JPS6366169A - ２−（アシルチオ）メチルジヒドロピリジン、それらの製造方法及びそれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−（アシル−チオ）−メチル−ジヒドロピリ
ジン、それらの製造法およびそれらを含存する組成物性
に関する。

本発明の化合物は次式Ｉ 一 式中、Ｒ＋は、 ・ＣＯＣＨ３、ＣＯＣ［ｉ　Ｒ５、ＣＮ又はＮＯ２基；
・ＣＯＯＲ５その際Ｒ５は水素；アルカリ金属のカチオ
ン又はアンモニウム；直鎖状又は分岐したＣｌ−Ｃ６ア
ルキル；ヒドロキシル；第１、第２、第３又は環状のア
ミノ基（その環は、即ち他の異項原子を含んでよい）；
Ｃ２−ＣＧ−アルケニル；場合により置換したフェニル
；場合により置換したフェニル（ＣＩ　−Ｃ４）アルキ
ル・Ｃ０ＮＲＢ　Ｒフ基、その隙間−又は異なって、Ｒ
８とＲ７とは水素、ＣＩ　−ＣＢ−アルキル、フェニル
又はベンジル； −Ｒ２は、 ・−個または多数のハロゲン原子、アルキル、ハロアル
キル、Ｃｌ−Ｃ４−アルコキシ又はハロアルコキシ基、
ニトロ、シアノにより置換され又は置換されないフェニ
ル残基；　（ＣＩ　−ＣＢ　）アルコキシカルボニル；
５−（ＣＩ　−Ｃ［ｉ　）アルキル；　ＳＯ−（−Ｃ１
−ＣＧ　）アルキル基； 一ペンタフルオロフェニル残基； ・α又はβ−ナフチル残基； −５−又は６−員異項芳香環残基、殊にピリジル、フラ
ニル又はチェニル； ・式 なる残基 −Ｒ３はＣＯＯＲ５基その際、Ｒ５は上記の通り−Ｒ４
は ・水素； 一重鎖又は分岐したＣＩ　−Ｃ２０アルキル；・Ｃ３−
Ｃ７シクロアルキル； ＱアルケニルＣ２−Ｃｌ０； ＋＋１個又はそれ以上のＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
ヒドロキシ、Ｃｌ−Ｃ４−アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４−ア
ルキルチオ、Ｃｌ−Ｃ４−アシルチオ、アミノ（Ｎ　　
ＲａＲｂ）　、ＣＩ　−Ｃ４−７シル７　ミ／基、弐〇
〇ＯＲ５の群、フェノキシ又は場合によりＣｌ−Ｃ３−
アルコキシ、ヒドロキン又はアミノ（Ｎ　　Ｒａ　　Ｒ
ｂ）基により置換されたフェニルの一つ又はそれ以上に
より置換されたＣｌ−Ｃ２Ｇのアルキル又はアルケニル
基；・場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃｌ−Ｃ
５アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ５アシロキシ、アミン（ＮＲａ
Ｒｂ　）、Ｃｌ−０４アシルアミノ、ハロゲン（フルオ
ツン、クロリン、フロミンマタハヨーヂン）、ニトロ、
ＣＩ　−０３アルキルチオ基でモノ−またはポリ置換さ
れたフェニル 一場合によりハロゲンまたはＣｌ−Ｃ５アルキル又はＣ
００Ｒ５カルボアルコキシ基によりモノ−又はポリ置換
されたイミダゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、
ピリミジンの群から選ばれた異項アリル；−同一又は異
なってよいＲａ及びＲｈは水素、ＣＩ　−Ｃ４アルキル
、フェニル、ベンジルの群から選ばれるが、又はそれら
が結合されている窒素原子と一緒になってピペリジン、
ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン環又は式　−
Ｎ　　　　　　　Ｎ−Ｒｅその際ＲｅはＣｌ−Ｃ５アル
キル、ビス−フェニルメチル、ビス（ｐ−フルオロフェ
ニル）−メチルである、を形成シ；ＸはＯ又はＳであり
； Ｙは一重結合、０、Ｓ又はＮ−Ｒｄｌその際、Ｒｄは水
素、Ｃｌ−Ｃ４−アルキル、ベンジル又はフェニル；そ
の上、ＹがＮＲｄの場合は、ＲｄとＲ４とは、それらが
結合している窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロ
リＲｅ基、その際Ｒｃは上記の通り、を形成してよい、
但し、Ｒ４力ζＣ１−Ｃ７−アルキルのときは、Ｒ１は
ＣＯＯＲ５と異なる、を有している。

