薬物と混合
して製造する事ができる。

このような物は、ココア脂、及びポリエチレングリコー
ルである。

局所への使用には式（Ｉ）の化合物を含むクリーム、軟
膏、ゼリー、溶液又は懸濁液を用いる。

上述の症状の治療には、１日に体重１　ｋｇあたり約０
．１■〜約１４０■の投与量（患者１日あたり約０．５
■〜約７ｇ）が有益である。例えば炎症には、１日に、
体重１　ｋｇあたり化合物（１）を約０．０１〜５０■
（患者１日あたり約１．０■〜約３．５ｇ）の投与で効
果的に治療できる。

単位投与形を製造するために、担体と混合する事のでき
る活性成分の量は治療する患者（又は動物）、投与形態
に依存する。例えば、ヒトの経口投与には、活性成分を
０．５■〜５ｇの範囲で、全量の約５〜９５％で変化さ
せた適切な、都合よい量の担体と混合させる事ができる
。単位投与形は一般に、活性成分を約１■〜５００■含
有する事ができる。

しかしながら、多くの特定の患者に対する投与量は、用
いた活性化合物の活性、年令、体重、健康状態、性別、
食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、併用薬物及び治
療中の病状等、種々の因子に依存する事は理解されよう
。

本発明化合物の実用性を支持するバイオアッセイの結果 式（１）の化合物がＰＡＦに関する拮抗剤としての活性
がある事が判明した。本化合物は、不／ヒｌ−ｏ（ｉｎ
　　ｖｉｔｒｏ　）で、細胞及び組織レベルにおいて、
その特異的受容体部位に結合するＰＡＦを変化させる事
により、ＰＡＦ−誘発機能を阻害する。ウサギ血小板原
形質膜の特異的受容体結合部位に結合するＰＡＦを阻害
する能力は、最近本発明により開発された検定法によた
測定された。

式（Ｉ）のＰＡＦ拮抗剤によりウサギ血小板原形質膜に
結合するＨ３−ＰＡＦの阻害は、放射性同位元素標識及
び濾過法により決定した。一般に、あらかじめ決めた濃
度で用いた拮抗剤の、一連のトリス緩衝液を作製した。

これらの溶液の各々は１ｐｌＩＩｏＩ！の３Ｈ−ＰＡＦ
、既知量の検定拮抗剤及び十分量のｐＨ７，５、トリス
−緩衝液（１０ｍＭ、トリス、０．２５％ウシ血清アル
ブミン、１５０ｍＭＮａｃｆｆを１ｍｐの水に含有せし
める）を含有せしめて最終量を１ｍ７！とじた。各々を
１００μｇの血小板原形質膜懸濁液（Ｓ、ｌ’ｌ、ｌＩ
ｗａｎｇ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、、２２．４７
５６−４７６３　（１９８３））及び上述トリス−緩衝
液のうちの１つを試験管内に入れ、各試験管中の混合物
を０℃で約１時間、又は反応が完了するまでインキュベ
ートした。２つの基準試料中、１つは（Ｃ１）とし、こ
れは拮抗剤以外は上述の全ての成分を含有し、他（Ｃ２
）はＣ１に非標識ＰＡＦを１０００倍過剰に含有してお
り、この２種を作製後、検定試料と同時にインキュベー
トした。インキュベーション完了後、各試験管の含有物
をホワソトマン（Ｗｈａｔｍａｎ　）ＣＦ／Ｃファイバ
ーグラスフィルターを通じて濾過し、残渣を全２０ｍｊ
２の冷（０−５℃）トリス−緩衝液で、すばやく数回洗
浄した。次に各洗浄残渣を、１０ｍ＋ｆ！のシンチレー
ション溶液（アクアソ゛ル（八ｑｕａｓｏｌ　）　２、
ニューイングランド（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　）ヌク
リｙ　−（Ｎｕｃｌｅａｒ　）、コネチカット州）に懸
濁させ、パンカード（Ｐａｃｋａｌｄ　）Ｔｒｉ−Ｃａ
ｒｂ　４６０　ＣＤ液体シンチレーション系にて放射活
性を測定した。「拮抗剤による全結合」として検定試料
のカウント；　ｒｃ、への全結合」として基準試料ＣＩ
のカウント；及び「非特異的なＣ２への結合」として基
準試料ｃ２のカウントを明らかにする事により各検定拮
抗剤のパーセント阻害を次の式で決定する事ができる： 特異的結合＝（全結合Ｃ＋）　　　（非特異的結合Ｃ２
）構造式（Ｔ）の化合物の拮抗活性は以下の表に示しで
ある。

議−（Ａ）− ＰＡＦレセプター結合阻害 ＲＩＣｓｏ（ｎＭ）（ウサギ）　　　　パーセント−ｏ
ｚ＼夢　　　　　　１．０ 一０△Ｃ００ＣｚＨｚ　　　　　３．６−〇／＼／４．
８ ｔＮＯＣＨａ　　　　　　　　　　　５．０＝ＮＯ）Ｉ
　　　　　　　　　　　　５．８−ＯＣＨｓ　　　　　
　　　　　　８．３−〇ハ〈１９ ＋（２０ （Ａ　　つづき） ＰＡＦレセプター結合阻害 ＲＩＣｏｎ門）（ウサギ）　　　　　パーセント−８△
　　　　　　３゜ 一〇／＼／３Ｏ −０−ＣＨｚＣＪｓ　　　　　　　　４８−Ｏ−Ｃｏ−
ＣＨｓ　　　　　　　　ｉｏ。

−８／＼７０ＣＨｓ −ｏ／＼、／Ｎ（Ｃ８“ゝ′ ０Ｏ −ＯＨ５００ｎＭで８４％ −〇へＣ０Ｎ（ＣＨｉ）　ｚ　　　　　　　　　　　　
　　　　３００ｎＭで２３％−０△Ｃ０ＯＨ、３００・
