JPS6366161A - Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法 - Google Patents
Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法Info
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- JPS6366161A JPS6366161A JP61211239A JP21123986A JPS6366161A JP S6366161 A JPS6366161 A JP S6366161A JP 61211239 A JP61211239 A JP 61211239A JP 21123986 A JP21123986 A JP 21123986A JP S6366161 A JPS6366161 A JP S6366161A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、新規化学物質であるＮ−（２−アミノ−３−
ヒドロキシベンゾイル）−１−−プロリナールアセター
ルおよびその製造方法に関する。
ヒドロキシベンゾイル）−１−−プロリナールアセター
ルおよびその製造方法に関する。
さらに詳しくは、一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してアルキル基
を示す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシ
ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールおよびその
製造方法である。
を示す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシ
ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールおよびその
製造方法である。
本発明の新規化学物質は、抗腫瘍性または抗菌性等の薬
理作用を有する薬理活性が期待されるピロロ−１，４−
ベンゾジアゼピン系化合物を化学的に製造するための中
間体として有用なものである。
理作用を有する薬理活性が期待されるピロロ−１，４−
ベンゾジアゼピン系化合物を化学的に製造するための中
間体として有用なものである。
すなわち、本発明のＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシ
ベンゾイル）−ジ−プロリナールアセタールを所定の条
件下にインドールと反応させてティリバリンを製造する
ことができる。
ベンゾイル）−ジ−プロリナールアセタールを所定の条
件下にインドールと反応させてティリバリンを製造する
ことができる。
また、このもの自身も種々の薬理活性が期待される化合
物である。
物である。
（先行技術及び発明が解決しようとする問題点）本発明
の化合物は新規化合物であり、その製造例は見出仕ない
。
の化合物は新規化合物であり、その製造例は見出仕ない
。
本発明者等は、ピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン系化
合物、とくにティリバリンの薬理活性に着目し、これを
化学的に効率良く製造する方法を鋭意検問した。
合物、とくにティリバリンの薬理活性に着目し、これを
化学的に効率良く製造する方法を鋭意検問した。
ティリバリンを化学的に製造する方法については、唯一
、Ｎ、 Ｈｏｈｒ ａｎｄ Ｉｌ、 Ｂｕｋｚｉｋｉｎ
ｗｉｃｚ等の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ、
３８１４７（１９８２））が知られているに過ぎない。
、Ｎ、 Ｈｏｈｒ ａｎｄ Ｉｌ、 Ｂｕｋｚｉｋｉｎ
ｗｉｃｚ等の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ、
３８１４７（１９８２））が知られているに過ぎない。
この方法は先ずＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−プ
ロリンをビルスマイヤー試薬で酸塩化物としインドール
のグリニヤ試薬と反応させ、さらに保護基を除去して３
−（Ｌ−プロリル）インドールを製造する。つぎにこの
３− （Ｌ−プロリル）インドールを２−ニトロ−３−
ベンジルオキシ（またはメトキシ）安息香酸と縮合し、
次いで還元・環化させてティリバリンを製造する方法で
ある。
ロリンをビルスマイヤー試薬で酸塩化物としインドール
のグリニヤ試薬と反応させ、さらに保護基を除去して３
−（Ｌ−プロリル）インドールを製造する。つぎにこの
３− （Ｌ−プロリル）インドールを２−ニトロ−３−
ベンジルオキシ（またはメトキシ）安息香酸と縮合し、
次いで還元・環化させてティリバリンを製造する方法で
ある。
しかしながら、この方法はＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−し−プロリンの酸塩化物とインドールのグリニヤ試
薬との反応において、かなりの吊でプロリン核のラセミ
化を伴い易い。またティリバリンは下記Ａの立体構造を
有する化合物であるが、 この方法においてはその最終工程の還元・環化工程での
立体選択性に乏しくＡのエピマーであるＢの４！！造を
有する化合物が多量に生成する。