薬学的活性の塩、光学的対掌体、即ち、エナンチオマー
、式Ｉの化合物のラセミ体混合物も本発明の範囲に含ま
れる。

本発明によるとアルキル、アルケニル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、アシルオキシ、アシルチオ、そしてアシル
アミノ基は直鎖であっても分岐した鎖であっても良い。

本発明の化合物Ｉの薬学的に容認できる塩は薬学的に容
認できる酸及び塩基である。

本発明の化合物の特別の例を第１表に列挙する。

本発明の化合物は、式Ｉ＋ Ｐ。

ＨＩＩ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の意味ををする、の２−
メルカプトメチル− 式ＩＩ＋ Ｚ−Ｃ−Ｙ−Ｆ！Ａ ＩＩ 式中Ｒ４、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、Ｚはクロル、
ブロム、１−イミダゾール、アヂド又は無水残基である
で示される化合物と反応させることにより製造される。

チル化、アミド化反応及び／又は光学的分割に付すこと
ができる。

式ＩＩの２−メルカプトメチル−１．４−ジヒドロピリ
ジンの式ＩＩ＋の化合物でのアシル化反応は、例えば、
ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランの
様なエーテル；ジクロロメタン、クロロホルム、１．　
２−ジクロロエタンの様な塩素化溶媒；ホルムアミド、
ジメチルホルムアミド、アセトアミドの様なアミド；ピ
リジン、２又は４−ピコリン又はそれらの混合物の様な
芳香族溶媒１などの不活性溶媒中、−２０″Ｃからその
溶媒の還流温度の範囲の温度、好ましくは一１０″Ｃか
ら室温の間の温度で行われる。反応時間は、数分から４
８時間までの範囲である。

活性基２が、塩素又は臭素である時は、トリエチルアミ
ン、ジメチルベンズアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピ
リジン、４−ジメチルピリジンの様な塩基の存在が通常
必要である。

活性基Ｚ（式ＩＩ＋　）は、式■ × Ｈ　’　　Ｃ　　Ｙ−Ｆ！４　　　　１７式中、Ｒ４と
Ｘは上記のとおりであり、又Ｙは好ましくは単結合であ
る、で示される対応する酸によりその場で製造される。

得られた化合物１１１は、化合物ＩＩのアシル化反応の
ために、単離されてもよいが或いは、溶液のまま用いる
のが便利である。

化合物■は、次いで、ホスホニウムオキシクロライド、
五臭化リン、チオニルクロライド、チオニルプロミド、
ジフェニルホスホリルクロライド、ジェトキシホスホリ
ルクロライド、ジェトキシホスホリルアジド、エトキシ
ホスホリルクロライド、ジメチルアミノホスホニルジク
ロライド、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリニル）
−ホスホリルクロライド、ジェトキシ−（２−オキソ−
３−オキサゾリニル）−ホスホリルアミド、カルボニル
ジイミダゾール、シンクロヘキシルカルボジイミドの群
から選ばれた試薬と上記溶媒中で反応させ、化合物ＩＩ
＋にする。

この反応は、−２０’　Ｃからその溶媒の還流温度の範
囲、しかし好ましくは一１０°Ｃから室温の間の温度で
、数分から４時間までの範囲で行われる。

式１１その際ＣＯＯＲ５は遊離のカルボキシル基である
、で示される化合物は薬学的に容認できる塩基と塩にす
ることができる。

もしく＋）及び（−）エフェドリン、（＋）及び（−）
フェニルエチルアミン、デヒドロビニチルアミン、ンン
コニン、シンコニジンの様な光学活性塩基が使用される
ときは、得られる塩を光学分割に付し、こうして、化合
物Ｉの単一な光学対掌体を得ることができる。

