JPH0791265B2

JPH0791265B2 - Ｎ−（２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法

Info

Publication number: JPH0791265B2
Application number: JP61211241A
Authority: JP
Inventors: 孝之塩入; 豊彦青山; 繁広森; 友靖大野
Original assignee: 三井東圧化学株式会社
Priority date: 1986-09-08
Filing date: 1986-09-08
Publication date: 1995-10-04
Anticipated expiration: 2010-10-04
Also published as: JPS6366162A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新規化学物質であるＮ−（２−アミノ−３−
アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−
Ｌ−プロリナールアセタールおよびその製造方法に関す
る。

さらに詳しくは、一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示し、R¹
およびR²はそれぞれ独立してアルキル基を示す）で表さ
れるＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラル
キルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセター
ルおよびその製造方法である。

本発明の新規化学物質は、抗腫瘍性または抗菌性等の薬
理作用を有する薬理活性が期待されるピロロ−1,4−ベ
ンゾジアゼピン系化合物を化学的に製造するための中間
体として有用なものである。

すなわち、本発明のＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ
（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリ
ナールアセタールを所定の条件下にインドールと反応さ
せるとティリバリンの前駆体であるＯ−アルキル（また
はアラルキル）ティリバリンに誘導でき、さらにエーテ
ル結合を解裂させることによりティリバリンとすること
ができる。

また、このもの自身も種々の薬理活性が期待される化合
物である。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点）本発明の化合物は新規化合物であり、その製造例は知ら
れていない。

本発明者等は、ピロロ−1,4−ベンゾジアゼピン系化合
物、とくにティリバリンの薬理活性に着目し、これを化
学的に効率良く製造する方法を鋭意検討した。

ティリバリンまたはその前駆体であるＯ−アルコキシテ
ィリバリンを化学的に製造する方法については、唯一、
N.Mohr and H.Budzikiewicz等の方法（Tetrahedro Vol.
38 147（1982））が知られているに過ぎない。

この方法は先ずＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリンをビルスマイヤー試薬で酸塩化物としインドール
のグリニヤ試薬と反応させ、さらに保護基を除去して３
−（Ｌ−プロリル）インドールを製造する。つぎにこの
３−（Ｌ−プロリル）インドールを２−ニトロ−３−ベ
ンジルオキシ（またはメトキシ）安息香酸と縮合し、次
いで還元・環化させてティリバリンまたはＯ−メチルテ
ィリバリンを製造する方法である。しかしながら、この
方法はＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンの
酸塩化物とインドールのグリニヤ試薬との反応におい
て、かなりの量でプロリン核のラセミ化を伴い易い。ま
たティリバリンは下記Ａの立体構造を有する化合物であ
るが、この方法においてはその最終工程の還元・環化工程での
立体選択性に乏しくＡのエピマーであるＢの構造を有す
る化合物が多量に生成する。

例えば、前記の文献によれば、Ｏ−メチルティリバリン
に関しては、A:B＝48:52、ティリバリンに関しては、A:
B＝8:92である。従って、異性体との分離が繁雑とな
る。

前記のような方法にかわる新規な製造方法について、と
くにその製造過程においてプロリン核のラセミ化を伴わ
ず、かつ立体選択的にＯ−アルキル（またはＯ−アラル
キル）ティリバリンを製造する方法について検討した。
その結果、本発明の新規化合物、即ち、式（Ｉ）のＮ−
（２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキ
シ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを製造
することに成功し、この化合物を原料としてティリバリ
ンを効率的に製造しうることを見出した。

すなわち、本発明者らはこのＮ−（２−アミノ−３−ア
ルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ
−プロリナールアセタールを溶剤中トリメチルシリルク
ロライドのようなシリル化剤で処理した後、塩化亜鉛の
ようなルイス酸の存在下にインドールとの縮合反応を行
ったところ、一段の反応で前記Ａの立体構造を有するＯ
−アルキル（またはＯ−アラルキル）ティリバリンが好
収率で製造し得るという予想外の事実を見出した。

