JPS6366190A

JPS6366190A - ジフエニルアゾ−ルジホスホン酸誘導体

Info

Publication number: JPS6366190A
Application number: JP21044586A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Isomura; 磯村　八洲男; Shuichi Sakamoto; 修一坂本; Tetsushi Abe; 哲士阿部
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-09-05
Filing date: 1986-09-05
Publication date: 1988-03-24

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、抗炎症剤、抗リウマチ剤等の医薬として有用
なジフェニ・ルアゾールジホスホン酸誘導体またはその
非毒性塩に関する。

（従来の技術）アゾールジホスホン酸誘導体としては、アゾールの置換
基カアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、カルボキシ基、アミン基、ベンジル基によって
置換されてし・てもよい複素環基（イミダゾリル基、オ
キサシリル基、チアゾリル基等）である化合物（特開昭
６１−４３１９７号公報）および未置換の窒素原子。

硫黄原子を含む５〜６員複素環チオ基である化合物（特
開昭５９−４２３９５号公報）が報告されている。

本発明は、アゾールの置換基が、フェニル基２個によっ
て置換された複素環基（または複素環チオ基）である点
に化学構造上の特徴を有する新規化合物を提供するもの
である。

（解決するための手段）すなわち２本発明は、つぎの一般式（Ｔ）で示されるジ
フェニルアゾールジホスホ／酸誘導体またはその非毒性
塩である。

（式中　Ｒ１およびＲ２は同一または異って水素原子、
水酸基、低級アルコキン基またはハロゲン原子を　Ｒ３
は水素原子または水酸基を、Ｘは酸素原子、硫黄原子ま
たはイミノ基を１ｍは０または１を、ｎは０または１〜
６の整数を夫々意味する。）上式（Ｉ）の説明中、低級アルコキシ基は、炭素数１〜
５個を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基である。

好ましいものは、メトキシ基。

エトキシ基、イソプロポキシ基、プロポキシ基である。

ハロゲン原子は、フン素、塩素、臭素およびヨウ素の各
原子である。

チルアミン塩などの有機塩基塩を挙げることができる。

本発明の化合物は、つぎの反応式で示される方法によっ
て製造できる。

（式中、Ｒｒは低級アルキル基を示す。Ｒ１，Ｒ２゜Ｒ
３，Ｘ、　ｍおよびｎは前記と同じである。）この方法
は、ω−置換−アルキレン−１，１−ジホスホン酸のジ
アルキルエステルを加水分解して、遊離のジホスホン酸
を得るものである。

加水分解は、塩酸、臭化水素酸などのノ・ロダン化水素
酸と加熱することにより行われる。・・ロダン化水素酸
は、高濃度のものが用いられる。

通常、市販の濃塩酸、２５％程度の臭化水素酢酸が適当
である。反応時間は、１〜数時間である。

この加水分解は、ノ・ロダン化水素酸の代りに。

ハロゲン化トリメチルシリル（たとえば、臭化トリメチ
ルシリル）を用し・ることによっても行うことができる
。

こうして得られた目的化合物を単離、精製するには２反
応液から生成物を析出させ、これを再結晶、カラムクロ
マトグラフィーに付す。

目的化合物を塩に導くには、水酸化す）　ＩＪウム、水
酸化カリウム、アンモニア等の塩基を用いて常法により
処理する。

（発明の効果）本発明によって提供される化合物（Ｉ）及びその塩は、
優れた抗炎症作用、解熱鎮痛作用、あるし・はりウマチ
、関節炎、骨粗飯症等による骨の異常を改善する作用を
有するので、抗炎症剤。

解熱剤、鎮痛剤、抗リウマチ剤、抗関節炎剤。

抗骨粗鬆剤として有用である。

本発明化合物（１）及びその塩は、そのままもしくは自
体公知の薬学的に許容されうる担体、　　１賦形剤など
と混合した医薬組成物として使用に　　イ供される。投
与は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、火剤等の経口投
与、注射剤、シｒｌ１７ブ剤。

軟膏剤、全開等の非経口投与のいずれであってもよし・
。投与量は投与対象、投与ルート、症状等によって異な
るが通常成人１日当り１〜５００■、好ましくは１０〜
１００　ｍｇであり、これを１日２〜４回に分けて経口
又は非経口膜力する。

