JPS6366162A - Ｎ−（２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規化学物質であるＮ−（２−アミノ−３−
アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−
Ｌ−プロリナールアセタールおよびぞの製造方法に関す
る。

さらに詳しくは、一般式（Ｉ） （式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示し、Ｒ
およびＲ２はそれぞれ独立してアルキル基を示す）で表
されるＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラ
ルキルオキシ）ベンゾイル）−し−プロリナールアセタ
ールおよびその製造方法である。

本発明の新規化学物質は、抗腫瘍性または抗菌性等の薬
理作用を有する薬理活性が期待されると日日−１，４−
ベンゾジアゼピン系化合物を化学的に製造するための中
間体として有用なものである。

すなわち、本発明のＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ
（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリ
ナールアセタールを所定の条性下にインドールと反応さ
せるとテイリバリンの前駆体であるＯ−アルキル（また
はアラルキル）ティリバリンに誘導でき、さらにエーテ
ル結合を解裂させることによりティリバリンとすること
ができる。

また、このもの自身も種々の薬理活性が期待される化合
物である。

（従来の技術及び発明が解決しようと覆る問題点）本発
明の化合物は新規化合物であり、その製造例は知られて
いない。

本発明者等は、ピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン系化
合物、とくにティリバリンの薬理活性に着目し、これを
化学的に効率良く製造する方法を鋭意検討した。

ティリバリンまたはその前駆体であるＯ−アルコキシテ
イリバリンを化学的に１１する方法については、唯一、
Ｎ、Ｈｏｈｒ　ａｎｄ　Ｈ，Ｂｕｄｚｉｋｉｅｗｉｃｚ
等の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ　Ｖｏｌ、　３８１４
７（Ｉ９８２））が知られているに過ぎない。

この方法は先ずＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリンをビルスマイヤー試薬で酸塩化物としインドール
のグリニヤ試薬と反応させ、さらに保護基を除去して３
−（Ｌ−プロリル）インドールを製造する。つぎにこの
３−（Ｉ−プロリル）インドールを２−ニトロ−３−ベ
ンジルオキシ（またはメトキシ）安息香酸と縮合し、次
いで還元・環化させてテイリバリンまたはＯ−メチルテ
ィリバリンを製造する方法である。しかしながら、この
方法はＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンの
酸塩化物とインドールのグリニヤ試薬との反応において
、かなりの量でプロリン核のラセミ化を伴い易い。また
テイリバリンは下Ｖ　Ａの立体構造を有する化合物であ
るが、 この方法においてはその最終工程の還元・環化工程での
立体選択性に乏しくＡのエピマーであるＢの構造を有す
る化合物が多量に生成する。

例えば、前記の文献によれば、Ｏ−メチルティリバリン
に関しては、Ａ：Ｂ＝４８：５２、テイリバリンに関し
ては、Ａ：Ｂ＝８：９２である。

従って、異性体との分離が繁雑となる。

前記のような方法にかわる新規な製造方法について、と
くにその製造過程においてプロリン核のラセミ化を伴わ
ず、かつ立体選択的にＯ−アルキル（またはＯ−アラル
キル）ティリバリンを製造する方法について検討した。

その結果、本発明の新規化合物、即ち、式（Ｉ）のＮ−
（２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキ
シ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを製造
することに成功し、この化合物を原料としてティリバリ
ンを効率的に製造しうろことを見出した。

すなわち、本発明者らはこのＮ−（２−アミノ−３−ア
ルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ
−プロリナールアセタールを溶剤中トリメデルシリルク
ロライドのようなシリル化剤で処理した後、塩化亜鉛の
ようなルイス酸の存在下にインドールとの縮合反応を行
ったところ、一段の反応で前記Ａの立体構造を有するＯ
−アルキル（またはＯ−アラルキル）ティリバリンが好
収率で製造し得るという予想外の事実を見出した。

（問題点を解決するための手段） 前記のように本発明はティリバリンの１１３ｍ中間体と
して極めて有用な化合物とその製造方法を提供するもの
である。

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ＞ （式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示し、ま
たＲ　およびＲ２はそれぞれ独立してアルキル基を示す
）で表されるＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（また
はアラルキルオキシ）ベンゾイルｉＬ−プロリナールア
セタール、およびこの化合物の製造方法（下記■及び■
）である。