同様にして、塩基性の基を持つ化合物Ｉは薬学的に容認
できる酸で塩にすることができる。もし、その酸が酒石
酸、マンデル酸、リンゴ酸、カンフォスルフォン酸の様
に光学活性であれば、対応する塩は光学分割に付され、
化合物■のｑｉ−な光学対掌体オ与えることができる。

式Ｉ＋の化合物は、ＰＣＴ／ＥＰ　　８Ｂ１００４４５
に公開されている。式ＩＩＩは公知であるとともに／又
は市場から入手できるか或いは、化合物■と同様、公知
の方法で製造できる。

弐■の化合物もまた公知であるか／市場から入手できる
。

本発明の化合物は、或いは２−ハロメチル−１，４−ジ
その際、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記のとおりであり、Ｗ
は塩素、臭素、ヨウ素、である と式■ × その際、Ｒ４、Ｘ及びＹは上記のとおり、で示されるチ
オ酸との反応により、得ることもできる。

この反応は不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール
、インプロパツール、ｎ−ブタノールの様な例えばアル
コール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタンの様なエーテル；ホルムアミド、アセトアミド
、ジメチルアセトアミドの様なアミド類；アセトン、メ
チルエチルケトンの様なケトン類又はメチツールの様な
アセブール類又はそれらの混合物中、化合物■のモル過
剰のアルカリ又はアルカリ土類塩を用いて、−２０°Ｃ
がら溶媒の還流温度の範囲好ましくは、−１５°Ｃから
室温の間の温度で、２時間から４８時間までの時間で行
われる。

式■の化合物はＥＰ−Ａ−０２１２３４０に公開されて
いる。

式■の化合物は公知であるか又は公知の方法で製造され
その際、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは上記定義のと
おりであり、Ｙ′はＯｌＳ又はＮ−Ｒｄである、で示さ
れる本発明の化合物である その際、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは上記定義のとおりで
あり、またＡは塩素又は１−イミダゾリルである、で示
される１、４−ジヒドロピリジンであると一般式■ その際、Ｒ４及びＹ’は上記定義のとおり、で示される
化合物 と反応させることにより製造される。

ジヒドロピリジン■と化合物■との反応は、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、クロロホルム、メ
チレンクロライド又はそれらの混合物の様な溶媒中、−
３０°Ｃから溶媒の還流温度の範囲、好ましくは一２０
°Ｃから室温の間の温度で、数分から４時間までの時間
で行われる。

化合物■は、化合物Ｉ＋から当量のホスフェン、チオホ
スフェン、カルボニルイミダゾール ミダゾール その反応は、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、クロロホルム、メチレンクロライドの様な不活性
溶媒中、−３０°Ｃからその溶媒の還流温度の範囲、好
ましくは一２０″Ｃから０°Ｃの間の温度で、数分から
２時間までの範囲の反応期間、行われる。

式■の化合物は、公知であるとともに／又は市場から入
坑カルシウム活性を示す。

それらは、それ故アンギーナ及び冠状動脈疾患の様な心
臓循環器系での病気の治療に有効である。

本発明の化合物の幾つかは、従ってまた局所麻酔活性を
示す。

本発明は、式■の化合物の治療上の使用と関係する産業
に適用できるものである。本発明の本質的な特徴は、従
って適当な薬学的賦形剤と混合して、化合物■を含む薬
学的組成物による錠剤、丸薬、粉末又は、経口溶液に用
の顆粒又は、腸管外投与用の縣濁剤、シロップ剤、水薬
の形態で提供される。

活性成分は、こうしてカプセルで投与される。薬学的組
成物は、良く公知の技術及び、例えばラクトース又はタ
ルクの様な賦形剤又は、ステアリン酸マグネシウム及び
ステアリン酸のような造粒剤、メチルセルロースの様な
縣濁剤及び／又は、ポリオキシエチルステアリン酸のよ
うな表面活性剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、芳香
剤の様な保存剤などの通常の薬学的賦形剤を用いて製造
されている。