（実施例）つぎに、実施例により本発明の化合物およびその製造法
を説明する。なお、実施例で使用する原料化合物は新規
であるので、その製造例を参考例に示す。

参考例　１゜テトライソプロピル（２−カルボキシェチリテ／）ジホ
スホネート２．２ｇ、ベンゾイン１．０６ｇ、　ジシク
ロへキシルカルボジイミド１．１４ｇ、　４−ジメチル
ｒミノピリジン０．０６ｇ及びテトラヒドロフラン３゜
１１の混液をアルゴン雰囲気下室温で終夜攪拌する。

Ｌじた沈殿を１取し、Ｐ液を減圧濃縮する。残渣ｒメチ
レンクロリドに溶解し、希塩酸、飽和食塩−八一水で洗った後、乾燥、濃縮し、油状物３．０ｇを得る。

この油状物を酢酸Ｔｏｍｔに溶解し、酢酸アンモニウム
０９６ｇを加えて４〜５時間加熱還流する。冷却後、氷
水中へ分散する。ベンゼン１００ｍ１で２回抽出する。

抽出液を希アルカリ、飽和食塩水で洗い、乾燥、濃縮す
る。残渣をシリカゲルクロマトに付し、クロロホルム−
メタノールで溶出し、テトライソプロピル［２−［４，
５−ジフェニル−２＝オキサシリル）エチリデン］　−
１，１−ジホスホネート（化合物Ａ　）　１．１ｇを得
た。

参考例１と同様にして以下の化合物を得た。

テトライソプロピル［２−［４，５−ビス−（４−メト
キシフェニル）−２−オキサシリル］エチリデン］　−
１，１−ジホスホネート（化合物Ｂ）、テトライソプロ
ピル［２−［４，５−ビス−（４−フルオロフェニル）
−２−オキサシリル］エチリテン］−１，，１−ジホス
ホネート（化合物Ｃ）、テトライソプロピル［２−［４
，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−オキサシリ
ル］エチリテン］−１，１−ジホスホネート（化合物Ｄ
）。

化合物Ａ−Ｄの理化学的性状を下表に示す。

参考例　２゜４．５−ジフェニル−２−メルカプトチアゾール３、Ｏ
ｇをメタノール５０ｍ１に溶解し９次いで２８％ナトリ
ウムメチラートメタノール溶液を２゜３ｍｌ加える。室
温にて攪拌しががら、溶液が暗赤色になるまでヨウ素の
メタノール溶液を加える。生じた沈殿を沢取する。沈殿
を水洗し、乾燥してビス−（４，５−ジフェニルチアゾ
ール−２−イル）−ジゴン雰囲気下で水素化ナトリウム
０３ｇを２５℃を越えない様に徐々に加える。３０分間
攪拌した後、ビス＝（４，５−ジフェニルチアゾール−
２−イル）−ジスルフィド３．５ｇを加える。室温にて
２〜３時間攪拌する。氷水中へ分取し酢酸エチルで抽出
する。抽出液を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ
トに付し、クロロホルムにて溶出し、テトライソプロピ
ル［（４，５−ジフェニル−２−チアゾリル）チオメチ
レン］ジホスホネート（化合物Ｅ）３．６４　ｇを油状
物として得た。

参考例２と同様にして以下の化合物を得た。

テトライソプロピル［（４，５−ジフェニル−２−イミ
ダゾリル）チオメチレン］ジホスホネート（化合物Ｆ）
、テトライソプロピル［（４，５−ジフェニル−２−オ
キサシリル）チオメチレン］ジホスホネート（化合物Ｇ
）、テトライソプロピル［［４゜５−ビス−（４−メト
キシフェニル）−２−イミダゾリルコチオメチレンコシ
ホスホネート（化合物Ｈ）、テトライソプロピル［［４
，５−ビス−（４−フルオロフェニル）−２−イミダゾ
リル］チオメチレン］ジホスホネート（化合物■）、テ
トライソプロピル［［４，５−ビス−（４−メトキシフ
ェニル）−２−オキサシリル」チオメチレン］ジホスホ
ネート（化合物Ｊ）、テトライソプロピル［［４，５−
ビス−（４−フルオロフェニル）−２−オキサシリル］
チオメチレン］ジホスホネート（化合物Ｋ）、テトライ
ソプロピル［［４，５−ビス−（４−クロロフェニル）
−２−オギサソリル］チオメチレン］ジホスホネート（
化合物Ｌ）０化合物Ｅ−Ｌの理化学的性状を下表に示す
。