■ Ｎ−保ｍ−Ｌ−プロリナールをアセタール化して一般式
（Ｉ［） （式中、ＲおよびＲ２はそれぞれ独立してアルキル基を
示し、Ｘは保護基を示す）で表されるＮ−保護−［−プ
ロリナールアセタールに変換した後、保護基を除去して
し一プロリナールアセタールとし、ついでこの化合物を
一般式（ＩＩＩ＞（式中、Ｒはアルキル基またはアラル
キル基を示ず）で表される２−アミノ−３−アルコキシ
（またはアラルキルオキシ）安息香酸を縮合剤の存在下
に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）（式中、Ｒ
はアルキル基またはアラルキル基を示し、ＲおにびＲ２
はそれぞれ独立してアルキル基を示す）で表されるＮ−
（２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキ
シ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールの製造
方法（以下、第１の方法と言う）、ならびに ■一般式（ＴＶ） （式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示す）で
表される２−二１〜ロー３−アルコキシ〈またはアラル
キルオキシ）安息香酸を縮合剤の存在下にＬ−プロリン
アルキルニスデルと綜合さｕＮ−（２−二トロー３−ア
ルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−シ
ープロリンアルギルエステルとし、ついでこの化合物の
エステル基をホルミル基に変換して、一般式（Ｖ）す （式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示す）の
Ｎ−（２〜ニトロ−３−アルコキシ（またはアラルキル
オキシ）ベンゾイル）−し−プロリナールとした後アセ
タール化、ついで還元することを特徴とする一般式（Ｉ
＞ （式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示し、Ｒ
１およびＲ２はそれぞれ独立してアルキル基を示す）で
表されるＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（またはア
ラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセ
タールの製造方法（以下、第２の方法と言う）である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるＮ−（２−アミノ
−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイ
ル）−Ｌ−プロリナールアセタールとしては、具体的に
、Ｎ−（２−アミノ−３−メ１−キシ）ベンゾイル−し
−プロリナールアセタール、Ｎ−（２−アミノ−３−エ
トキシ）ベンゾイル−し一プロリナールアセタール、ｌ
ｌ−（２−アミノ−３−ブトキシ）ベンゾイル−１−一
プロリナールアセタール、Ｎ−（２−アミノ−３−プロ
ポキシ）ベンゾイル−し−プロリナールアセタール、Ｎ
−（２−アミノ−３−ペンジルオ＝１ニジ）ベンゾイル
−し−プロリナールアセタール、Ｎ−（２−アミノ−３
−イソプロポキシ）ベンゾイル−し−プロリナールアセ
タール、Ｎ−（２−アミノ−３−ｐ−メトキシベンジル
オキシ）ベンゾイル−１−プロリナールアセクール、Ｎ
−（２−アミノ−３−ｔ−ブトキシ）ベンゾイル−１−
−プロリナールアセタール、Ｎ−（２−アミノ−３−フ
ェノキシ）ベンゾイル−し−プロリナールアセタール等
が挙げられる。

これらの化合物を製造する第１の方法は、次のようであ
る。

この方法で用いるＮ−保１−Ｌ−プロリナールはプロリ
ナールのイミノ基を常法により保護して得られる。保護
基としては、通常ペプヂド合成における種々の保護基が
使用できる。中でもとくにぞの除去の容易さから置換ま
たは無置換のベンジルオキシカルボニル基または第３級
ブトキシカルボニル基が多用される。

この方法では、このＮ−保１−Ｌ−プロリナールを、ま
ずアセタール化して一般式（ＩＩ）のＮ−保１−Ｌ−プ
ロリナールアセタールとする。

アセタール化の方法としては、アルデヒド基をアセター
ルに変換できる各種の方法を適用することができる。

その具体的−例として、酸性触媒下に、炭素数１〜４の
アルコールと反応させる方法、あるいはオルｌ−エステ
ルを用いる方法等が適用できる。

このような方法で使用される酸性触媒としては、塩酸、
硫酸、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、臭化水素、
Ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化硼素エーテル錯体、リ
ン酸、イオン交換樹脂または塩化アルミニウムのポリマ
ー錯体等が挙げられる。

これらの酸性触媒の使用量は通常ごく少量でよく、原料
のＮ−保護−Ｌ−プロリナールに対して０．５〜３０モ
ル％の範囲、好ましくは１．０〜２０モル％の範囲であ
る。

このアセタール化の反応操作はとくに限定されず、好ま
しい操作の態様としては、原料をアルコール中に添加し
、さらに酸性触媒を添加して０℃以上、好ましくは２０
℃乃至溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させればよい
。