ル−し−プロリンの酸塩化物とインドールのグリニヤ試
薬との反応において、かなりの吊でプロリン核のラセミ
化を伴い易い。またティリバリンは下記Ａの立体構造を
有する化合物であるが、 この方法においてはその最終工程の還元・環化工程での
立体選択性に乏しくＡのエピマーであるＢの４！！造を
有する化合物が多量に生成する。
例えば、前記の文献によれば、Ｏ−メヂルティリバリン
に関しては、Ａ：Ｂ＝４．８：５２、テイリバリンに関
しては、Ａ：Ｂ＝８：９２である。
に関しては、Ａ：Ｂ＝４．８：５２、テイリバリンに関
しては、Ａ：Ｂ＝８：９２である。
従って、異性体との分離が繁雑となる。
前記のような方法に変わる新規な製造方法について、と
くにその製造課程においてプロリン核のラセミ化を伴わ
ず、かつ立体選択的に０−アルキル（またはＯ−アラル
キル）ティリバリンをＶＪ造する方法についての検討し
た。その結果、本発明の新規化合物、即ち、式（Ｉ＞の
Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−
プロリナールアセタールを製造することに成功した。こ
の化合物を原料としてティリバリンを効率的に製造しう
ろことを見出した。
くにその製造課程においてプロリン核のラセミ化を伴わ
ず、かつ立体選択的に０−アルキル（またはＯ−アラル
キル）ティリバリンをＶＪ造する方法についての検討し
た。その結果、本発明の新規化合物、即ち、式（Ｉ＞の
Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−
プロリナールアセタールを製造することに成功した。こ
の化合物を原料としてティリバリンを効率的に製造しう
ろことを見出した。
すなわち、本発明者らはこのＮ−（２−アミノ−３−ヒ
ドロキシベンゾイルｉＬ−プロリナールアセタールを溶
剤中トリメチルシリルクロライドのようなシリル化剤で
処理した後、塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下にイン
ドールとの縮合反応を行ったところ、一段で前記Ａの立
体構造を右するテイリバリンが好収率で製造し得るとい
う予想外の事実を見出した。
ドロキシベンゾイルｉＬ−プロリナールアセタールを溶
剤中トリメチルシリルクロライドのようなシリル化剤で
処理した後、塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下にイン
ドールとの縮合反応を行ったところ、一段で前記Ａの立
体構造を右するテイリバリンが好収率で製造し得るとい
う予想外の事実を見出した。
（問題点を解決するための手段）
前記のように本発明は、テイリバリンの製造中間体とし
て極めて有用な化合物とその製造方法を提供するもので
ある。
て極めて有用な化合物とその製造方法を提供するもので
ある。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してアルキル基
を示す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシ
ベンゾイルｉＬ−プロリナールアセタール、およびこの
化合物の製造方法すなわち、Ｎ−保！−Ｌ−プロリナー
ルをアセタール化して、一般式（Ｉ［） （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してアルキル基
を示し、Ｘは保護基を示す）で表されるＮ−保１４−プ
ロリナールアセタールに変換した後、保護基を眸去して
Ｌ−プロリナールアセタ一ルとし、ついでこの化合物を
一般式＜Ｉ［ｌ）Ｏ２Ｈ で表される２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸と縮合
剤の存在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してアルキル基
を示す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシ
ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールの製造方法
である。
を示す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシ
ベンゾイルｉＬ−プロリナールアセタール、およびこの
化合物の製造方法すなわち、Ｎ−保！−Ｌ−プロリナー
ルをアセタール化して、一般式（Ｉ［） （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してアルキル基
を示し、Ｘは保護基を示す）で表されるＮ−保１４−プ
ロリナールアセタールに変換した後、保護基を眸去して
Ｌ−プロリナールアセタ一ルとし、ついでこの化合物を
一般式＜Ｉ［ｌ）Ｏ２Ｈ で表される２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸と縮合
剤の存在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してアルキル基
を示す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシ
ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールの製造方法