（問題点を解決するための手段）前記のように本発明はティリバリンの製造中間体として
極めて有用な化合物とその製造方法を提供するものであ
る。

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示し、ま
たR₁およびR₂はそれぞれ独立してアルキル基を示す）で
表されるＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（またはア
ラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセ
タール、およびこの化合物の製造方法（下記及び）
である。

Ｎ−保護−Ｌ−プロリナールをアセタール化して一般式
（II）（式中、R₁およびR₂はそれぞれ独立してアルキル基を示
し、Ｘは保護基を示す）で表されるＮ−保護−Ｌ−プロ
リナールアセタールに変換した後、保護基を除去してＬ
−プロリナールアセタールとし、ついでこの化合物を一
般式（III）（式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示す）で
表される２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキ
ルオキシ）安息香酸を縮合剤の存在下に反応させること
を特徴とする一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示し、R¹
およびR²はそれぞれ独立してアルキル基を示す）で表さ
れるＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラル
キルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセター
ルの製造方法（以下、第１の方法と言う）、ならびに一般式（IV）（式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示す）で
表される２−ニトロ−３−アルコキシ（またはアラルキ
ルオキシ）安息香酸を縮合剤の存在下にＬ−プロリンア
ルキルエステルと縮合させＮ−（２−ニトロ−３−アル
コキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−
プロリンアルキルエステルとし、ついでこの化合物のエ
ステル基をホルミル基に変換して、一般式（Ｖ）（式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示す）の
Ｎ−（２−ニトロ−３−アルコキシ（またはアラルキル
オキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールとした後アセ
タール化し、ついで還元することを特徴とする一般式
（Ｉ）（式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示し、R₁
およびR₂はそれぞれ独立してアルキル基を示す）で表さ
れるＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラル
キルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセター
ルの製造方法（以下、第２の方法と言う）である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるＮ−（２−アミノ
−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイ
ル）−Ｌ−プロリナールアセタールとしては、具体的
に、Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシ）ベンゾイル−Ｌ
−プロリナールアセタール、Ｎ−（２−アミノ−３−エ
トキシ）ベンゾイル−Ｌ−プロリナールアセタール、Ｎ
−（２−アミノ−３−ブトキシ）ベンゾイル−Ｌ−プロ
リナールアセタール、Ｎ−（２−アミノ−３−プロポキ
シ）ベンゾイル−Ｌ−プロリナールアセタール、Ｎ−
（２−アミノ−３−ベンジルオキシ）ベンゾイル−Ｌ−
プロリナールアセタール、Ｎ−（２−アミノ−３−イソ
プロポキシ）ベンゾイル−Ｌ−プロリナールアセター
ル、Ｎ−（２−アミノ−３−ｐ−メトキシベンジルオキ
シ）ベンゾイル−Ｌ−プロリナールアセタール、Ｎ−
（２−アミノ−３−ｔ−ブトキシ）ベンゾイル−Ｌ−プ
ロリナールアセタール、Ｎ−（２−アミノ−３−フェノ
キシ）ベンゾイル−Ｌ−プロリナールアセタール等が挙
げられる。

これらの化合物を製造する第１の方法は、次のようであ
る。

この方法で用いるＮ−保護−Ｌ−プロリナールはプロリ
ナールのイミノ基を常法により保護して得られる。保護
基としては、通常ペプチド合成における種々の保護基が
使用できる。中でもとくにその除去の容易さから置換ま
たは無置換のベンジルオキシカルボニル基または第３級
ブトキシカルボニル基が多用される。