生成した水を反応系外に除去する方法を用いることもで
きる。

また、オルトエステルを用いる方法は同じくアルコール
溶媒中、塩化セリウム、塩化アンモニウム、塩化セシウ
ム、硝酸アンモニウム、塩酸、硫酸、塩化鉄、ｐ−トル
エンスルホン酸または強酸性イオン交換樹脂等の触媒の
存在下に１当量以上、好ましくは１．１当量以上のオル
トエステルと０℃以上、好ましくは２０℃以上から溶媒
の沸点の範囲で実施される。オルトエステルとしてはオ
ルト蟻酸エステル類またはオルト珪酸エステル類等であ
り、具体的にはオルト蟻酸メチル、オル１へ蟻酸エチル
、オルト蟻酸プロピル、オルト蟻酸エチル、オルト珪酸
メチル、オルト珪酸エチル、オルト珪酸プロピルまたは
オルト珪酸ブチル等の炭素数１〜４のオルトアルキルエ
ステルが多用される。

触媒の使用量は、と（に限定されないが、原料のＮ−保
！−Ｌ〜プロリナールに対して０．１当間〜２当量、好
ましくは１当量使用する。

上記の方法により得られるＮ−保護−Ｌ−プロリナール
アセタールから保ｉＪＪを除去する方法としては、保護
基に対応する最適の方法を適用すればよい。例えば、保
護基として置槍または無置換のベンジルオキシカルボニ
ル基を用いた場合には、有機溶媒中、パラジウムブラッ
ク、パラジウム炭素、パラジウムシリカのようなパラジ
ウム触媒の存在下に接触還元する方法が多用される。

この場合、使用する有機溶媒は反応に不活性なものであ
れば特に限定はなく、−例をあげれば、メタノールまた
はエタノール等の低級アルコール系溶媒、ベンゼン、ト
ルエン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサン等の
炭化水素系溶媒、・ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエ
ーテル系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸ブヂル等のエステ
ル系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミドまたはＮ−メヂルビロリドン等の含
窒素系溶媒等が挙げられる。

また、パラジウム触媒はＮ−保護−Ｌ−プロリナールア
セタールに対して０．１重量％以上、好適には０．５重
量％以上であり、上限は特に限定がないが、５０重量％
以下を用いれば十分である。

還元温度は、０℃乃至溶媒の沸点の範囲で任意に選ぶこ
とができる。

また、保護基として、第３級ブトキシカルボニル基を用
いた場合には同じく反応に不活性な溶媒中、酸との接触
により除去できる。酸どしては、通常は塩化水素または
トリフルオロ酢酸が多用される。その使用量はＮ−第３
級ブトキシカルボニル−し−プロリナールアセタールに
対して１当量以上が好適であり、酸との接触温度は、０
℃乃至溶媒の沸点の範囲である。

上記のようにしてＬ−プロリナールアセクールが遊離の
形態または酸付加塩の形態で生成するが、これらは単離
して次の反応に用いることも、また単離せずに溶液状態
のまま、または溶媒を蒸発乾個した残渣の形でつぎの反
応に使用することもできる。

Ｌ−プロリナールアセタールと一般式（Ｉ［［）の２−
アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）安
息香酸との反応は有機溶媒中、縮合剤の存在下に実施さ
れる。

使用される溶媒は、反応に対して不活性のものであれば
、とくに制限なく、例えば、脱保護基の反応で用いた溶
媒と同一の種類の溶媒を挙げることが出来る。

縮合剤としてはペプチド合成に使用される種々の縮合剤
を用いることができる。具体的には、Ｎ。

Ｎ′　−ジシクロへキシルカルボジイミド、力Ｊレボニ
ルジイミダゾール、ジエチルリン酸シアニドまたはジフ
ェニルリン酸アジド等が挙げられる。これらの縮合剤の
使用量はＬ−プロリナールアセタールまたは２−アミノ
−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）安息香酸
に対して１当分以上である。またこの縮合反応の温度は
プロリン核のラセミ化を抑制することから、８０℃以下
、好ましくは一２０〜５０℃である。

以上のようにしてＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（
またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナ
ールアセタールが生成する。この生成物は反応液から適
当な方法で処理して粗製物を得た後、各種の精製手段、
例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の手段で
精製物を得ることができる。