Ｈで１６％ 鷹二（Ｂ） ＰＡＦレセプター結合阻害 ＲＲ’　　　　ＩＣ５ｏ　（ｎＭ）　（ウサギ）　　　
　　パーセント＝ＯＣＨｚ　　　５ＯｚＣＨｓ　　　　
　　４ＴｈＯＣ）Ｉｆｆ　　　５ＯＣＨ３２０ＴｈＯＣ
Ｈｆｆ　　　５ＣＨｓ　　　　　　　１５−ＯＨ５ＣＨ
ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　３００ｎＭで
２３％−１…・・０ＣＨｓ　　５ＯｚＣＨｓ　　　　　
　３＋Ｉ…・・・ｏｃｕ、　　５ｏｃｔｔ、　　　　　
　１０１＋＋・・・・・０ＣＩＩ＊　　５ＣＨｘ　　　
　　　　３１””ＯＨＳＣＨ３３００ｎＭで３８％−〇
ＣＨｓ　　　Ｂｒ　　　　　　　　５０ＴｈＯＣＨ，Ｃ
Ｎ　　　　　　　１６０１１・・・・・・ｏｃｏ、　　
ＣＮ　　　　　　　　２５衷」Ｊユニと１１ ＰＡＦレセプター結合阻害

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｒは（ａ）Ｒがシクロペンタン環に単結合で結合してい
   る場合： （１）−（Ｘ）＿ｍ（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾１（式中のＸ
   はＯ、ＮＲ＾２、Ｎ＾＋Ｒ＾２Ｒ＾３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ
   ＿２、ＳＯ＿３又はＣＯ；ｍは０又は１；ｎは１−６；
   Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は以下に定義する）； （２）−Ｘ＾１Ｒ＾１＾０（式中のＸ＾１はＯ、Ｓ、Ｎ
   Ｒ＾２又はＮ＾＋Ｒ＾２Ｒ＾３；及びＲ＾１＾０は以下
   に定義するＲ＾１のうち（ｈ）−（ｒ）以外のＲ＾１で
   ある）； （３）−Ｘ＾２Ｒ＾２（式中のＸ＾２はＳＯ、ＳＯ＿２
   、ＳＯ＿３、ＳＯ＿２ＮＲ＾３、ＮＲ＾３（ＣＯ）、Ｎ
   Ｒ＾３（ＣＯ）ＮＨ又はＮＨＳＯ＿２）；又は （４）Ｒ＾１； （ｂ）Ｒがシクロペンタン環に二重結合で結合している
   場合： （１）＝Ｃ−Ｒ＾２； （２）＝０；又は （３）＝ＮＯＲ＾２； Ｒ＾１は（ａ）Ｈ； （ｂ）低級アルキル； （ｃ）低級アルケニル； （ｄ）低級シクロアルキル； （ｅ）低級アルキニル； （ｆ）−（ＣＯ）ＮＲ＾２Ｒ＾３（式中のＲ＾２及びＲ
   ＾３は各々独立してＨ、Ｃ＿１＿−＿８アルキル、Ｃ＿
   ３＿−＿８シクロアルキル、又はＣ＿１＿−＿４パーハ
   ロアルキル）； （ｇ）−（ＣＯ）Ｒ＾２； （ｈ）−Ｓ（Ｏ）＿ｑＲ＾２（式中のｑは０−２）；（
   ｉ）−Ｏ（ＣＯ）Ｒ＾２； （ｊ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３； （ｋ）−ＮＲ＾２（ＣＯ）Ｒ＾３； （１）−ＮＲ＾２（ＣＯ）ＮＨＲ＾３； （ｍ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２； （ｎ）−ＯＲ＾２； （ｏ）−ＮＲ＾２Ｒ＾３； （ｐ）−ＣＮ； （ｑ）−ＮＯ＿２； （ｒ）ハロゲン； （ｓ）パーハロ低級アルキル； （ｔ）フェニル又は以下に定義する置換フェニル；又は （ｕ）−（ＣＯ）ＯＲ＾２； Ａｒ及びＡｒ＾１はそれぞれ独立して： （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のフェニル又は置換フェニル：式中のＲ＾４−Ｒ＾８は
   、それぞれ独立してＨ；Ｒ＾２；ＹＯ（Ｙは低級アルケ
   ニル、低級アルキニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ
   ）ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２Ｃ＿３＿
   −＿８シクロアルキル、−ＣＨ＿２Ａｒ＾２（Ａｒ＾２
   はフェニル又は置換フェニル）、 −ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２ＯＨ）；Ｒ＾２Ｓ
   −；Ｒ＾２ＳＯ−；Ｒ＾２ＳＯ＿２−；ＣＦ＿３Ｏ−；
   ＣＦ＿３Ｓ−；ＣＦ＿３ＳＯ；ＣＦ＿３ＳＯ＿２；ＣＨ
   ＿３ＯＣＨ＿２Ｏ−；Ｒ＾２Ｒ＾３Ｎ−；−ＯＣＨ＿２
   ＣＯ＿２Ｒ＾２；−ＳＯ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３；−ＣＯ＿
   ２Ｒ＾２；−ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３；−ＮＲ＾２ＣＯＲ＾
   ３；−ＯＣＯＮＨ＿２；−ＣＲ＾２Ｒ＾３Ｒ＾９（Ｒ＾
   ９はＲ＾２と同一又は異なる基）；−ＣＨ＿２ＯＲ＾２
   ；−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾２；−ＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾３