この方法では、このＮ−保護−Ｌ−プロリナールを、ま
ずアセタール化して一般式（II）のＮ−保護−Ｌ−プロ
リナールアセタールとする。

アセタール化の方法としては、アルデヒド基をアセター
ルに変換できる各種の方法を適用することができる。

その具体的一例として、酸性触媒下に、炭素数１〜４の
アルコールと反応させる方法、あるいはオルトエステル
を用いる方法等が適用できる。

このような方法で使用される酸性触媒としては、塩酸、
硫酸、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、臭化水素、
Ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化硼素エーテル錯体、リ
ン酸、イオン交換樹脂または塩化アルミニウムのポリマ
ー錯体等が挙げられる。これらの酸性触媒の使用量は通
常ごく少量でよく、原料のＮ−保護−Ｌ−プロリナール
に対して0.5〜30モル％の範囲、好ましくは1.0〜20モル
％の範囲である。

このアセタール化の反応操作はとくに限定されず、好ま
しい操作の態様としては、原料をアルコール中に添加
し、さらに酸性触媒を添加して０℃以上、好ましくは20
℃乃至溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させればよ
い。

生成した水を反応系外に除去する方法を用いることもで
きる。

また、オルトエステルを用いる方法は同じくアルコール
溶媒中、塩化セリウム、塩化アンモニウム、塩化セシウ
ム、硝酸アンモニウム、塩酸、硫酸、塩化鉄、Ｐ−トル
エンスルホン酸または強酸性イオン交換樹脂等の触媒の
存在下に１当量以上、好ましくは1.1当量以上のオルト
エステルと０℃以上、好ましくは20℃以上から溶媒の沸
点の範囲で実施される。オルトエステルとしてはオルト
蟻酸エステル類またはオルト珪酸エステル類等であり、
具体的にはオルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチル、オル
ト蟻酸プロピル、オルト蟻酸ブチル、オルト珪酸メチ
ル、オルト珪酸エチル、オルト珪酸ピロピルまたはオル
ト珪酸ブチル等の炭素数１〜４のオルトアルキルエステ
ルが多用される。

触媒の使用量は、とくに限定されないが、原料のＮ−保
護−Ｌ−プロリナールに対して0.1当量〜２当量、好ま
しくは１当量使用する。

上記の方法により得られるＮ−保護−Ｌ−プロリナール
アセタールから保護基を除去する方法としては、保護基
に対応する最適の方法を適用すればよい。例えば、保護
基として置換または無置換のベンジルオキシカルボニル
基を用いた場合には、有機溶媒中、パラジウムブラッ
ク、パラジウム炭素、パラジウムシリカのようなパラジ
ウム触媒の存在下に接触還元する方法が多用される。

この場合、使用する有機溶媒は反応に不活性なものであ
れば特に限定はなく、一例をあげれば、メタノールまた
はエタノール等の低級アルコール系溶媒、ベンゼン、ト
ルエン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサン等の
炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフランまたはジオキシサン等のエ
ーテル系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸ブチル等のエステ
ル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の含窒素系
溶媒等が挙げられる。

また、パラジウム触媒はＮ−保護−Ｌ−プロリナールア
セタールに対して0.1重量％以上、好適には0.5重量％以
上であり、上限は特に限定がないが、50重量％以下を用
いれば十分である。

還元温度は、０℃乃至溶媒の沸点の範囲で任意に選ぶこ
とができる。

また、保護基として、第３級ブトキシカルボニル基を用
いた場合には同じく反応に不活性な溶媒中、酸との接触
により除去できる。酸としては、通常は塩化水素または
トリフルオロ酢酸が多用される。その使用量はＮ−第３
級ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナールアセタールに
対して１当量以上が好適であり、酸との接触温度は、０
℃乃至溶媒の沸点の範囲である。

上記のようにしてＬ−プロリナールアセタールが遊離の
形態または酸付加塩の形態で生成するが、これらは単離
して次の反応に用いることも、また単離せずに溶液状態
のまま、または溶媒を蒸発乾凅した残渣の形でつぎの反
応に使用することもできる。

Ｌ−プロリナールアセタールと一般式（III）の２−ア
ミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）安息
香酸との反応は有機溶媒中、縮合剤の存在下に実施され
る。