また、本発明の化合物を製造する第２の方法は、次のよ
うである。

この方法は、前記一般式（ＩＶ）で表される２−二トロ
ー３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）安息香酸
とＬ−プロリンアルキルエステルを原料として用いる方
法であり、Ｌ−プロリンアルキルエステルとしては、低
級アルキルエステル、とくにメチルまたはエチルエステ
ルが用いられる。

反応操作は一般的にはつぎのようである。

先ず、２−ニトロ−３−アルコキシ（またはアラルキル
オキシ）安息香酸とＬ−プロリンアルキルエステルを縮
合剤の存在下に縮合させて、Ｎ−（２−ニトロ−３−ア
ルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイルｉＬ−
プロリンアルキルエステルを製造する。この縮合反応は
有機溶媒中で実施され、使用される有機溶媒、縮合剤の
種類および使用量、ならびに反応温度、時間等の縮合条
件は前記した第１の方法と同様であればよい。

以上の方法で得られたＮ−（２−ニトロ−３−アルコキ
シ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロ
リンアルキルエステルはエステル基をホルミル基に変換
してＮ−（２−二トロー３−アルコキシ（まなたはアラ
ルキルオキシ）ベンゾイルｉＬ−プロリナールとする。

この変換反応はエステル基を一旦メチロール基に変換し
、ついでホルミル基に変える二段階の方法が好ましい。

エステル基をメチロール基への変換方法はメタノールま
たはエタノール等の低級アルコール溶媒中、テトラヒド
ロフランまたはジオキサン等のエーテル系溶媒中、ある
いはエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコール七ノ１デルエーテルまたはエチレングリコー
ルジメヂルエーテル等のグリコール系溶媒中還元剤とし
て水素化硼素金属を用いて一２０℃乃至溶媒の沸点の範
囲で実施するのが良い。

水素化硼素金属としては水素化硼素す１〜リウムが多用
される。その使用量は原料のエステル化合物に対して理
論量以上である。

この反応に塩化リチウム、臭化リチウムまたは塩化アル
ミニウム等の塩類を添加することによって反応を促進さ
せることが出来る。

ついで種々の酸化剤を用いてメチロール基をホルミル基
に変換する。例えば、無水クロム酸、ジメチルスルホキ
シド−塩化オキザリル、ジメヂルスルホキシドー無水酢
酸、ジメチルスルホキシド−Ｎ、Ｎ’　　−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドの酸化剤を使用して酸化できるが
、なかでもジメチルスルホキシド中理論量以−ヒのピリ
ジン・三酸化硫黄錯体を用いることにより温和な条件下
に好収率で相当するホルミル化合物に誘導できる。反応
温度は０〜５０℃である。

このようにして得られたＮ−（２−ニトロ−３−アルコ
キシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイルｉＬ−プロ
リナールを、ついでアセタール化してＮ−（２−アミノ
−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイ
ル−Ｌ−プロリナールアセタールとする。このアセター
ル化は第１の方法に準じて実施することができる。

最後にＮ−（２−ニトロ−３−アルコキシ（またはアラ
ルキルオキシ）ベンゾイルＩＬ−プロリナールアセター
ルを還元することによって目的のＮ−（２−アミノ−３
−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル１
ｍ−プロリナールアセクールを得ることができる。

この還元方法は、ニトロ基をアミノ基に還元する各種の
還元反応が適用できる。

特に有機溶媒中での接触還元方法が最も適している。

この方法で還元触媒としてはパラジウムまたは白金が適
している。これらは炭素またはシリカなどの種々の担体
に担持させた形態、あるいは白金では酸化白金等の形態
で用いてもよい。

これらの還元触媒の使用最はＮ−（２−アミノ−３−ア
ルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ
−プロリナールアセタールに対して０．１重量％以上、
好ましくは０．２重Ｍ％以上であり、上限については特
に制限はなく３０ｆｆｉ量％以下で用いられば十分であ
る。

反応温度は、０℃乃至溶媒の沸点までの範囲で任意に選
択できる。

以上のようにして得られた目的物の粗製品は各種の方法
により精製することが出来る。例えば、カラムクロマト
グラフィなどの手段を用いて高い純度の目的物を単離す
ることができる。