   ；−ＣＨ＾２Ｏ−ＣＯ−ＯＲ＾２；−ＮＨＣＨ＿２ＣＯ
   ＯＲ＾２；ハロゲン；−ＮＲ＾２Ｒ＾３Ｒ＾９Ｗ＾−、
   （Ｗ＾−はアニオン）；ＮＲ＾２ＳＯ＿２Ｒ＾３；ＣＯ
   Ｒ＾２；ＮＯ＿２；ＣＮ；又はＲ＾４−Ｒ＾５、Ｒ＾５
   −Ｒ＾６、Ｒ＾６−Ｒ＾７及びＲ＾７−Ｒ＾８が共に一
   緒で、例えば−ＯＣＨ＿２Ｏ−、−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２
   −Ｏ−又は−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ−のように環を形成
   する； （ｂ）１つ以上の任意のヘテロ原子、Ｎ、Ｓ又はＯのう
   ちの１−３個を有する融合ヘテロアリール、モノヘテロ
   アリール、又はジ−、又はポリヘテロアリール；但し 以上の場合Ｒが−ＯＨ；＝０；又は＝ＮＯＨ；Ｙ＾１及
   びＹ＾２がそれぞれ独立してＣ＿１＿−＿６アルキル、
   Ｃｌ、Ｆ、Ｃ＿１＿−＿６ハロアルキルであるときには
   、Ａｒに及びＡｒ＾１は同時にフェニルではない〕で表
   わされる化合物。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその異性体である特許請求の範囲第１項の化合物（
   式中のＴＭＰは３，４，５−トリメトキシフェニル；Ｘ
   はＯ、又はＳ；ｍは０−１、ｎは１−２；Ｒ＾１、Ｙ＾
   １及びＹ＾２は上に定義したものである）。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその異性体である特許請求の範囲第１項の化合物（
   式中のＴＭＰ、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｙ、Ｙ＾１及
   びＹ＾２は上に定義したもの；ＸはＯ又はＳである）。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第１項の化合物（式中のＴＭＰ
   は上に定義したもの；ＲはＮＯＲ＾２又はＯ；Ａｒ＾１
   はＴＭＰ又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する残基、Ｒ＾４、Ｙ、Ｙ＾１、Ｙ＾２及びＲ＾６
   は上に定義したものである）。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第１項の化合物（式中のＴＭＰ
   は３，４，５−トリメトキシフェニル；Ｒは （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）＝ＮＯＣＨ＿３ （ｅ）＝ＮＯＨ （ｆ）−ＯＣＨ＿３ （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｈ）Ｈ （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｋ）−Ｏ−ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５ （ｌ）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ＿３ （ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｏ）−ＯＨ （ｐ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｑ）▲数式、化学式、表等があります▼ である）。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその異性体である特許請求の範囲第１項の化合物（
   式中のＴＭＰは３，４，５−トリメトキシフェニル； Ｒは（ａ）ＯＨ；又は （ｂ）ＯＣＨ＿３；及び Ｒ＾４は（ａ）ＳＯ＿２ＣＨ＿３； （ｂ）ＳＯＣＨ＿３； （ｃ）ＳＣＨ＿３； （ｄ）Ｂｒ； （ｅ）ＣＮ；又は （ｆ）（ＣＯ）ＮＨ＿２ である）。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその異性体。 ８、薬剤担体及び治療に効果のある量の式：▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ） 〔式中の Ｒは（ａ）Ｒがシクロペンタン環に単結合で結合してい
   る場合： （１）−（Ｘ）＿ｍ（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾１（式中のＸ
   はＯ、ＮＲ＾２、Ｎ＾＋Ｒ＾２Ｒ＾３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ
   ＿２、ＳＯ＿３又はＣＯ；ｍは０又は１；ｎは１−６；
   Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は以下に定義する）； （２）−Ｘ＾１Ｒ＾１＾０（式中のＸ＾１はＯ、Ｓ、Ｎ
   Ｒ＾２又はＮ＾＋Ｒ＾２Ｒ＾３；及びＲ＾１＾０は以下
   に定義するＲ＾１のうち（ｈ）−（ｒ）以外のＲ＾１で
   ある）； （３）−Ｘ＾２Ｒ＾２（式中のＸ＾２はＳＯ、ＳＯ＿２
   、ＳＯ＿３、ＳＯ＿２ＮＲ＾３、ＮＲ＾３（ＣＯ）、Ｎ
   Ｒ＾３（ＣＯ）ＮＨ又はＮＨＳＯ＿２）；あるいは、 （４）Ｒ＾１； （ｂ）Ｒがシクロペンタン環に二重結合で結合している
   場合： （１）＝Ｃ−Ｒ＾２； （２）＝Ｏ；又は （３）＝ＮＯＲ＾２； Ｒ＾１は（ａ）Ｈ； （ｂ）低級アルキル； （ｃ）低級アルケニル； （ｄ）低級シクロアルキル； （ｅ）低級アルキニル； （ｆ）−（ＣＯ）ＮＲ＾２Ｒ＾３（式中のＲ＾２及びＲ
   ＾３はそれぞれ独立してＨ、Ｃ＿１＿−＿８アルキル、
   Ｃ＿３＿−＿８シシロアルキル、又はＣ＿１＿−＿４パ
   ーハロアルキル； （ｇ）−（ＣＯ）Ｒ＾２）： （ｈ）−Ｓ（Ｏ）＿ｑＲ＾２（式中のｑは０−２）；（
   ｉ）−Ｏ（ＣＯ）Ｒ＾２； （ｊ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３； （ｋ）−ＮＲ＾２（ＣＯ）Ｒ＾３； （ｌ）−ＮＲ＾２（ＣＯ）ＮＨＲ＾３； （ｍ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２； （ｎ）−ＯＲ＾２； （ｏ）−ＮＲ＾２Ｒ＾３； （ｐ）−ＣＮ； （ｑ）−ＮＯ＿２； （ｒ）ハロゲン； （ｓ）パーハロ低級アルキル； （ｔ）フェニル又は以下に定義する置換フェニル；又は （ｕ）−（ＣＯ）ＯＲ＾２； Ａｒ及びＡｒ＾１はそれぞれ独立して： （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するフェニル又は置換フェニル：式 中のＲ＾４−Ｒ＾８は、それぞれ独立してＨ；Ｒ＾２；
   ＹＯ−（Ｙは低級アルケニル、低級アルキニル、▲数式
   、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）ＯＲ
   ＾２、−ＣＨ＿２ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２Ｃ＿３＿−＿８
   シクロアルキル、−ＣＨ＿２Ａｒ＾２（Ａｒ＾２はフェ
   ニル又は置換フェニル）、−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−
   ＣＨ＿２ＯＨ）；Ｒ＾２Ｓ−；Ｒ＾２ＳＯ−；Ｒ＾２Ｓ
   Ｏ＿２−；ＣＦ＿３Ｏ−；ＣＦ＿３Ｓ−；ＣＦ＿３ＳＯ
   ；ＣＦ＿３ＳＯ＿２；ＣＨ＿３ＯＣＨ＿２Ｏ−；Ｒ＾２
   Ｒ＾３Ｎ−；−ＯＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾２；ＳＯ＿２Ｎ
   Ｒ＾２Ｒ＾３；−ＣＯ＿２Ｒ＾２；−ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾
   ３；−ＮＲ＾２ＣＯＲ＾３；−ＯＣＯＮＨ＿２；−ＣＲ
   ＾２Ｒ＾３Ｒ＾９（Ｒ＾９はＲ＾２と同一又は異なるも
   の）；−ＣＨ＿２ＯＲ＾２；−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾２
   ；−ＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾３；−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＯ−Ｏ
   Ｒ＾２；−ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２；ハロゲン；−Ｎ
   ＾＋Ｒ＾２Ｒ＾３Ｒ＾９Ｗ＾−、（Ｗ＾−はアニオン）
   ；−ＮＲ＾２ＳＯ＿２Ｒ＾３；−ＣＯＲ＾２；ＮＯ＿２
   ；ＣＮ；又はＲ＾４−Ｒ＾５、Ｒ＾５−Ｒ＾６、Ｒ＾６
   −Ｒ＾７及びＲ＾７−Ｒ＾８が共に一緒で、式：−ＯＣ
   Ｈ＿２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−、又は−Ｏ
   −ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ−の環を形成する；（ｂ）１個以
   上の任意のヘテロ原子、Ｎ、Ｓ又はＯのうちの１−３個
   を有する融合ヘテロアリール、モノヘテロアリール、又
   はジ、又はポリヘテロアリール； 但しＲが−ＯＨ；＝Ｏ；又は＝ＮＯＨ；Ｙ＾１及びＹ＾
   ２がそれぞれ独立してＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃｌ、