本発明の薬学的組成物は、式Ｉの化合物を１から５００
ｍｇ含む中位用量に処方される。その単位容量は、−日
に１回又はそれ以上で投与される。

次に実施例を述べるがそれらは本発明を限定するもので
はない。

実施例１ ２−メルカプトメチル−３，５−ジカルボエトキシー４
−ｍ−ニトロフェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン（２５ｈｇ）　、ｍ−二トロペンゾイルクロラ
イド（１３７ＩＩ１ｇ）、トリエチルアミン（０，ｌ３
０ｍ１）　、メチレンクロライド（３ｍｌ）の混合物を
窒素気流下で、２時間撹拌する。

次いで、その溶剤を真空で留去し、その残渣をエチルエ
ーテル（２ｈｌ）に溶解し、水（２ｘ２ｈｌ）　、重炭
酸ナトリウム溶液（２Ｘ５ｍ＋）、再度水（２ｘ２０ｍ
ｌ）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、その生
成物をシリカゲルで（エチルエーテル／酢酸エチル８５
／１５）溶出して精製する。

２−［：（ｍ−二トロベンゾイル）チオコメチル−３，
５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン２８０ｍｇが油
状物質として得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）（ＴＭＳ）＝１．ｌｏ−１，４０
（ＧＨ，ｔ）　　２．４０（３８，ｓ）３．９０−４．
４０（４Ｂ、ｑ）　　４．５Ｇ（２１Ｌｓ）５、ｌ１ｌ
ｉ（ＩＨ，ｓ）　　７．１５−８．８０（９１１，ｍ）
上記の条件により、２−メルカプトメチル−３−カルボ
エトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−二トロフェ
ニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、２−
メルカブトメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（
ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン及び２−メルカプトメチル−３，５−ジカルボ
エトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル＞−ｅ−メチル−
１，４−ジヒドロピリジンの群から選ばれた２−メルカ
プトメチル−１，４−ジヒドロピリジンと、ベンゾイル
クロライド、ｐ−フルオロベンゾイルクロライド、フェ
ノキシアセチルクロライド、アセチルチオアセチルクロ
ライド、２．　４．　５−）リメトキシベンゾイルクロ
ライドおよびエチルクロロフォルメイトの群から選ばれ
たアシルクロライドとを用いて、メチレンクロライド又
は１゜２−ジクロロエタン中で下記の生成物が得られた
。

−２−［Ｃｐ−フルオロベンゾイル）チオコメチル−３
゜５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、油状：ＮＭ
Ｒ（δ、ＣＤＣｌ５）＝１．００−　夏、４０（６１’
１．ｔ）　　２．３２（３Ｈ，ｓ）３．８５−４．３０
（４１１，Ｑ）　　４．４０Ｃ２Ｈ１Ｓ）５．１０（１
１、ｓ）　　７．０２−８．１２（９１１，ｍ）−２−
（ベンゾイルチオ）メチル−３，５−ジカルボエトキシ
−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１゜４−
ジヒドロピリジン、油状： ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）＝１．０５−１．３８（ＢＨ
，ｔ）　　２．３０（３１，ｓ）３．８０−４．２０（
４Ｈ１（１）　　４．３０（２■、Ｓ）５．１０（＋１
１．ｓ）　　７．００−８．２０（ＩＯＩＴ、ｍ）−２
−［（アシルチオアセチル）チオコメチル−３，５−ジ
カルボエトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジン、融点＋００−１０２
゜−２−［（フェノキシアセチル）チオコメチル−３，
５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、融点＋２９−
１３１　’−２−［（３，４，５−）リメトキシベンゾ
イル）チオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−
（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン、融点１４７−１４９°Ｃ −２−［（３，４，５−）リメトキシベンゾイル）チオ
コメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−
４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン、融点１３０−１３２°Ｃ−２−［（３
，４，５−）リメトキシベンゾイル）チオコメチル−３
，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、融点１４５
−１４８°Ｃ −２−［（エトキシカルボニル）チオコメチル−３，５
−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、融点ｌ１ｌ−１
１３゜０　Ｃ −２−［（エトキシカルボニル）チオコメチル−３，５
−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、融点９５−９８
°Ｃ実施例２ シクロへキシルプロピオン酸（０，ｌ３０ｍ１　）　、
トリエチルアミン（０，ｌ０３ｍ１　）及び塩化ホスホ
リル（０，０７８ｍ１　）のメチレンクロライド（ｂｌ
）溶液を窒素気流下、Ｏ′Ｃで、１５分間撹拌し、次い
で１５分間室温に暖めた。２−メルカプトメチル−３，
５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（２５０＋ｎｇ
　）及びトリエチルアミン（０，２５７ｍ１　）のメチ
レンクロライド（３ｍｌ　）溶液を上記溶液に滴加する
。