（効　果） 本発明は、抗腫瘍性または抗菌性等の薬理活性が期待さ
れるピロロベンゾジアゼピンを母核構造とする各種の化
学物質を、製造するための中間体として極めて有用な新
規化学物質を提供する。

この本発明の新規化合物を用いて、抗腫瘍性または抗菌
性等の薬理作用を有するティリバリンを提供することが
できる。

（実施例） 以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− ールジメチルアセタールの合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリナール４．
６６ｇ（２０ｍｍｏｌ）に塩化セリウムの０、４Ｍメタ
ノール溶液５　０ｒｒｄｌ　（　２　０ｉｍｏｌ）を加
え、つぎに室温で攪拌しながらオルト蟻酸メチル１５、
３ｄを滴下した。室温で３０分間攪拌した後、５０℃で
１５時間反応させた。反応液を５％炭酸水素ナトリウム
２００ｄに添加し、エーテル２００ｄで３回抽出した。

抽出液を水ｉｏｏ＊、飽和食塩水１００＃１１！で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し濾液を減圧
下に蒸発乾固することにより粗Ｎーベンジルオキシカル
ボニル−し−プロリナールレジメチルアセタール５．０
１ｇ（収率９８．７％）を得た。このうち１．９０１ｇ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン−１：２（体積比））で精製し、
１、７６５ｇ＜収率８３．２％）の純品を無色油状物と
して得た。

赤外吸収スペクトル（ｃＩＲ　−１）：２９５０、　７
０Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ） １、５〜２．４　　（４Ｈ，多重線） ３、１〜３．９　（多重線） ３、４　　　　　（−重線）合わせて８Ｈ３、９〜４．
２　　（ＩＨ，多重線） ４、７　　　　　　（ＩＨ，−重線） ５、２　　　　　　（２Ｈ、多重線） ７、　４　　　　　　（５１−１、多重線）実施例２ Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ−プ
ロリナールジメチルアセタールの合成Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−し−プロリノー−ルジメチルアセタール
ｉ、ｏｇをテトラヒドロフラン２０ｄに溶解し、５％パ
ラジウム炭素１７を加え、水素を室温で３時間通した。

触媒を濾別し１５ｍ１！のテトラヒドロフランで触媒を
洗浄した。

濾液と洗液を合わせて、モレキュラーシーブス４Δを加
えゆっくり攪拌した。これにトリエチルアミン０．５ｄ
、２−アミノ−３−メトキシ安忠香酸３３４ｒｎｇを加
え、ついで、水冷下、ジエチルＩＪン酸シアニド５８７
ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２ｄを加え、０℃で１時
間、さらに室温で一晩攪拌反応ざぜた。反応液を減圧蒸
溜し、ベンゼン−酢酸エチル（Ｉ：　２）２００ｄで抽
出し、抽出液を飽和炭酸水素す１ヘリウム５０ｄ、水５
０ｄ、さらに飽和食塩水５０ｍ１で洗浄後、無水硫酸プ
ートｌノウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発乾漏し、粗
生成物１．０５８ｇを得た。

酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１＝２（体積化）の溶媒を
用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、無
色油状のＮ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾイル）
−Ｌ−プロリナールレジメチルアセタール５０３ηを得
たく収率８５．４％）。

赤外吸収スペク１〜ル＜ｃｍ　　−１）；３４６０．３
３６０． ２９７０． １６１５、 ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ） １．０５〜２．５７　（４Ｈ１多重線）３．１７〜３．
７３（多重線） ３．４８　　　　　　（−重線）合わせて８　Ｈ３，５
３１１！　） ３．９　　　　　　　（３Ｈ１−重線）４．２３〜５．
１７（多重線） ４．７８　　　　　　（−重量＞ ６．５〜７．１　　（３１−１，多重線）ＭａＳＳスペ
クトル（ｍ／ｅ　：　２９／Ｉ　（Ｍ’　）、２６２．
２３０　、２１９．１９３． １５０．７５ ＝−１７３（Ｃ＝１．２、メタノール）実施例３ Ｎ−第三級ブトキシ力ルポニル−Ｌ−プロリナールジメ
チルアセクールの合成 Ｎ−第三級７１〜キシカルボニル−Ｌ−プロリナール７
９７ｍｇ　（４，ｍｍｏｌ）に塩化セリウムの０．４Ｍ
メタノール溶液１０　ｍ１２（４ｍｍｏｌ）を加え、室
温で攪拌下オルトギ酸メチル３．１戒を滴下して加えた
。室温で３０分間攪拌後、５０℃で２１時間反応させた
。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液８０ｄ中に注
ぎ、エーテル８０ｄで３回抽出し、抽出液を１０％クエ
ン酸３０ｄ、水３０ｄさらに飽和食塩水３０ｍ１で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別し、濾液を減
圧下に濃縮乾固し、粗のＮ−第三級ブトキシ力ルボニル
ーＬ−プロリナールジメヂルアセクールを７８１　ｍ９
得た。