である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるＮ−（２−アミノ
−３−ヒドロキシベンゾイル）−１−プロリナールアセ
タールとしては、具体的にはジメチルアセタール、ジエ
チルアセタール、エチレンアセタールなどが挙げられる
。
−３−ヒドロキシベンゾイル）−１−プロリナールアセ
タールとしては、具体的にはジメチルアセタール、ジエ
チルアセタール、エチレンアセタールなどが挙げられる
。
これらの化合物を製造する方法は、次のようである。
この方法で用いるＮ−保ｙｔ’−Ｌ−プロリナールのイ
ミノ基を常法により保護して得られる。保護基としては
、通常ペプチド合成における種々の保護基が使用できる
。中でもとくにその除去の容易さから置換または無置換
のベンジルオキシカルボニル基または第３級ブトキシカ
ルボニル基が多用される。
ミノ基を常法により保護して得られる。保護基としては
、通常ペプチド合成における種々の保護基が使用できる
。中でもとくにその除去の容易さから置換または無置換
のベンジルオキシカルボニル基または第３級ブトキシカ
ルボニル基が多用される。
この方法では、このＮ−保１−１−プロリナールを、ま
ずアセタール化して一般式（Ｉｔ）のＮ−保護−し−プ
ロリナールアセタールとする。
ずアセタール化して一般式（Ｉｔ）のＮ−保護−し−プ
ロリナールアセタールとする。
アセタール化の方法としては、アルデヒド基をアセター
ルに変換できる各種の方法を適用することができる。
ルに変換できる各種の方法を適用することができる。
その具体的−例として、酸性触！下に、炭素数１〜４の
アルコールと反応させる方法、あるいはオルトエステル
を用いる方法等が適用できる。
アルコールと反応させる方法、あるいはオルトエステル
を用いる方法等が適用できる。
このような方法で使用される酸性触媒としては、塩酸、
硫酸、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、臭化水素、
Ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化硼素エーテル錯体、リ
ン酸、イオン交換樹脂または塩化アルミニウムのポリマ
ー錯体等が挙げられる。
硫酸、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、臭化水素、
Ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化硼素エーテル錯体、リ
ン酸、イオン交換樹脂または塩化アルミニウムのポリマ
ー錯体等が挙げられる。
これらの酸性触媒の使用量は通常ごく少量でよく、原料
のＮ−保１−Ｌ−プロリナールに対して０．５〜３０モ
ル％の範囲である。
のＮ−保１−Ｌ−プロリナールに対して０．５〜３０モ
ル％の範囲である。
このアセタール化の反応操作はとくに限定されず、好ま
しい操作の態様としては、原料をアルコール中に添加し
、さらに酸性触媒を添加して０℃以上、好ましくは２０
℃乃至溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させればよい
。
しい操作の態様としては、原料をアルコール中に添加し
、さらに酸性触媒を添加して０℃以上、好ましくは２０
℃乃至溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させればよい
。
生成した水を反応系外に除去する方法を用いることもで
きる。
きる。
また、オルトエステルを用いる方法は同じくアルコール
溶媒中、塩化セリウム、塩化アンモニウム、塩化セシウ
ム、硝酸アンモニウム、塩酸、硫酸、塩化鉄、Ｐｌ−ル
エンスルホン酸または強酸性イオン交換樹脂等の触媒の
存在下に１当量以上、好ましくは１．１当量以上のオル
トエステルと０℃以上、好ましくは２０℃以上、溶媒の
沸点範囲で実施される。オルトエステルとしてはオルト
蟻酸エステル類またはオルト珪酸エステル類等であり、
具体的にはオルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチル、オル
ト蟻酸プロピル、オルト１！酸ブチル、オルミル珪酸メ
チル、オルト珪酸エチル、オルト珪酸プロピルまたはオ
ルト珪酸エチル等の炭素数１〜４のオルトアルキルエス
テルが多用される。
溶媒中、塩化セリウム、塩化アンモニウム、塩化セシウ
ム、硝酸アンモニウム、塩酸、硫酸、塩化鉄、Ｐｌ−ル
エンスルホン酸または強酸性イオン交換樹脂等の触媒の
存在下に１当量以上、好ましくは１．１当量以上のオル
トエステルと０℃以上、好ましくは２０℃以上、溶媒の
沸点範囲で実施される。オルトエステルとしてはオルト
蟻酸エステル類またはオルト珪酸エステル類等であり、
具体的にはオルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチル、オル
ト蟻酸プロピル、オルト１！酸ブチル、オルミル珪酸メ
チル、オルト珪酸エチル、オルト珪酸プロピルまたはオ
ルト珪酸エチル等の炭素数１〜４のオルトアルキルエス
テルが多用される。
触媒の使用量は、原料のＮ−保護プロリナールに対して
０．１当量〜２当量、好ましくは１当量使用する。
０．１当量〜２当量、好ましくは１当量使用する。
上記の方法により得られるＮ−保護−Ｌ−プロリナール
アセタールから保護基を除去する方法としては、保護基