使用される溶媒は、反応に対して不活性のものであれ
ば、とくに制限なく、例えば、脱保護基の反応で用いた
溶媒と同一の種類の溶媒を挙げることが出来る。

縮合剤としてはペプチド合成に使用される種々の縮合剤
を用いることができる。具体的には、N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、
ジエチルリン酸シアニドまたはジフェニルリン酸アジド
等が挙げられる。これらの縮合剤の使用量はＬ−プロリ
ナールアセタールまたは２−アミノ−３−アルコキシ
（またはアラルキルオキシ）安息香酸に対して１当量以
上である。またこの縮合反応の温度はプロリン核のラセ
ミ化を抑制することから、80℃以下、好ましくは−20〜
50℃である。

以上のようにしてＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ
（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリ
ナールアセタールが生成する。この生成物は反応液から
適当な方法で処理して粗製物を得た後、各種の精製手
段、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の手
段で精製物を得ることができる。

また、本発明の化合物を製造する第２の方法は、次のよ
うである。

この方法は、前記一般式（IV）で表される２−ニトロ−
３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）安息香酸と
Ｌ−プロリンアルキルエステルを原料として用いる方法
であり、Ｌ−プロリンアルキルエステルとしては、低級
アルキルエステル、とくにメチルまたはエチルエステル
が用いられる。

反応操作は一般的にはつぎのようである。

先ず、２−ニトロ−３−アルコキシ（またはアラルキル
オキシ）安息香酸とＬ−プロリンアルキルエステルを縮
合剤の存在下に縮合させて、Ｎ−（２−ニトロ−３−ア
ルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ
−プロリンアルキルエステルを製造する。この縮合反応
は有機溶媒中で実施され、使用される有機溶媒、縮合剤
の種類および使用量、ならびに反応温度、時間等の縮合
条件は前記した第１の方法と同様であればよい。

以上の方法で得られたＮ−（２−ニトロ−３−アルコキ
シ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロ
リンアルキルエステルはエステル基をホルミル基に変換
してＮ−（２−ニトロ−３−アルコキシ（まなたはアラ
ルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールとす
る。

この変換反応はエステル基を一旦メチロール基に変換
し、ついでホルミル基に変える二段階の方法が好まし
い。

エステル基をメチロール基への変換方法はメタノールま
たはエタノール等の低級アルコール溶媒中、テトラヒド
ロフランまたはジオキサン等のエーテル系溶媒中、ある
いはエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールモノエチルエーテルまたはエチレングリコー
ルジメチルエーテル等のグリコール系溶媒中還元剤とし
て水素化硼素金属を用いて−20℃乃至溶媒の沸点の範囲
で実施するのが良い。

水素化硼素金属としては水素化硼素ナトリウムが多用さ
れる。その使用量は原料のエステル化合物に対して理論
量以上である。

この反応に塩化リチウム、臭化リチウムまたは塩化アル
ミニウム等の塩類を添加することによって反応を促進さ
せることが出来る。

ついで種々の酸化剤を用いてメチロール基をホルミル基
に変換する。例えば、無水クロム酸、ジメチルスルホキ
シド−塩化オキザリル、ジメチルスルホキシド−無水酢
酸、ジメチルスルホキシド−N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド等の酸化剤を使用して酸化できるが、な
かでもジメチルスルホキシド中理論量以上のピリジン・
三酸化硫黄錯体を用いることにより温和な条件下に好収
率で相当するホルミル化合物に誘導できる。反応温度は
０〜50℃である。

このようにして得られたＮ−（２−ニトロ−３−アルコ
キシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プ
ロリナールを、ついでアセタール化してＮ−（２−アミ
ノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾ
イル−Ｌ−プロリナールアセタールとする。このアセタ
ール化は第１の方法に準じて実施することができる。