参考例　３゜テトラメチル　５−ブロモ−１−ヒドロキシペンタン−
１，１−ジホスホネー）　１．９２ｇを無水テトラヒド
ロフラン１０ｍ１に溶解し、−１０°Ｃ以下に冷却する
。４，５−ジフェニル−２−メルカプトチアゾール２．
７ｇ、　　１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７
−ウンデセン１．０ｇ及びテトラヒドロフラン１００　
ｍｌよりなる混液を０℃以下、窒素雰囲気下に滴下する
。滴下終了後、室温にて３〜４時間攪拌する。反応液を
減圧濃縮し、残渣に希塩酸を加え酢酸エチル５０　ｍｌ
で３回抽出する。抽出液を乾燥、濃縮し、残渣をシリカ
ゲルクロマトに付す。

クロロホルムにて溶出し、テトラメチル　５−［（４，
５−ジフェニル−２−チアゾリル）チオ］−１−ヒドロ
キシペンクン−１，１−ジホスホネート（化合物Ｍ　）
　１．７ｇを得た。

参考例３と同様にしてテトラメチル−５−［（４，５−
ジフェニル−２−オキサシリル）チオ］＝１−ヒドロキ
シペンクン−１，１−ジホスホネート（化合物Ｎ）、テ
トライソプロピル　５−［［（４，５−ビス−（４−メ
トキシフェニル）−２−オキサシリル］チオ］−１−ヒ
ドロキシペンクン−１，１−ジホスホネート（化合物Ｏ
）を得た。

化合物Ｍ〜０の理化学的性状を下表に示す。

実施例　１゜テトライソプロピル［２−（４，５〜ジフェニル＝２−
オキサシリル）エチリデン］　−Ｉ、Ｉ−ジホスホネー
ト（化合物Ａ　）　１．１ｇ及び濃塩酸１５ｍ１の混液
な４時間加熱還流する。冷却後、酢酸エチル１０　ｍｌ
で２回抽出する。水層を減圧濃縮して［２−（４，５−
ジフェニル−２−オキサシリル）エチリデン］　−１，
１−ジホスホン酸・↓水和物０．７５ｇを得た。

実施例　２゜テトライソプロピル［２−［４，５−ビス−（４−メト
キシフェニル）−２−オキサシリル］エチリデン］　−
１，１−ジホスホネート（化合物Ｂ）１．０ｇより実施
例１と同様にして粗生物０．６ｇを得た。

粗生物を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、希塩酸で
ｐＨ８とした後ＨＰ　−２０カラムに付し、水−メタノ
ールで溶出し、テトラナトリウム［２−［４，５−ビス
−（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］エチ
リデン］　−１，１−ジホスホネート寺水和物０．４ｇ
を得た。

実施例　３゜テトライソプロピル［２−［４，５−ビス−（４−フル
オロフェニル）−２−オキサシリル］エチリデン］　−
１，１−ジホスホネート（化合物Ｃ）１．２ｇより実施
例１と同様にして［２−［４，５−ビス−（４−フルオ
ロフェニル）−２−オキサシリル］エチリデン］　−１
，１−ジホスホン酸・青水和物０．７ｇを得た。

実施例　４゜テトライソプロピル［２−［４，５−ビス−（４−クロ
ロフェニル）−２−オキサシリル］エチリデン］　−１
，１−ジホスホネート（化合物Ｄ　）　１．３５ｇより
実施例１と同様にして粗生成物０．７ｇを得た。

さらに含水エタノールより再結晶して［’２−　［４゜
５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−オキサソリル
］エチリデン］　−１，１−ジホスホン酸０．３４ｇを
得た。

１５一実施例５゜テトライソプロピル［（４，５−ジフェニル−２−チア
ゾリル）チオメチレン］ジホスホネート１．６ｇ、濃塩
酸２０ｍ１の混液を７時間加熱還流する。

冷却後生じた沈殿をｆ取、乾燥し、粗生成物０．７ｇを
得た。粗生物０．７ｇをメタノール、エーテルより再結
晶して［（４，５−ジフェニル−２−チアゾリル）チオ
メチレン］ジホスホン酸０．３ｇを得た。

実施例６゜テトライソプロピル［（４，５−ジフェニル−２−イミ
ダゾリル）チオメチレン］ジホスボネート６．８ｇ、濃
塩酸７０ｍｔより実施例５と同様にして粗生成物３．０
ｇを得た。含水メタノールより再結晶して［（４，５−
ジフェニル−２−イミダゾリール）チオメチレン］ジホ
スホン酸２．０ｇを得た。