これを酢酸エチル：ｎ−ヘキザン＝１＝５の溶剤を用い
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し無色
油状物の精製品を５９％の収率で１ｒ？た。

赤外吸収スペクトル（シ００８ｊｃｍ−１＞　：　２９
６屹実施例４ Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ−プ
ロリナールジメチルアセクールの合成実施例３で得たＮ
−第三級ブトキシ力ルボニル−Ｌ−プロリナールジメチ
ルアセタール３２５　ｍｇ（Ｌ、３２ｍｍｏｌ）に１０
％塩化水素−メタノール溶液２−を加え、室温で１時間
反応させて保護基を除去した。反応液を減圧下に濃縮乾
固した。残査をテトラヒドロフラン９ｄに溶解し、トリ
エチルアミン ユラーシーフス４Ａを加え、ゆっくり１５分□間攪拌し
た。この中に２−アミノ−３−メ１ーキシ安息香酸１８
４ｍｇ（Ｉ．１ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。次に氷水浴
冷却下、ジエチルリン酸シアニド２１５ｍ９　＜　１　
、　３　２＋＋＋ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１
ｄを滴下し０℃で１時間さらに室温で４０分間反応させ
た。テトラヒドロフランを減圧下にて留去し、残香をベ
ンゼン−酢酸エチル（Ｉ：２）の混合溝Ｗ１００ｄに溶
解し、モルキュラーシーブスを濾去した。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム（２０Ｉｄ、）、水（２０ｄ）さら
に飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下に濃縮乾
固し、粗生成物４５３ｍｇを得た。酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン（Ｉ：２→１：１）を溶媒としてシリカ、ゲルカ
ラムクロマトグラフィにて精製し無色油状のＮ−（２−
アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ−ブロリナール
ジメヂルアセタール２７２ｍ９＜収率８４％）を得た。

このもののスペクトルデータは実施例２で得られたもの
と一致した。

実施例５ Ｎ−（２−アミノ−３−ベンジルオキシベンゾイル）−
１御プロリナールジメチルアセタール。

実施例３で得たＮ−第三級ブトキシカルボニル−し一プ
ロリナールジメチルアセタール１４８ｍｇ＜０．６＋ｎ
Ｈ）に１０％塩化水累−メタノール１−を加え、室温で
３０分攪拌反応した。反応液を減圧下に濃縮乾固した。

残有をテトラヒドロフラン４ｄに溶解し、トリエチルア
ミン０．１７ｒｆｆ！（Ｉ，２＋ｎＨ）、モレキュラー
シーブス４Ａを加え、ゆっくり１５分間攪拌した。ここ
に２−アミノ−３−ベンジルオキシ安息香Ｗ　１２２ｍ
ｇ（０，５ｍＭ）を加え、つぎに水浴下にジエチルリン
酸シアニド９８ｍ９　（０，６ｍＭ）のテトラヒドロフ
ラン溶液を滴下し、Ｏ℃１時間、室温１時間攪拌反応さ
けた、反応終了後、減圧濃縮し、残有をベンゼン−酢酸
エチル（Ｉ：　２’）　５０ｒｄに溶解し、モレ４ニユ
ラーシーブスを濾別した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム１０ｄ、水１０戒、飽和食塩水１′Ｏｄで洗浄し続
いて有機層を無水硫酸すトリウムで乾燥濃縮し粗生物２
．２５Ｒｇを得た。酢酸エチル〜ヘギリーン（Ｉ：１）
を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
い、Ｎ〜（２−アミノ−３−ベンジルオキシベンゾイル
）−Ｌ−プロリナールジメチルアセタ・−ル１４２Ｉｎ
ｇ、（７，７％収率）を得た。