最後にＮ−（２−ニトロ−３−アルコキシ（またはアラ
ルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタ
ールを還元することによって目的のＮ−（２−アミノ−
３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイ
ル）−Ｌ−プロリナールアセタールを得ることができ
る。

この還元方法は、ニトロ基をアミノ基に還元する各種の
還元反応が適用できる。

特に有機溶媒中での接触還元方法が最も適している。

この方法で還元触媒としてはパラジウムまたは白金が適
している。これらは炭素またはシリカなどの種々の担体
に担持させた形態、あるいは白金では酸化白金等の形態
で用いてもよい。

これらの還元触媒の使用量はＮ−（２−アミノ−３−ア
ルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ
−プロリナールアセタールに対して0.1重量％以上、好
ましくは0.2重量％以上であり、上限については特に制
限はなく30重量％以下で用いられば十分である。

反応温度は、０℃乃至溶媒の沸点までの範囲で任意に選
択できる。

以上のようにして得られた目的物の粗製品は各種の方法
により精製することが出来る。例えば、カラムクロマト
グラフィなどの手段を用いて高い純度の目的物を単離す
ることができる。

（効果）本発明は、抗腫瘍性または抗菌性等の薬理活性が期待さ
れるピロロベンゾジアゼピンを母核構造とする各種の化
学物質を、製造するための中間体として極めて有用な新
規化合物質を提供する。

この本発明の新規化合物を用いて、抗腫瘍性または抗菌
性等の薬理作用を有するティリバリンを提供することが
できる。

（実施例）以下、実施例により本発明を詳細に説明する。

実施例１Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリナールジメ
チルアセタールの合成Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリナール4.66
g（20mmol）に塩化セリウムの0.4Mメタノール溶液50ml
（20mmol）を加え、つぎに室温で撹拌しながらオルト蟻
酸メチル15.3mlを滴下した。室温で30分間撹拌した後、
50℃で15時間反応させた。反応液を５％炭酸水素ナトリ
ウム200mlに添加し、エーテル200mlで３回抽出した。

抽出液を水100ml、飽和食塩水100mlで洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過し濾液を減圧下に蒸発乾固
することにより粗Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリナールジメチルアセタール5.01g（収率98.7％）
を得た。このうち1.901gをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開剤；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:2（体
積比））で精製し、 1.765g（収率83.2％）の純品を無色油状物として得た。

赤外吸収スペクトル（cm^-1）;2950、 1700 NMRスペクトル（δ） 1.5〜2.4（4H、多重線） 3.1〜3.9（多重線） 3.4（一重線）合わせて8H 3.9〜4.2（1H、多重線） 4.7（1H、一重線） 5.2（2H、多重線） 7.4（5H、多重線）実施例２Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ−プ
ロリナールジメチルアセタールの合成Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリナールジメ
チルアセタール1.0gをテトラヒドロフラン20mlに溶解
し、５％パラジウム炭素1gを加え、水素を室温で３時間
通した。触媒を濾別し15mlのテトラヒドロフランで触媒
を洗浄した。濾液と洗液を合わせて、モレキュラーシー
ブス4Aを加えゆっくり撹拌した。これにトリエチルアミ
ン0.5ml、２−アミノ−３−メトキシ安息香酸334mgを加
え、ついで、氷冷下、ジエチルリン酸シアニド587mgの
テトラヒドロフラン溶液2mlを加え、０℃で１時間、さ
らに室温で一晩撹拌反応させた。反応液を減圧蒸溜し、
ベンゼン−酢酸エチル（1:2）200mlで抽出し、抽出液を
飽和炭酸水素ナトリウム50ml、水50ml、さらに飽和食塩
水50mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に蒸発乾凅し、粗生成物1.058gを得た。

酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:2（体積比）の溶媒を用い
てシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、無色油
状のＮ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ
−プロリナールジメチルアセタール503mgを得た（収率8
5.4％）。