に対応する最適の方法を適用すればよい。例えば、保護
基として置換または無置換のベンジルオキシカルボニル
基を用いた場合には、有機溶媒中、パラジウムブラック
、パラジウム炭素、パラジウムシリカのようなパラジウ
ム触媒の存在下に接触還元する方法が多用される。この
場合、使用する有機溶媒は反応に不活性なものであれば
特に限定はなく、−例をあげれば、メタノールまたはエ
タノール等の低級アルコール系溶媒、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサノ、ヘプタンまたはシクロヘキサン等の炭化
水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル
系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸ブチル等のエステル系溶
媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミドまたはＮ−メヂルピロリドン等の含窒素系
溶媒等が挙げられる。
アセタールから保護基を除去する方法としては、保護基
に対応する最適の方法を適用すればよい。例えば、保護
基として置換または無置換のベンジルオキシカルボニル
基を用いた場合には、有機溶媒中、パラジウムブラック
、パラジウム炭素、パラジウムシリカのようなパラジウ
ム触媒の存在下に接触還元する方法が多用される。この
場合、使用する有機溶媒は反応に不活性なものであれば
特に限定はなく、−例をあげれば、メタノールまたはエ
タノール等の低級アルコール系溶媒、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサノ、ヘプタンまたはシクロヘキサン等の炭化
水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル
系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸ブチル等のエステル系溶
媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミドまたはＮ−メヂルピロリドン等の含窒素系
溶媒等が挙げられる。
また、パラジウム触媒はＮ−保護−ジ−プロリナールア
セタールに対して０．１重量％以上、好適には０．５重
量％以上であり、上限は特に限定がないが、５０重社％
までで用いれば十分である。
セタールに対して０．１重量％以上、好適には０．５重
量％以上であり、上限は特に限定がないが、５０重社％
までで用いれば十分である。
還元温度は、０℃乃至溶媒の沸点の範囲で任意に選ぶこ
とができる。
とができる。
また、保護基として、第３級ブトキシカルボニル基を用
いた場合には同じく反応に不活性な溶媒中、酸との接触
により除去できる。酸としては、通常は塩化水素または
トリフルオロ酢酸が多用される。その使用量はＮ−第３
級ブトキシカルボニル−Ｌ〜プロリナールアセタールに
対して１当量以上が好適であり、酸との接触温度は０℃
乃至溶媒の沸点の範囲である。
いた場合には同じく反応に不活性な溶媒中、酸との接触
により除去できる。酸としては、通常は塩化水素または
トリフルオロ酢酸が多用される。その使用量はＮ−第３
級ブトキシカルボニル−Ｌ〜プロリナールアセタールに
対して１当量以上が好適であり、酸との接触温度は０℃
乃至溶媒の沸点の範囲である。
上記のようにしてＬ−プロリナールアセタールが遊離の
形態または酸付加塩の形態で生成するが、これらは単離
して次の反応に用いることも、また単離せずに溶液状態
のまま、または溶媒を蒸発乾個した残渣の形でつぎの反
応に使用することができる。
形態または酸付加塩の形態で生成するが、これらは単離
して次の反応に用いることも、また単離せずに溶液状態
のまま、または溶媒を蒸発乾個した残渣の形でつぎの反
応に使用することができる。
し−プロリナールアセタールと一般式（Ｉ［［）の２−
アミノ−３〜ヒドロキシ安息香酸との反応は有機溶媒中
、縮合剤の存在下に実施される。
アミノ−３〜ヒドロキシ安息香酸との反応は有機溶媒中
、縮合剤の存在下に実施される。
使用される溶媒は、反応に対して不活性のものであれば
、とくに制限なく、例えば、脱保護基の反応で用いた溶
媒と同一の種類の溶媒を挙げることが出来る。
、とくに制限なく、例えば、脱保護基の反応で用いた溶
媒と同一の種類の溶媒を挙げることが出来る。
縮合剤どしてはペプチド合成に使用される種々の縮合剤
を用いることができる。具体的には、Ｎ。
を用いることができる。具体的には、Ｎ。
Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾール、ジエチルリン酸シアニドまたはジフェニ
ルリン酸アジド等が挙げられる。これらの縮合剤の使用
量はＬ−プロリナールアセタールまたは２−アミノ−３
−ヒドロキシ安息香酸に対して１当量以上である。また
この縮合反応の温度はプロリン核のラセミ化を抑制する
ことから、８０℃以下、好ましくは一２０〜５０℃であ
る。
イミダゾール、ジエチルリン酸シアニドまたはジフェニ
ルリン酸アジド等が挙げられる。これらの縮合剤の使用
量はＬ−プロリナールアセタールまたは２−アミノ−３
−ヒドロキシ安息香酸に対して１当量以上である。また
この縮合反応の温度はプロリン核のラセミ化を抑制する
ことから、８０℃以下、好ましくは一２０〜５０℃であ
る。