１時間後、溶剤を減圧留去し、その残渣を酢酸エチル（
２０ｍｌ）に溶解し、有機層を水（２ｘ２ｈｌ）　、重
炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５ｈｌ　）次いで水（２ｘ２
ｈｌ）で洗浄する。を機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧留去しその残渣を、シリカゲル（ｇ６）のクロマト
グラフィーにより、エチルエーテル／ヘキサン（＋／Ｉ
）　）で溶出して精製する。この生成物を、次いでエチ
ルエーテルから結晶化させる。

２−　［（３−シクロへキシルプロピオニル）チオコメ
チル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフ
ェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンの２
２０ｍｇが得られる。融点１０９−１１２６Ｃ上記の条
件により操作し、そして、２−メルカプトメチル−３，
５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、２−メルカプ
トメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボイソプロポ
キシ−４−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジンの群から選ばれた２
−メルカプトメチル−１，４−ジヒドロピリジン及びニ
コチン酸、ｐ−アミノ−桂皮酸、桂皮酸、２−チオフェ
ンカルボン酸、ステアリン酸、３−ブロモ−ニコチン酸
の群から選ばれた酸を使用し、また、活性化剤として、
塩化ホスホリル、ジフェニルホスホリルクロライド、ジ
ェトキシホスホリルクロライド、ジエトキシホリルアジ
ド、エトキシホスホリルジクロライド、ジメチルアミノ
ホスホリルクロライド、ビス−（２−オキソ−３−オキ
サゾリジニル）ホスホリルクロライド、ジェトキシ−（
２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロラ
イド、ジェトキシ−（２−オキソ−３−オキサゾリニル
）ホスホリルアミドの様なリン誘導体を用いて、次記生
成物が得られた。