赤外吸収スペクトル（cm^-1）;3460、 3360、 2970、 1615、 750、 725 NMRスペクトル（δppm） 1.05〜2.57（4H、多重線） 3.17〜3.73（多重線） 3.48（一重線）合わせて8H 3.53（〃） 3.9（3H、一重線） 4.23〜5.17（多重線） 4.78（一重線） 6.5〜7.1（3H、多重線） Massスペクトル（m/e;294（M⁺）、 262、230、219、193、 150、75 比施光度▲〔α〕²⁴ _D▼ ＝−173（Ｃ＝1.2、メタノール）実施例３Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナールジメ
チルアセタールの合成Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナール797m
g（4mmol）に塩化セリウムの0.4Mメタノール溶液10ml
（4mmol）を加え、室温で撹拌下オルトギ酸メチル3.1ml
を滴下して加えた。室温で30分間撹拌後、50℃で21時間
反応させた。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液80
ml中に注ぎ、エーテル80mlで３回抽出し、抽出液を10％
クエン酸30ml、水30mlさらに飽和食塩水30mlで洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別し、濾液を減圧下
に濃縮乾固し、粗のＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ
−プロリナールジチルアセタールを781mg得た。これを
酢酸エチル;n−ヘキサン＝1:5の溶剤を用いてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し無色油状物の精
製品を59％の収率で得た。

赤外吸収スペクトル（ν^neatcm^-1）:2960、 1690 実施例４Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ−プ
ロリナールジメチルアセタールの合成実施例３で得たＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリナールジメチルアセタール325mg（1.32mmol）に10
％塩化水素−メタノール溶液2mlを加え、室温で１時間
反応させて保護基を除去した。反応液を減圧下に濃縮乾
固した。残査をテトラヒドロフラン9mlに溶解し、トリ
エチルアミン0.37ml（2.64mmol）及びモルキュラーシー
フス4Aを加え、ゆっくり15分間撹拌した。この中に２−
アミノ−３−メトキシ安息香酸184mg（1.1mmol）を加え
撹拌した。次に氷水浴冷却下、ジエチルリン酸シアニド
215mg（1.32mmol）のテトラヒドロフラン溶液1mlを滴下
し０℃で１時間さらに室温で40分間反応させた。テトラ
ヒドロフランを減圧下にて留去し、残査をベンゼン−酢
酸エチル（1:2）の混合溶媒100mlに溶解し、モルキュラ
ーシーブスを濾去した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム（20ml）、水（20ml）さらに飽和食塩水で洗浄したの
ち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾
別し、濾液を減圧下に濃縮乾固し、粗生成物453mgを得
た。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:2→1:1）を溶媒とし
てシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し無色油
状のＮ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ
−プロリナールジメチルアセタール272mg（収率84％）
を得た。このもののスペクトルデータは実施例２で得ら
れたものと一致した。

実施例５Ｎ−（２−アミノ−３−ベンジルオキシベンゾイル）−
Ｌ−プロリナールジメチルアセタール。

実施例３で得たＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリナールジメチルアセタール148mg（0.6mM）に10％塩
化水素−メタノール1mlを加え、室温で30分撹拌反応し
た。反応液を減圧下に濃縮乾固した。残査をテトラヒド
ロフラン4mlに溶解し、トリエチルアミン0.17ml（1.2m
M）、モレキュラーシーブス4Aを加え、ゆっくり15分間
撹拌した。ここに２−アミノ−３−ベンジルオキシ安息
香酸122mg（0.5mM）を加え、つぎに氷浴下にジエチルリ
ン酸シアニド98mg（0.6mM）のテトラヒドロフラン溶液
を滴下し、０℃１時間、室温１時間撹拌反応させた、反
応終了後、減圧濃縮し、残査をベンゼン−酢酸エチル
（1:2）50mlに溶解し、モレキュラーシーブスを濾別し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム10ml、水10ml、飽
和食塩水10mlで洗浄し続いて有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥濃縮し粗生物225mgを得た。酢酸エチル−ヘキ
サン（1:1）を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行い、Ｎ−（２−アミノ−３−ベンジルオキ
シベンゾイル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール
142mg（77％収率）を得た。