   Ｆ、Ｃ＿１＿−＿６ハロアルキルであるときには、Ａｒ
   及びＡｒ＾１は同時にフェニルではない〕で表わされる
   化合物を含んでなるＰＡＦにより介在される疾病を治療
   するための薬剤組成物。 ９、活性化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその異性体である特許請求の範囲第８項の化合物（
   式中のＴＭＰは３，４，５−トリメトキシフェニル；Ｘ
   はＯ又はＳ；ｍは０−１、ｎは１−２；Ｒ＾１、Ｙ＾及
   びＹ＾２は上に定義したもの）。 １０、活性化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその異性体である特許請求の範囲第８項の組成物（
   式中のＴＭＰ、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｙ、Ｙ＾１及
   びＹ＾２は上に定義したもの；ＸはＯ又はＳ）。 １１、活性化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物である特許請求の範囲第８項の組成物（
   式中のＴＭＰは上に定義したもの；ＲはＮＯＲ＾２又は
   Ｏ；ＡｒはＴＭＰ又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾４、Ｙ、Ｙ＾１、Ｙ＾２及びＲ＾６は上に定義した
   もの）。 １２、活性化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物である特許請求の範囲第８項の組成物（
   式中のＴＭＰは３，４，５−トリメトキシフェニル； Ｒは （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）＝ＮＯＣＨ＿３ （ｅ）＝ＮＯＨ （ｆ）−ＯＣＨ＿３ （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｈ）Ｈ （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｋ）−Ｏ−ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５ （ｌ）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ＿３ （ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｏ）−ＯＨ （ｐ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｑ）▲数式、化学式、表等があります▼ １３、活性化合物が式： 又はその異性体である特許請求の範囲第８項の組成物（
   式中のＴＭＰは３，４，５−トリメトキシフェニル； Ｒは（ａ）ＯＨ；又は （ｂ）ＯＣＨ＿３；及び Ｒ＾４は（ａ）ＳＯ＿２ＣＨ＿３； （ｂ）ＳＯＣＨ＿３； （ｃ）ＳＣＨ＿３； （ｄ）Ｂｒ； （ｅ）ＣＮ；又は （ｆ）（ＣＯ）ＮＨ＿２）。 １４、活性化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物である特許請求の範囲第８項の組成物。 １５、治療を必要とするホニュウ動物に、治療効果のあ
   る量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中の Ｒは（ａ）Ｒがシクロペンタン環に単結合で結合してい
   る場合： （１）−（Ｘ）＿ｍ（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾１（式中のＸ
   はＯ、ＮＲ＾２、Ｎ＾＋Ｒ＾２Ｒ＾３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ
   ＿２、ＳＯ＿３又はＣＯ；ｍは０又は１；ｎは１−６；
   Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は以下に定義する）； （２）−Ｘ＾１Ｒ＾１＾０（式中のＸ＾１はＯ、Ｓ、Ｎ
   Ｒ＾７又はＮ＾＋Ｒ＾２Ｒ＾３及びＲ＾１＾０は以下に
   定義するＲ＾１のうち（ｈ）−（ｒ）以外のＲ＾１であ
   る）； （３）−Ｘ＾２Ｒ＾２（式中のＸ＾２はＳＯ、ＳＯ＿２
   、ＳＯ＿３、ＳＯ＿２ＮＲ＾３、ＮＲ＾３（ＣＯ）、Ｎ
   Ｒ＾３（ＣＯ）ＮＨ又はＮＨＳＯ＿２）；又は （４）Ｒ＾１； （ｂ）Ｒがシクロペンタン環に二重結合で結合している
   場合： （１）＝Ｃ−Ｒ＾２； （２）＝Ｏ；又は （３）＝ＮＯＲ＾２； Ｒ＾１は（ａ）Ｈ； （ｂ）低級アルキル； （ｃ）低級アルケニル； （ｄ）低級シクロアルキル； （ｅ）低級アルキニル； （ｆ）−（ＣＯ）ＮＲ＾２Ｒ＾３（式中のＲ＾２及びＲ