以上のようにしてＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベ
ンゾイルｉＬ−プロリナールアセタールが生成する。こ
の生成物は反応液から適当な方法で処理して粗製物を得
た後、各種の精製手段、例えばシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー等の手段で精製物を得ることができる。
ンゾイルｉＬ−プロリナールアセタールが生成する。こ
の生成物は反応液から適当な方法で処理して粗製物を得
た後、各種の精製手段、例えばシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー等の手段で精製物を得ることができる。
（実施例）
以下、実施例により本発明の詳細な説明する。
実施例１
Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−
プロリナールジメチルアセタールの合成。
プロリナールジメチルアセタールの合成。
Ｎ−第三級ブトキシ力ルボニルーＬ−プロリナール７９
７ｍｇ（４ｍｍｏｌ）に塩化セリウムの０．４Ｍメタノ
ール溶液１０ ｍｌ （４ｍｍｏｌ＞を加え、室温で撹
拌下オルトギ酸メチル３．１１を滴下して加えた。室温
で３０分間撹拌後、５０℃で２１時間反応させた。反応
液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液８０１中に注ぎ、エ
ーテル８０ｍ１で３回抽出し、抽出液を１０％クエン酸
３０１、水３０１さらに飽和食塩水３０ｍ１で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別し、濾液を減圧下
に濃縮乾固し、粗のＮ−第三級ブトキシ力ルポニル−Ｌ
−プロリナールジメチルアセタールを７８１ ｆｆ１（
Ｊ得た。
７ｍｇ（４ｍｍｏｌ）に塩化セリウムの０．４Ｍメタノ
ール溶液１０ ｍｌ （４ｍｍｏｌ＞を加え、室温で撹
拌下オルトギ酸メチル３．１１を滴下して加えた。室温
で３０分間撹拌後、５０℃で２１時間反応させた。反応
液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液８０１中に注ぎ、エ
ーテル８０ｍ１で３回抽出し、抽出液を１０％クエン酸
３０１、水３０１さらに飽和食塩水３０ｍ１で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別し、濾液を減圧下
に濃縮乾固し、粗のＮ−第三級ブトキシ力ルポニル−Ｌ
−プロリナールジメチルアセタールを７８１ ｆｆ１（
Ｊ得た。
これを酢酸エチル−〇−ヘキサン＝１：５の溶剤を用い
てシリカゲルカラムクロマトクラフィーにて精製し無色
油状物の精製品を５９％の収率で得た。
てシリカゲルカラムクロマトクラフィーにて精製し無色
油状物の精製品を５９％の収率で得た。
赤外吸収スペクトル（νｎ ｅ ａ ｔ ｃ ｍ −１
） ：２９６０、 １６９Ｏ Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−し一プロリナールジメ
チルアセタール２９４＋１１（］（１，２１１１８）に
１０％塩化水素−メタノール２１を加え、室温で１時間
撹拌反応した。反応終了後溶媒を減圧濃縮してプロリナ
ールジメチルアセタール塩酸塩を得る。このもの及び２
−アミノ−３−ヒドロキ安息香酸１５３＋ａＯ（１ｍＭ
）をジメチルホルムジアミド８１に溶解した。これに０
℃でジイソプロピルエチルアミン２８４ｇ＋ｏ（２，２
ｍＭ）を加え１０分間撹拌する。ついでジエチルリン酸
シアニド１６３１（Ｊ （１１Ｍ）のジメチルホルムア
ミド２１溶液を０℃で１時間、室温で２時間撹拌反応さ
せた。さらにジエチルリン酸シアニド４９ｇ＋ｏ（０，
３ｎ＋Ｈ）のジメチルホルムアミド１１溶液を室温で加
え１．５時間空温で撹拌反応させた。ジメチルホルムア
ミドを減圧留去後、残留物を酢酸エチル−ベンゼン（１
：１）１００＋ｇｌに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し赤かっ色消
状物３１５ｍ！１を得た。これをクロロホルム−メタノ
ール−ベンゼン（１５：１：３）の混液を用い、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物の
Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−
プロリナ−ルジメチルアセタール１９４１１ａ（収率６
９％）を得た。
） ：２９６０、 １６９Ｏ Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−し一プロリナールジメ
チルアセタール２９４＋１１（］（１，２１１１８）に
１０％塩化水素−メタノール２１を加え、室温で１時間
撹拌反応した。反応終了後溶媒を減圧濃縮してプロリナ
ールジメチルアセタール塩酸塩を得る。このもの及び２
−アミノ−３−ヒドロキ安息香酸１５３＋ａＯ（１ｍＭ
）をジメチルホルムジアミド８１に溶解した。これに０
℃でジイソプロピルエチルアミン２８４ｇ＋ｏ（２，２
ｍＭ）を加え１０分間撹拌する。ついでジエチルリン酸
シアニド１６３１（Ｊ （１１Ｍ）のジメチルホルムア
ミド２１溶液を０℃で１時間、室温で２時間撹拌反応さ
せた。さらにジエチルリン酸シアニド４９ｇ＋ｏ（０，
３ｎ＋Ｈ）のジメチルホルムアミド１１溶液を室温で加