赤外吸収スヘクトル（シＫＢｒＣｍ−１）＝３，４５０
．３３５０． ２８．００゜ ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤ、Ｃ，Ｑ３　δ）２−（４
，１−ｊ、多重線）、、 ３．４．５　　　　（３Ｈ１−重線）、３、．５０　　
　　（３１−１，−重線）、４．５　　　、、（４Ｈ，
多重線）１、。

、４．７０　　　　（２Ｈ，−重線）、５．１０　　　
　（２日、−重線）、 ６．７〜７．．４．（３）１、多重線）、７．４．　　
　　　（５）（、−重線）実施例６ Ｎ−（２−ニトロ−３、−メトキシベンゾイル）−１−
プロリンメチルエステル。

２−ニトロ−３−メトキシ安息香酸１５．９ｇ（８０，
，６ｎ＋ｍｏｌ）及びし−プロリンメチルエステル１２
．−５　Ｗ　（９６，８ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１６０ｄに溶解し水冷下、ジエチルリン酸
シアニド１８”、　４　ｇ（Ｉ１２，８ｍｍｏ１．）の
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ溶液、一ついでト
リエチルアミン１１．、４．　ｑ　（、，１１２！、　
８ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミド２０ｍ溶
液を滴下した。０℃で３０分間ざらに室温で２日間反応
させたのち、反応液を酢酸エチルとベンゼンの混合溶液
（体積比２：１）７５０ｄで希釈しζ１０％クエン酸水
溶液、水、飽和炭酸水素プｌ〜リウム水溶液、水、つい
で飽和食塩水苔２００ｄで順次洗浄した。有機層を無水
硫酸す″トリウムで乾燥後、溶゛媒を減圧下に留去し、
残有を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒より再結晶
し淡黄色結“晶のＮ−、（２，−二トロー３−メトキシ
ベンゾイル）−Ｌ−プロリンメチルエステルト８．／１
９’（収率７“４．１％）を得た。。　　　。

ｍｐ１００〜１０１℃ 赤外吸収スペクトル（・νＫＢ’　ｃｍ−１＞　：　２
９５０．１７２５、 ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤＣｆＪ　　δ）１．８３〜
２．５０（４１−１１多重線）、３．３７〜３．７５（
２ト１、多重線）、３．８０　　　　　　（３Ｈ１−重
線）、３．９７　　　　　　（３）（Ｉ−重線）、４．
２３〜４．８５　（ＩＨ，多重線）、６．９７〜７．３
７　（３Ｈ，多重線）実施例７ Ｎ−（２−ニトロ−３−メトキシベンゾイル）−２−ヒ
ドロキシメチル−１−−ピロリジンアルゴン気流下、実
施例６で得たＮ−（２−二トロー３−メトキシベンゾイ
ル）−Ｌ−プロリンメチルエステル２．０６ｇ（６，６
８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ７ラン１７ｄの溶液に０℃
で水素化ホウ素ナトリウム６３２１ｙｉ　（Ｉ０，７ｍ
ｍｏｌ）及び塩化リチウム７０８ｍ９（Ｉ６，７ｍｍｏ
ｌ）を加え、５℃以下に保ってエタノール３４＃ｄ！を
滴下した。０℃で２時間さらに室温で１９時間反応後、
１０％クエン酸水溶液３０Ｉｄを加え、酢酸エチル−ベ
ンゼン（２：　１　）の混合溶媒で抽出し、抽出液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水各３Ｃ）
＋１１１２回で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を減圧下に留去し、残香を酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン（Ｉ０：ｉ＞の混合溶媒を用いてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、黄色油状のＮ−（２−ニ
トロ−３−メトキシベンゾイル）−２−ヒドロキシメチ
ル−Ｌ〜ピロリジン１．６７ｇ（収率８９．１％）を得
た。