   ＾３は各々独立してＨ、Ｃ＿１＿−＿８アルキル、Ｃ＿
   ３＿−＿８シクロアルキル、又はＣ＿１＿−＿４パーハ
   ロアルキル； （ｇ）−（ＣＯ）Ｒ＾２）： （ｈ）−Ｓ（Ｏ）＿ｑＲ＾２（式中のｑは０−２）；（
   １）−Ｏ（ＣＯ）Ｒ＾２； （ｊ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３； （ｋ）−ＮＲ＾２（ＣＯ）Ｒ＾３； （１）−ＮＲ＾２（ＣＯ）ＮＨＲ＾３； （ｍ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２； （ｎ）−ＯＲ＾２； （ｏ）−ＮＲ＾２Ｒ＾３； （ｐ）−ＣＮ； （ｑ）−ＮＯ＿２； （ｒ）ハロゲン； （ｓ）パーハロ低級アルキル； （ｔ）フェニル又は、以下に定義する置換フェニル；又
   は （ｕ）−（ＣＯ）ＯＲ＾２； Ａｒ及びＡｒ＾１は各々独立して： （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するフェニル又は置換フェニル：式 中のＲ＾４−Ｒ＾５は、それぞれ独立してＨ；Ｒ＾２；
   ＹＯ−（Ｙは低級アルケニル、低級アルキ ニル、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２
   Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２Ｃ
   ＿３＿−＿８シクロアルキル、−ＣＨ＿２Ａｒ＾２（Ａ
   ｒ＾２はフェニル又は置換フェニル）、−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ（ＯＨ）−ＣＨ＿２ＯＨ）；Ｒ＾２Ｓ−；Ｒ＾２ＳＯ
   −；Ｒ＾２ＳＯ＿２−；ＣＦ＿３Ｏ−；ＣＦ＿３Ｓ；Ｃ
   Ｆ＿３ＳＯ；ＣＦ＿３ＳＯ＿２；ＣＨ＿３ＯＣＨ＿２Ｏ
   −；Ｒ＾２Ｒ＾３Ｎ−；−ＯＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾２；
   ＳＯ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３；−ＣＯ＿２Ｒ＾２；−ＣＯＮ
   Ｒ＾２Ｒ＾３；−ＮＲ＾２ＣＯＲ＾３；−ＯＣＯＮＨ＿
   ２；−ＣＲ＾２Ｒ＾３Ｒ＾９（Ｒ＾９はＲ＾２と同一又
   は異なるもの）；−ＣＨ＿２ＯＲ＾２；−ＣＨ＿２ＣＯ
   ＿２Ｒ＾２；−ＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾３；−ＣＨ＿２−Ｏ
   −ＣＯ−ＯＲ＾２；−ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２；ハロ
   ゲン；−Ｎ＾＋Ｒ＾２Ｒ＾３Ｒ＾９Ｗ＾−、（Ｗ＾−は
   アニオン）；ＮＲ＾２ＳＯ＿２Ｒ＾３；−ＣＯＲ＾２；
   ＮＯ＿２；ＣＮ；又はＲ＾４−Ｒ＾５、Ｒ＾５−Ｒ＾６
   、Ｒ＾６−Ｒ＾７及びＲ＾７−Ｒ＾８が共に一緒で式：
   −ＯＣＨ＿２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−、又
   は−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ−の環を形成する； （ｂ）１個以上の任意のヘテロ原子、Ｎ、Ｓ又はＯのう
   ちの１−３個を有する融合ヘテロアリール、モノヘテロ
   アリール、又はジ、又はポリヘテロアリール； 但しＲが−ＯＨ；＝Ｏ；又は＝ＮＯＨ及びＹ＾１及びＹ
   ＾２がそれぞれ独立してＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃｌ
   、Ｆ、Ｃ＿１＿−＿６ハロアルキルである時には、Ａｒ
   及びＡｒ＾１は同時にフェニルではない〕で表わされる
   化合物を投与する事を特徴とするＰＡＦ介在による疾病
   の治療法。 １６、化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその異性体である特許請求の範囲第１５項の方法（
   式中のＴＭＰは３，４，５−トリメトキシフェニル、Ｘ
   はＯ又はＳ；ｍは０−１、ｎは１−２；Ｒ＾１、Ｙ＾１
   及びＹ＾２は上に定義したものである）。 １７、活性化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその異性体である特許請求の範囲第１５項の方法（
   式中のＴＭＰ、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｙ、Ｙ＾１及
   びＹ＾２は上に定義したものである）。 １８、活性化合物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第１５項の方法（式中のＴＭＰは