赤外吸収スペクトル（ν^KBrcm^-1）:3450、 3350、 2800、 1615 NMRスペクトル（溶媒CDCl₃δ）２（4H、多重線）、 3.45（3H、一重線）、 3.50（3H,一重線）、 4.5（4H、多重線）、 4.70（2H、一重線）、 5.10（2H、一重線）、 6.7〜7.4（3H、多重線）、 7.4（5H、一重線）実施例６Ｎ−（２−ニトロ−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ−プ
ロリンメチルエステル。

２−ニトロ−３−メトキシ安息香酸15.9g（80.6mmol）
及びＬ−プロリンメチルエステル12.5g（96.8mmol）を
N,N−ジメチルホルムアミド160mlに溶解し氷冷下、ジエ
チルリン酸シアニド18.4g（112.8mmol）のN,N−ジメチ
ルホルムアミド20ml溶液、ついでトリエチルアミン11.4
g（112.8mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド20ml溶液
を滴下した。０℃で30分間さらに室温で２日間反応させ
たのち、反応液を酢酸エチルとベンゼンの混合溶液（体
積比2:1）750mlで希釈し、10％クエン酸水溶液、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ついで飽和食塩水各
200mlで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残査を酢酸エチルとｎ
−ヘキサンの混合溶媒より再結晶し淡黄色結晶のＮ−
（２−ニトロ−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ−プロリ
ンメチルエステル18.4g（収率74.1％）を得た。

mp100〜101℃ 赤外吸収スペクトル（ν^KBrcm^-1）:2950、 1725、 1640 NMRスペクトル（溶媒CDCl₃δ） 1.83〜2.50（4H、多重線）、 3.37〜3.75（2H、多重線）、 3.80（3H、一重線）、 3.97（3H、一重線）、 4.23〜4.85（1H、多重線）、 6.97〜7.37（3H、多重線）実施例７Ｎ−（２−ニトロ−３−メトキシベンゾイル）−２−ヒ
ドロキシメチル−Ｌ−ピロリジンアルゴン気流下、実施例６で得たＮ−（２−ニトロ−３
−メトキシベンゾイル）−Ｌ−プロリンメチルエステル
2.06g（6.68mmol）のテトラヒドロフラン17mlの溶液に
０℃で水素化ホウ素ナトリウム632mg（10.7mmol）及び
塩化リチウム708mg（16.7mmol）を加え、５℃以下に保
ってエタノール34mlを滴下した。０℃で２時間さらに室
温で19時間反応後、10％クエン酸水溶液30mlを加え、酢
酸エチル−ベンゼン（2:1）の混合溶媒で抽出し、抽出
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水各
30ml2回で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去し、残査を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（10:1）の混合溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、黄色油状のＮ−（２−ニトロ−
３−メトキシベンゾイル）−２−ヒドロキシメチル−Ｌ
−ピロリジン1.67g（収率89.1％）を得た。