実施例　７゜テトライソプロピル［（４，５−／フェニルー２−オキ
サシリル）チオメチレン］ジホスボネーＩ・２．７２ｇ
、２５％臭化水素酢酸３０ｍ１の混液を８０−９０　℃
で２〜３時間加熱する。冷却後減圧濃縮し、残渣を水に
溶解する。１規定水酸化す）　ＩＪウム１１．３＋＋＋
Ｚを加える。溶液をＨＰ−２０カラムに付し、含水メタ
ノールに溶出し、テトラナトリウム［（４，’５一実施
例　８゜テトライソプロピル［［４，５−ビス−（４−メトキシ
フェニル）−２−イミダゾリル］チオメチレン］ジホス
ホネート３．２　ｇ　、濃塩酸６０ｍ４より実施例５と
同様にし、含水メタノールより再結晶して［、［４，５
−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリル
］チオメチレン］ジホスホン酸一水和物１．２ｇを得た
。

実施例　９゜テトライノプロピル［［４，５−ビス−（４−フルオロ
フェニル）−２−イミダゾリル］チオメチレン］ジホス
ホネート１．８２ｇ、濃塩酸３０ｍ１より実施例５と同
様にし、メタノールより再結晶して［［４，５−ビス−
（４−フルオロフェニル）−２−イミダゾリル］チオメ
チレン］ジホスホン酸０．６ｇを得た。

実施例　１０゜テトライソプロピル［［４，５−ビス−（４−メトキシ
フェニル）−２−オキサシリル］チオメチレン］ジホス
ホネート１．７．ｇ、　　２５％臭化水素酢酸ユＯｍｌ
よシ実施例７と同様にして、テトラナトリウム［［４，
５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリ
ル］チオメチレン］ジホスホネート１水和物０．４ｇを
得た。同時に、テトラナトリウム（４−ヒドロキシフェ
ニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキサシ
リル］チオメチレン］ジホスホネート２．５水和物また
はテトラナトリウム［［５−（４−ヒドロキシフェニル
）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル
］チオメチレン］ジホスホネート２．５水和物０．３ｇ
を！得た。

実施例　１１゜テトライソプロピル［［４，５−ビス−（４−フルオロ
フェニル）−２−オキサシリル］チオメチレン］ジホス
ホネート２．０ｇ、２５％臭化水素酢酸２５　ｍｌより
実施例５と同様にして［［４，５−ビス−（４−フルオ
ロフェニル）−２−オキサシリルコチオメチレンコシホ
スホン酸０．５水和物０．９ｇを得た。

実施例　１２゜テトライソプロピル［［４，５−ジー（４−クロロフェ
ニル）−２−オキサシリル］チオメチレンコビスホスホ
ネー）２．２ｇ、２５％臭化水素酢酸２２ｍ１より実施
例５と同様にして［［４，５−ビス−（４−りｏ　ｏ　
フェニル）−２−オキサソリルコチオメチレンコジホス
ホン酸１．５水和物１．１ｇを得た。

実施例　１３゜テトラメチル５−［［４，５−ジフェニル−２−オキサ
シリル）チオ］−１−ヒドロキシペンタン−１，１−ジ
ホスホネー）　１．３ｇ、２５％臭化水素酢酸２５ｍ７
より実施例７と同様にして　テトラナトリウム５−［［
４，５−ジフェニル−２−オキサシリル）チオ］−１−
ヒドロキシペンタン−１，１−ジホスホネート０．５ｇ
を得た。

実施例　１４゜テトラメチル　５−［［４，５−ジフェニル−２−ｆ　
７７”　ＩＪル）チオ］−１−ヒドロキシペンタン−１
，１−ジホスホネート１．０ｇ、濃塩酸２５　ｍｌの混
液を２〜３時間加熱還流する。冷却後、減圧濃縮し、残
有に希アルカリを加えて中和する。溶液をＩ（Ｐ−２０
カラムに付し含水メタノールにて溶出し。

テトラナトリウム５−［（４，５−ジフェニル−２−チ
アゾリル）チオ］−１−ヒドロキシペンタン−１，１−
ジホスホネート１水和物０．２７ｇを得た。

実施例１〜１４で得られた化合物の理化学的性状を下表
に示す。

手続補正書昭和６２年１り／７日

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異って水素
原子、水酸基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を
、Ｒ＾３は水素原子または水酸基を、Ｘは酸素原子、硫
黄原子またはイミノ基を、ｍは０または１を、ｎは０ま
たは１〜６の整数を夫々意味する。）で示されるジフェニルアゾールジホスホン酸誘導体また
はその非毒性塩。