   上に定義したもの、ＲはＮＯＲ＾２又はＯ；Ａｒ＾１は
   ＴＭＰ又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する残基Ｒ＾４、Ｙ、Ｙ＾１、Ｙ＾２及びＲ＾６は
   上に定義したものである） １９、活性化合物が式： 又はその異性体である特許請求の範囲第１５項の方法（
   式中のＴＭＰは３，４，５−トリメトキシフェニル； Ｒは （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）＝ＮＯＣＨ＿３ （ｅ）＝ＮＯＨ （ｆ）−ＯＣＨ＿３ （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｈ）Ｈ （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｋ）−Ｏ−ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５ （ｌ）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ＿３ （ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｏ）−ＯＨ （ｐ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｑ）▲数式、化学式、表等があります▼である）。 ２０、活性化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその異性体である特許請求の範囲第１５項の方法（
   式中のＴＭＰは３，４，５−トリメトキシフェニル； Ｒは（ａ）ＯＨ；又は （ｂ）ＯＣＨ＿３；及び Ｒ＾４は（ａ）ＳＯ＿２ＣＨ＿３； （ｂ）ＳＯＣＨ＿３； （ｃ）ＳＣＨ＿３； （ｄ）Ｂｒ； （ｅ）ＣＮ；又は （ｆ）（ＣＯ）ＮＨ＿２である）。 ２１、活性化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物である特許請求の範囲第１５項の方法。 ２２、 （ａ）式IIの化合物； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその異性体をトシル化し、得られたトシルヒドラゾ
   ン誘導体を還元剤で処理せしめ； （ｂ）式IIの化合物を還元して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するシクロペンタノール又はその異性体を得、続い
   て、シクロペンタノールを式Ｒ１＾０Ｘの化合物により
   アルキル化し（Ｒ＾１＾０は後で定義した如きＲ＾２；
   −ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾０（Ｒ＾０はＣ＿１＿−＿６アル
   キル）；−ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨ；−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ
   ＿２；−ＣＨ＿２−フェニル；−ＣＨ＿２−置換フェニ
   ル；−ＣＨ＿２ＯＣ＿１＿−＿６アルキル；−（ＣＨ＿
   ２）＿２Ｎ−Ｃ＿１＿−＿６−アルキル；又は−ＣＨ＿
   ２−ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３；Ｘはハロゲン）； （ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式（Ｒ＾２ＣＯ＿２）Ｏの酸無水物又はＲ＾
   ２（ＣＯ）Ｘのアシルハライドと処理せしめ； （ｄ）式IIの化合物をＮＨ＿２ＯＲ＾２と処理せしめる
   ことを含んでなる式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中の Ｒは（ａ）Ｒがシクロペンタン環に単結合で結合してい
   る場合： （１）−（Ｘ）＿ｍ（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾１（式中のＸ
   はＯ、ＮＲ＾２、Ｎ＾＋Ｒ＾２Ｒ＾３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ
   ＿２、ＳＯ＿３又はＣＯ；ｍは０又は１；ｎは１−６；
   Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は以下に定義する）； （２）−Ｘ＾１Ｒ＾１＾０（式中のＸ＾１はＯ、Ｓ、Ｎ
   Ｒ＾２又はＮ＾＋Ｒ＾２Ｒ＾３；及びＲ＾１＾０は以下
   に定義するＲ＾１のうち（ｈ）−（ｒ）以外のＲ＾１で
   ある）； （３）−Ｘ＾２Ｒ＾２（式中のＸ＾２はＳＯ、ＳＯ＿２
   、ＳＯ＿３、ＳＯ＿２ＮＲ＾３、ＮＲ＾３（ＣＯ）、Ｎ