え１．５時間空温で撹拌反応させた。ジメチルホルムア
ミドを減圧留去後、残留物を酢酸エチル−ベンゼン（１
：１）１００＋ｇｌに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し赤かっ色消
状物３１５ｍ！１を得た。これをクロロホルム−メタノ
ール−ベンゼン（１５：１：３）の混液を用い、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物の
Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−
プロリナ−ルジメチルアセタール１９４１１ａ（収率６
９％）を得た。
赤外吸収スペクトル（ｃｍ”） ：
３４５０．３３６０．３１８０
２９５０、 １６２Ｏ
ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤＣｌ δ）１．５２−
２．３２ （４）−１，多重線）４．２４−４．６０
（ＩＨ，多重線）４．６０−５．０４ （１Ｈ，多重線
）実施例２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリナール４．
６６ｇ（２０ｍｍｏｌ）に塩化セリウムの０．４Ｍメタ
ノール溶液５０１（２０ｍｍｏｌ）を加え、つぎに室温
で撹拌しながらオルト蟻酸メチル１５．３１１を滴下し
た。室温で３０分間撹拌した後、５０℃で１５時間反応
させた。反応液を５％−１Ω − 炭酸水素ナトリウム２００ｍ１に添加し、エーテル２０
０ｍ１で３回抽出した。
２．３２ （４）−１，多重線）４．２４−４．６０
（ＩＨ，多重線）４．６０−５．０４ （１Ｈ，多重線
）実施例２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリナール４．
６６ｇ（２０ｍｍｏｌ）に塩化セリウムの０．４Ｍメタ
ノール溶液５０１（２０ｍｍｏｌ）を加え、つぎに室温
で撹拌しながらオルト蟻酸メチル１５．３１１を滴下し
た。室温で３０分間撹拌した後、５０℃で１５時間反応
させた。反応液を５％−１Ω − 炭酸水素ナトリウム２００ｍ１に添加し、エーテル２０
０ｍ１で３回抽出した。
抽出液を水１００ｍ１、飽和食塩水１００ｎ＋ｌで洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し濾液を減圧
下に蒸発乾固することにより粗Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル− ルアセタール５．０１ｇ（収率８９．７％〉を１９だ。
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し濾液を減圧
下に蒸発乾固することにより粗Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル− ルアセタール５．０１ｇ（収率８９．７％〉を１９だ。
このうち１．９０１７をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開剤：酢酸エチル二ｎーヘキサン＝１：２（
体積比）で精製し、１．７６５ｇ（収率８３．２％）の
純品を無色油状物として得た。
フィー（展開剤：酢酸エチル二ｎーヘキサン＝１：２（
体積比）で精製し、１．７６５ｇ（収率８３．２％）の
純品を無色油状物として得た。
赤外吸収スペクトル（ ｃｍ’ ） ：２９５０、１
７０Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ） １、５〜２．４ （４Ｈ．多重線） ３、１〜３，９（多重線） ３、４ （−重線） 合わせて８１−１３、９
〜４。２（１）−１，多重線） ４、７ （１１−１，−重線）５、２
（２Ｈ．多重線） ７、 ４ （５１−１．多重線）Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル− ールジメチルアセタール１．０ｇをテトラヒドロフラン
２０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素１ｇを加え、水
素を室温で３時間通した。触媒を濾別し１５１のテ１〜
ラヒドロフランで触媒を洗浄した。
７０Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ） １、５〜２．４ （４Ｈ．多重線） ３、１〜３，９（多重線） ３、４ （−重線） 合わせて８１−１３、９
〜４。２（１）−１，多重線） ４、７ （１１−１，−重線）５、２
（２Ｈ．多重線） ７、 ４ （５１−１．多重線）Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル− ールジメチルアセタール１．０ｇをテトラヒドロフラン
２０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素１ｇを加え、水
素を室温で３時間通した。触媒を濾別し１５１のテ１〜
ラヒドロフランで触媒を洗浄した。
濾液と洗浄液を合ぜし−プロリナールジメチルアセター
ル溶液を得た。こうして得たＬ−プロリナールジメチル
アセタールを用い実施例１の場合と同様にしてＮ−（２
−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナ
ールジメチルアセタールを得た。
ル溶液を得た。こうして得たＬ−プロリナールジメチル
アセタールを用い実施例１の場合と同様にしてＮ−（２
−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナ
ールジメチルアセタールを得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立してアルキ
ル基を示す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロ
キシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタール。 ２、Ｎ−保護−Ｌ−プロリナールをアセタール化して一
般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立してアルキ
ル基を示し、Ｘは保護基を示す）で表されるＮ−保護−
Ｌ−プロリナールアセタールに変換した後、保護基を除
去してＬ−プロリナールアセタールとし、ついでこの化
合物を一般式（III）▲数式、化学式、表等があります
▼（III） で表される２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸と縮合
剤の存在下に反応させることを特徴とする一般式（ I
） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立してアルキ
ル基を示す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−ヒドロ
キシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールの製造
方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61211239A JPH0791264B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61211239A JPH0791264B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6366161A true JPS6366161A (ja) | 1988-03-24 |
| JPH0791264B2 JPH0791264B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=16602590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61211239A Expired - Lifetime JPH0791264B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0791264B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02218663A (ja) * | 1989-02-20 | 1990-08-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なプロリン誘導体 |
| KR100569156B1 (ko) * | 1999-05-15 | 2006-04-10 | 씨제이 주식회사 | 프롤린 유도체 및 이의 제조방법 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4357881B2 (ja) | 2003-06-12 | 2009-11-04 | ヤマハ発動機株式会社 | 小型船舶 |
| JP2006002633A (ja) | 2004-06-16 | 2006-01-05 | Yamaha Marine Co Ltd | 水ジェット推進艇 |
| JP2006037730A (ja) | 2004-07-22 | 2006-02-09 | Yamaha Marine Co Ltd | 過給式エンジンの吸気装置 |
| JP2006083713A (ja) | 2004-09-14 | 2006-03-30 | Yamaha Marine Co Ltd | 過給装置の潤滑構造 |
| JP2007062432A (ja) | 2005-08-29 | 2007-03-15 | Yamaha Marine Co Ltd | 小型滑走艇 |
-
1986
- 1986-09-08 JP JP61211239A patent/JPH0791264B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02218663A (ja) * | 1989-02-20 | 1990-08-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なプロリン誘導体 |
| KR100569156B1 (ko) * | 1999-05-15 | 2006-04-10 | 씨제이 주식회사 | 프롤린 유도체 및 이의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0791264B2 (ja) | 1995-10-04 |
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