赤外吸収スペクトルν^neatcm^-1:3350、 2930、 1620、 1525 NMRスペクトル（溶媒CDCl₃δ） 1.65〜2.42（4H、多重線） 3.25〜3.58（2H、多重線） 3.58〜3.93（2H、多重線） 3.97（3H、一重線） 4.08〜4.63（2H、多重線） 6.92〜7.77（3H、多重線）実施例８Ｎ−（２−ニトロ−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ−プ
ロリナールジメチルアセタールアルゴン気流下、実施例７で得たＮ−（２−ニトロ−３
−メトキシベンゾイル）−２−ヒドロキシメチル−Ｌ−
ピロリジン13.25g（46.6mmol）のジメチルスルホキシ50
ml溶液に、室温下トリエチルアミン14.2g（140mmol）お
よびピリジン・三塩化イオウ22.3g（140mmol）のジメチ
ルスルホキシド溶液150mlを加え、10分間撹拌下に反応
した。反応液を氷水500mlに注ぎ酢酸エチル150mlで３回
抽出した。抽出液を10％クエン酸水溶液、飽和水素ナト
リウム水溶液、水、ついで飽和食塩水各80mlで順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し、赤褐色のアメ状のＮ−（２−ニトロ−３−メトキ
シベンゾイル）−Ｌ−プロリナール9.9g（収率76.7％）
を得た。このものに0.4M塩化セリウムのメタノール溶液
115mlを加え、ついで室温オルトギ酸メチル33.5mlを滴
下し、室温で30分、さらに55〜60℃で４時間反応させ
た。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液500mlに注
ぎ、エーテル160mlで４回抽出した。抽出液を水300mlつ
いで飽和食塩水250mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残査を酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（1:1）の混合溶媒を用いてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡褐色油状のＮ
−（２−ニトロ−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ−プロ
リナールジメチルアセタール9.18g（収率79％）を得
た。

赤外吸収スペクトル（ν^neatcm^-1）:2920、 2820、 1630 NMRスペクトル（溶媒CDCl₃δ） 1.93〜2.45（4H、多重線） 3.08〜3.83（2H、多重線） 3.58（3H、一重線） 3.62（3H、一重線） 4.07（3H、一重線） 4.28〜4.67（1H、二重線） 6.73〜7.65（3H、多重線）比施光度▲〔α〕²⁴ _D▼ ＝−205.5゜（Ｃ＝9.5、メタノール）実施例９Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ−プ
ロリナールジメチルアセタール。

エタノール6mlにパラジウム黒200mgを加え、水蒸気流下
で活性化した。これを実施例８で得たＮ−（２−ニトロ
−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールジメチ
ルアセタール1.05g（3.1mmol）のエタノール溶液14mlを
加え、水蒸気流下18時間反応した。触媒を濾過し、溶媒
を留去して、淡褐色油状のＮ−（２−アミノ−３−メト
キシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセター
ル939mg（収率98.5％）を得た。このものは実施例２で
得たものと同一であることを確認した。

フロントページの続き (56)参考文献第28回天然有機化合物討論会講演要旨集，Ｐ．481−７（昭和61年９月９日発行)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示し、ま
たR₁およびR₂はそれぞれ独立してアルキル基を示す）で
表されるＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（またはア
ラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセ
タール。
【請求項２】Ｎ−保護−Ｌ−プロリナールをアセタール
化して一般式（II）（式中、R¹およびR²はぞぞれ独立してアルキル基を示
し、Ｘは保護基を示す）で表されるＮ−保護−Ｌ−プロ
リナールアセタールに変換した後、保護基を除去してＬ
−プロリナールアセタールとし、ついでこの化合物を一
般式（III）（式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示す）で
表される２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキ
ルオキシ）安息香酸と縮合剤の存在下に反応させること
を特徴とする一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示し、R¹
およびR²はそれぞれ独立してアルキル基を示す）で表さ
れるＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラル
キルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセター
ルの製造方法
【請求項３】一般式（IV）（式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示す）で
表される２−ニトロ−３−アルコキシ（またはアラルキ
ルオキシ）安息香酸を縮合剤の存在下にＬ−プロリンア
ルキルエステルと縮合させＮ−（２−ニトロ−３−アル
コキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−
プロリンアルキルエステルとし、ついでこの化合物のエ
ステル基をホルミル基に変換して、一般式（Ｖ）（式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示す）の
Ｎ−（２−ニトロ−３−アルコキシ（またはアラルキル
オキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールとした後、ア
セタール化し、ついで還元することを特徴とする一般式
（Ｉ）（式中、Ｒはアルキル基またはアラルキル基を示し、R₁
およびR₂はそれぞれ独立してアルキル基を示す）で表さ
れるＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラル
キルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセター
ルの製造方法。