−２−にコチノイルチオ）メチル−３，５−カルボエト
キシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１゜
４−ジヒドロピリジン、油状： ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）＝菫、００−　１．４０（８
１１、ｔ）　　　２．３２（３Ｌｓ）３．８２−４．３
７（４）１．Ｑ）　　４．４８（２Ｈ，ｓ）５．１０（
１１，ｓ）　　７．１０−９．３０（９Ｌｍ）−２−に
コチノイルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カ
ルボイソプロポキシ−４−（ｍ　−）リフルオロメチル
フェニル）６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、油
状： ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）＝１．０１−１．４５（８１
、ｔ）　　２．３２（３）１．Ｓ）３．８５−４．４０
（４Ｈ，Ｑ）　　４．４２（２Ｌｓ）５．１７（ＩＨ，
ｓ）　　７．１０−９．３５（９１１，１）−２−（５
−ブロモニコチノイルチオ）メチル−３−カルボエトキ
シ−５−カルボメトキシ−４−（ｐ−フルオロフェニル
）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、油状： ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）＝１．０１−１．４５（１３
１１、ｔ）　　２．３２（３）１．ｓ）３．８５−４．
４０（４Ｈ，ｑ）　　４．４２（２Ｌｓ）５、、＋７（
ｌＨ，ｓ）　　７．１０−９．３５（９１１、ｍ）−２
−（５−ブロモニコチノイルチオ）メチル−３−カルボ
エトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、油
状ニ ー２−　（５−ブロモニコチノイルチオ）メチル−３，
５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−
〇−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、油１犬ニー２
−（シンナモイルチオ）メチル−３，５−ジカルボエト
キシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン、融点　＋１９−１２０　’　Ｃ
−２−（１）−シンナモイルチオ）メチル−３，５−シ
カ９ルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン、油可犬ニー２−　
［（チオフェン−２−イル）−カルボニルチオコメチル
−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニ
ル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、油１犬
： ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）＝１．０７−　１．４２（Ｅ
ｉｌｌ、ｔ）　　２．３２（３Ｈ，Ｓ）３．９５−４．
３８（４Ｈ１ｑ）　　　４．４２（２Ｈ，ｓ）５．１０
（ＩＨ，ｓ）　　７．０２−８．１２（８Ｈ，ｍ）−２
−［（チオフェン−２−イル）−カルボニルチオコメチ
ル−３−カルボエトキシ−５−カルボイソプロポキシ−
４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン、油状ニー２−（ステアロ
イルチオ）メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（
ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン、油状： ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）＝０．６Ｂ−１，８７（４１
１Ｔ、ｍ）　　２．３０（３１（、ｍ）３．８［ｉ−４
，３０（ＢＨ，ｌ１１）　　５．０５（ＩＬｓ）７．０
２−８．２０（５Ｈ，ｎ＋） 実施例３ ジシクロへキシルカルボジイミド（ｇｌ、５）のテトラ
ヒドロフラン溶液を、２−メルカプトメチル−３，５−
ジヵルボエトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）−８−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン（ｇ　２．７　）と
ｐ−アミノ安息香酸（ｇｌ、ｏ）のテトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）の０００に冷やした溶液に窒素気流下、滴
加し、その混合物を０６０で１５分間撹拌し、その後１
８時間室温で暖めた。生成した析出物をろ去し、溶媒を
減圧留去する。その残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ　）
に溶解し、水（３ｘ４０＋ｎｌ）、重炭酸ナトリウム溶
液（３ｘ３ｈｌ）　、再び水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、
その残渣を、シリカゲル（ｇｌＯθ）のクロマトグラフ
ィーにより、石油エーテル／酢酸エチル（８／２）で溶
出して精製する。生成物をイソプロピルエーテルから再
結晶する。３．２ｇの２−（ｐ−アミノベンゾイルチオ
）メチル−３，５−ジカルボエトキン−４−（ｍ−二ト
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
が得られる。融点：　７８−８０°Ｃ 同じ条件で操作し、２−メルカプトメチル−３−カルボ
エトキシ−５−カルボエトキシ−４−（ｍ−トリフルオ
ロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン及び２−メルカプトメチル−３，５−ジカルボエ
トキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１
゜４−ジヒドロピリジンの群から選ばれた２−メルカプ
トメチル−１，４−−ジヒドロピリジンとｐ−アミン安
息香酸又はＮ−（チルブトキシカルボニル）−フェニル
アラニンとを用いて、次記化合物が得られた。

−２−（ｐ−アミノベンゾイル）メチル−３−カルボエ
トキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−）リフルオロ
メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン； −２−［：　（３−フェニル−２−（Ｎ−チルブトキン
カルボニル）アミノプロピオニル）チオコメチル−３，
５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、油状実施例４ トリフルオロ酢酸（０，５ｍｌ　）を２［（３−フェニ
ル−２−（Ｎ−チルブトキシ−カルボニル）アミノ−プ
ロピオニニル）チオコメチル−３，５−ジカルボエトキ
シ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４
−ジヒドロビリデン（１００ｍｇ　）のメチレンクロラ
イド（０，５ｍｌ　）溶液に０°Ｃで滴下する。

３０分後に有機溶剤を真空で蒸発させ、次いで残渣（２
０ｍｌ）を氷水（２ｘ２ｈｌ）　、重炭酸ナトリウム飽
和溶液（５°Ｃ）　　（３ｘｌＯｍｌ）そして再度氷水
（３ｘｌＯｍｌ）で洗う。真空で溶剤を揮発させる前に
、４０°Ｃ以下の温度で硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸
の一滴（約０．０１ｍ１）を加える。

８０ｍｇの２−　ｒ（３−フェニル−２−アミノプロピ
オニル）チオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４
−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロビリデンが油状で得られる。

実施例５ 二硫化炭素（０，３９０ｍ１　）　、そして１５分後に
、２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−
（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン（ｇ　２．Ｅｉ　）のエタノール（３０ｍｌ
　）溶液を、金属ナトリウム（１４７ｍｇ　）からその
場で製造されたナトリウムエチラートのエタノール（ｌ
ｈｌ）溶液に、０°Ｃで窒素気流下、滴加する。