赤外吸収スペクトル（ν”””ｃｍ−１＞　：　３３５
０．２９３０゜ １６２０゜ ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤＣｆＪ　　δ）１．６５〜
２．４２　（４１−１，多重線）３．２５〜３．５８（
２＋−１，多重線）３．５８〜３．９３　（２Ｈ，多重
線）３．９７　　　　　　（３Ｈ，−重ｔＩＡ）４．０
８〜４．６３　（２ト１多重線）６．９２〜７．７７　
（３Ｈ，多重ｆｆＡ）　３６　一 実施例８ Ｎ−（２−ニトロ−３−メトキシベンゾイル）−し−プ
ロリナールジメチルアセタールアルゴン気流下、実施例
７で得たＮ−（２−二トロー３−メトキシベンゾイル）
−２−ヒドロキシメチル−Ｌ−ピロリジン１３．２５ｙ
（４６、６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシ５０ｍ！！
溶液に、室温下トリエチルアミン１４．２ｇ（Ｉ４０ｍ
ｍｏｌ）およびピリジン・三塩化イオウ２２．３ｇ（Ｉ
４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液１５０ｄを
加え、１０分間攪拌下に反応した。反応液を氷水５００
ｄに注ぎ酢酸エチル１５０ｄで３回抽出した。抽出液を
１０％クエン酸水溶液、飽和水素ナトリウム水溶液、水
、ついで飽和食塩水各８０１ｄで順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、赤褐色
アメ状のＮ−（２−ニドｏ−３−メトキシベンゾイル）
−Ｌ−プロリナール９．９ｇ（収率７６．７％）を得た
。このものに０．４Ｍ塩化セリウムのメタノール溶液１
１５ｄを加え、ついで室温オルトギ酸メチル３３．５ｍ
を滴下し、室温で３０分、さらに５５〜６０℃で４時間
反応さけた。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液５
００ｄに注ぎ、エーテル１６０ｄで４回抽出した。抽出
液を水３００ｍついで飽和食塩水２５〇−で順次洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。残香を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（Ｉ：１）の混合
溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、淡褐色油状のＮ−（２−ニトロ−３−メトキシベ
ンゾイル）−１−プロリナールジメチルアセタール９．
１８ｇ（収率７９％）を得た。

赤外吸収スペクトル（ν””ｃｍ−１＞　：　２９２０
．２８２０゜ 　６３Ｏ ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤＣＪ　　　δ）１．９３〜
２．４５　（４）１．多重線）３．０８〜３．８３　（
２Ｈ，多重線）３．５８　　　　　　（３Ｈ１−重線）
３．６２　　　　　　（３Ｈ，−重線）４．０７　　　
　　　（３Ｈ，−重線）４．２８〜４．６７　（ＩＨ，
二重線）６．７３〜７．６５　（３Ｈ，多重線）−−２
０６，５°　（Ｃ＝９．５、メタノール）実施例９ Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−し−プ
ロリナールジメチルアセタール。

エタノール６ｄにパラジウム黒２００１Ｂ１５Ｆを加え
、水素気流下で活性化した。これを実施例８で得たＮ−
（２−ニトロ−３−メトキシベンゾイル）−し−プロリ
ナールジメチルアセタール１．０５ｇ（３，１ｓｍｏｌ
）のエタノール溶液１４Ｉｄを加え、水素気流下１８時
間反応した。触媒を濾過し、溶媒を留去して、淡褐色油
状のＮ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾイルｉＬ−
プロリナールジメチルアセタール９３９η（収率９８．
５％）を得た。このものは実施例２で得たものと同一で
あることを確認した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示し、ま
   たＲ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立してアルキル基を
   示す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（
   またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナ
   ールアセタール。 ２）Ｎ−保護−Ｌ−プロリナールをアセタール化して一
   般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はぞぞれ独立してアルキル
   基を示し、Ｘは保護基を示す）で表されるＮ−保護−Ｌ
   −プロリナールアセタールに変換した後、保護基を除去
   してＬ−プロリナールアセタールとし、ついでこの化合
   物を一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示す）で
   表される２−アミノ−３−アルコ４−シ（またはアラル
   キルオキシ）安息香酸と縮合剤の存在下に反応させるこ
   とを特徴とする一般式（Ｉ）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ I ） （式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示し、Ｒ
   ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立してアルキル基を示す
   ）で表されるＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（また
   はアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナール
   アセタールの製造方法。 ３）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示す）で
   表される２−ニトロ−３−アルコキシ（またはアラルキ
   ルオキシ）安息香酸を縮合剤の存在下にＬ−プロリンア
   ルキルエステルと縮合させＮ−（２−ニトロ−３−アル
   コキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−
   プロリンアルキルエステルとし、ついでこの化合物のエ
   ステル基をホルミル基に変換して、一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示す）の
   Ｎ−（２−ニトロ−３−アルコキシ（またはアラルキル
   オキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールとした後、ア
   セタール化し、ついで還元することを特徴とする一般式
   （ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示し、Ｒ
   ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立してアルキル基を示す
   ）で表されるＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（また
   はアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナール
   アセタールの製造方法。