   Ｒ＾３（ＣＯ）ＮＨ又はＮＨＳＯ＿２）；又は （４）Ｒ＾１； （ｂ）Ｒがシクロペンタン環に二重結合で結合している
   場合： （１）＝Ｃ−Ｒ＾２； （２）＝Ｏ；又は （３）＝ＮＯＲ＾２； Ｒ＾１は（ａ）Ｈ； （ｂ）低級アルキル； （ｃ）低級アルケニル； （ｄ）低級シクロアルキル； （ｅ）低級アルキニル； （ｆ）−（ＣＯ）ＮＲ＾２Ｒ＾３（式中のＲ＾２及びＲ
   ＾３は各々独立してＨ、Ｃ＿１＿−＿８アルキル、Ｃ＿
   ３＿−＿８シクロアルキル、又はＣ＿１＿−＿４パーハ
   ロアルキル； （ｇ）−（ＣＯ）Ｒ＾２： （ｈ）−Ｓ（Ｏ）＿ｑＲ＾２（式中のｑは０−２）；（
   ｉ）−Ｏ（ＣＯ）Ｒ＾２； （ｊ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３； （ｋ）−ＮＲ＾２（ＣＯ）Ｒ＾３； （ｌ）−ＮＲ＾２（ＣＯ）ＮＨＲ＾３； （ｍ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２； （ｎ）−ＯＲ＾２； （ｏ）−ＮＲ＾２Ｒ＾３； （ｐ）−ＣＮ； （ｑ）−ＮＯ＿２； （ｒ）ハロゲン； （ｓ）パーハロ低級アルキル； （ｔ）フェニル又は以下に定義する置換フェニル； （ｕ）−（ＣＯ）ＯＲ＾２； Ａｒ及びＡｒ＾１は各々独立して： （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するフェニル又は置換フェニル：式 中のＲ＾４−Ｒ＾５は、それぞれ独立してＨ；Ｒ＾２；
   ＹＯ（Ｙは低級アルケニル、低級アルキニル、▲数式、
   化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾
   ２、−ＣＨ＿２ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２Ｃ＿３＿−＿８シ
   クロアルキル、−ＣＨ＿２Ａｒ＾２（Ａｒ＾２はフェニ
   ル又は置換フェニル）、−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ
   Ｈ＿２ＯＨ）；Ｒ＾２Ｓ−；Ｒ＾２ＳＯ−；Ｒ＾２ＳＯ
   ＿２−；ＣＦ＿３Ｏ−；ＣＦ＿３Ｓ；ＣＦ＿３ＳＯ；Ｃ
   Ｆ＿３ＳＯ＿２；ＣＨ＿３ＯＣＨ＿２Ｏ−；Ｒ＾２Ｒ＾
   ３Ｎ−；−ＯＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾３；ＳＯ＿２ＮＲ＾
   ２Ｒ＾３；−ＣＯ＿２Ｒ＾２；−ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３；
   −ＮＲ＾２ＣＯＲ＾３；−Ｏ−ＣＯＮＨ＿２；−ＣＲ＾
   ２Ｒ＾３Ｒ＾９（Ｒ＾９はＲ＾２と同一又は異なるもの
   ）；−ＣＨ＿２ＯＲ＾２；−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾２；
   −ＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾３；−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾
   ２；−ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２；ハロゲン；−ＮＲ＾
   ２Ｒ＾３Ｒ＾９Ｗ＾−、（Ｗ＾−はアニオン）；ＮＲ＾
   ２ＳＯ＿２Ｒ＾３；ＣＯＲ＾２；ＮＯ＿２；ＣＮ；又は
   Ｒ＾４−Ｒ＾５、Ｒ＾５−Ｒ＾６、Ｒ＾６−Ｒ＾７及び
   Ｒ＾７−Ｒ＾８が共に一緒で、例えば−ＯＣＨ＿２Ｏ−
   、−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ−、又は−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２Ｎ−のように環を形成する；（ｂ）１つ以上の任意の
   ヘテロ原子、Ｎ、Ｓ又はＯのうちの１−３個を有する融
   合ヘテロアリール、モノヘテロアリール、又はジ−、又
   はポリヘテロアリール； 但しＲが−ＯＨ；＝Ｏ；又は＝ＮＯＨ；Ｙ＾１及びＹ＾
   ２がそれぞれ独立してＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃｌ、
   Ｆ、Ｃ＿１＿−＿６ハロアルキル；である時には、Ａｒ
   及びＡｒ＾１は同時にフェニルではない〕で表わされる
   化合物の製造方法。 ２３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物又はその異性体を製造するための特
   許請求の範囲第２２項の方法（式中ＴＭＰは３，４，５
   −トリメトキシフェニル、ＸはＯ又はＳ；ｍは０−１；
   ｎは１−２；そしてＲ＾１は前に定義したとおりである
   ）。