その溶液を３０分間室温で暖め、さらに３０分間５０″
Ｃに暖める。

溶剤を減圧留去し、その残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ
　）に溶解し、−塩基リン酸す）ＩＪウム溶液（２ｘ３
０ｍｌ）及び、水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空にて濃縮後、その残渣をイソプ
ロピルエーテルから結晶させる。

２．６ｇの２−［（エトキシチオカルボニル）−チオコ
メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロ
フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンが
得られる。融点　１１９−１２０　’　Ｃ実施例６ テトラヒドロフラン（９＋ａｌ　）中の２−（Ｎ−ピリ
ジニル）−エタノール（０，８８ｍ１）を、８０％水素
化ナトリウム（２００ｍｇ　）のテトラヒドロフラン（
３ｍｌ　）懸濁液に窒素気流下、−５°Ｃで滴加し、水
素の放出が終了したとき、二硫化炭素（０，４１＋ｗｌ
）を加える。

１５分後、２−クロロメチル−３，５−ンカルボエトキ
シ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン（２Ｊｇ　）のテトラヒドロフラン
（２、ｂｌ　）溶液をそこに加える。

混合物を一５’Ｃで３０分そして、５００Ｃで４０分放
置し、最後に室温に冷却し、水（２５０ｍｌ　）で希釈
した、−塩基リン酸ナトリウム溶液で中和、酢酸エチル
（５ｘ５０ｍｌ）で抽出、水（２ｘ３ｈｌ）で洗い、乾
燥、留去する。その残渣を、シリカゲル（１２０ｇ　）
のクロマトグラフィーにより、ヘキサン／エチルエーテ
ル（［ｉ５／３５）で溶出して精製する。２．２ｇの２
−　［：　（２−ピペリジン−１−イル）エトキシチオ
カルボニル）チオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ
−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジンが油状で得られる。

実施例７ ２−メルカプトメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４
−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン（２７ｈｇ　）のテトラヒドロフラン（３
ｍｌ　）溶液をＯｅＣでカルボニルジイミダゾール（Ｉ
６２ｎ＋ｇ　）のテトラヒドロフラン（３■１）溶液に
加える。１５分後、混合物を室温に暖め、溶剤を減圧留
去する。反応生成物を直接、シリカゲル（１０ｇ　）で
のクロマトグラフィーにより、へキサン／酢酸エチル（
ＩｌｉＯ／４０）で溶出して精製する。

２００ｎｇの２−［（イミダゾール−１−１）カルボニ
ルチオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ
　−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジンが油状で得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＿１は、 ・ＣＯＣＨ＿３、ＣＯＣ６＿Ｈ＿５、ＣＮ又はＮＯ＿２
   基；・ＣＯＯＲ＿５その際Ｒ＿５は水素；アルカリ金属
   のカチオン又はアンモニウム；直鎖状又は分岐したＣ＿
   １−Ｃ＿６アルキル；ヒドロキシ；第１、第２、第３又
   は環状のアミノ基（その環は、即ち他の異項原子を含ん
   でよい）；Ｃ２−Ｃ＿６−アルケニル；場合により置換
   したフェニル；場合により置換したフェニル（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）アルキル；ＣＯＮＲ＿６Ｒ＿７基、その際同一
   又は異なって、Ｒ＿６とＲ＿７とは水素、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６−アルキル、フェニル又はベンジル； −Ｒ＿２は、 一個または多数のハロゲン原子、アルキル、ハロアルキ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ又はハロアルコキシ基
   、ニトロ、シアノにより置換され又は置換されないフェ
   ニル残基；（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルコキシカルボニル；
   Ｓ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル；ＳＯ−（−Ｃ＿１−
   Ｃ＿６）アルキル基； ・ペンタフルオロフェニル残基； ・α又はβ−ナフチル残基； ・５α−又は６−員異項芳香環残基、殊にピリジル、フ
   ェニル又はチエニル； ・式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ なる残基 −Ｒ＿３はＣＯＯＲ＿５基、その際、Ｒ＿５は上記の通
   り−Ｒ＿４は ・水素； ・直鎖又は分岐したＣ＿１−Ｃ＿２＿０アルキル；・Ｃ
   ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル； ・アルケニルＣ＿２−Ｃ＿１＿０； ・１個又はそれ以上のＣ＿３−Ｃ＿７−シクロアルキル
   、ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アシルチオ、
   アミノ（ＮＲ＿ａＲ＿ｂ）、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アシルア
   ミノ基、式ＣＯＯＲ＿５の群、フェノキシ又は場合によ
   りＣ＿１−Ｃ＿３−アルコキシ、ヒドロキシ又はアミノ
   （ＮＲ＿ａＲ＿ｂ）基により置換されたフェニルの一つ
   又はそれ以上により置換されたＣ＿１−Ｃ＿２＿０のア
   ルキル又はアルケニル基；・場合によりハロゲン原子、
   ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ３アシロキシ、アミノ（ＮＲ＿ａＲ＿ｂ）、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アシルアミノ、ハロゲン（フルオリン、クロリン、
   ブロミンまたはヨーヂン）、ニトロ、Ｃ＿１−Ｃ＿３ア
   ルキルチオ基でモノ−またはポリ置換されたフェニル −場合によりハロゲン原子、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル又
   はＣ＿ＯＯＲ＿５カルボアルコキシ基によりモノ−又は
   ポリ置換されたイミダゾール、フラン、チオフェン、ピ
   リジン、ピリミジンの群から選ばれた異項アリル； −同一又は異なってよいＲ＿ａ及びＲ＿ｂが、水素、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル、フェニル、ベンジルの群から選
   ばれているか、又はそれらが結合されている窒素原子と
   一緒になってピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チ
   オモルホリン環又は式▲数式、化学式、表等があります
   ▼−Ｒ＿ｃ、その際、Ｒ＿ｃはＣ＿１−Ｃ＿３アルキル
   、ビス−フェニルメチル、ビス（ｐ−フルオロフェニル
   ）−メチルである、を形成している； ＸはＯ又はＳであり； Ｙは一重結合、Ｏ，Ｓ又はＮ−Ｒ＿ｄ、その際、Ｒ＿ｄ
   は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、ベンジル又はフェ
   ニル；その上、ＹがＮＲ＿ｄの場合は、Ｒ＿ｄとＲ＿４
   とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
   ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン
   環又は▲数式、化学式、表等があります▼−Ｒ＿ｃ基、
   その際Ｒ＿ｃは上記の通り、を形成してよい、但し、Ｒ
   ＿４がＣ＿１−Ｃ＿７−アルキルのときは、Ｒ＿１はＣ
   ＯＯＲ＿５と異なる、で示される化合物、薬学的に容認
   される塩、エナンチオマー、ジアステレオゾマー及びそ
   れらの混合物 ２、Ｘが酸素である特許請求の範囲１の化合物３、Ｘが
   硫黄である特許請求の範囲１の化合物４、Ｙが一重結合
   である特許請求の範囲１の化合物５、Ｙが酸素、硫黄原
   子またはＮ−Ｒ＿ｄ基、その際、Ｒ＿ｄは上記の意味を
   有する、である特許請求の範囲１の化合物 ６、同一又は異なってもよい、Ｒ＿１及びＲ＿３がメト
   キシカルボニル又はエトキシカルボニルである上記特許
   請求の範囲の何れか一つの化合物 ７、Ｒ＿２がｍ−ニトロフェニル、ｏ−ニトロフェニル
   、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｏ−トリ
   フルオロメチルフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−
   トリフルオロメチルフェニルからなる群から選ばれてい
   る上記特許請求の範囲の何れか一つの化合物 ８、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は上記の意味を有する、
   の化合物を 式III ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中Ｒ＿４、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、Ｚはクロル
   、ブロム、１−イミダゾリル、アジド又は無水残基であ
   るで示される化合物と反応させること、また、得られた
   化合物 I を、場合により鹸化、造塩、エステル化、ア
   ミド化反応及び／又は光学的分割に付すことを特徴とす
   る式 I の化合物の製造方法 ９、治療剤としての特許請求の範囲１−７の化合物１０
   、特許請求の範囲１−７の化合物を有効成分とし含有す
   る、適当な担体と混合した薬学的組成物