JPS6366808B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6366808B2 JPS6366808B2 JP61199885A JP19988586A JPS6366808B2 JP S6366808 B2 JPS6366808 B2 JP S6366808B2 JP 61199885 A JP61199885 A JP 61199885A JP 19988586 A JP19988586 A JP 19988586A JP S6366808 B2 JPS6366808 B2 JP S6366808B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloro
- benzazepine
- tetrahydro
- acid
- dihydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、そのベンゼン環核に少なくとも３つ
の置換基（その１つは６位のハロゲン）を有する
新規１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−ベンズアゼピン化合物を有効成分とす
る医薬組成物に関する。これらの化合物はその末
梢ドーパミン作用性活性から、ことに利尿薬およ
び／または心臓血管薬として有用である。また、
該化合物は中枢ドーパミン受容体における活性に
よつて抗パーキンソン症候群作用を予測する公知
の動物テストにおいて活性を示す。したがつて、
一般に本発明の医薬組成物は末梢または中枢ドー
パミン作用性活性（ドーパミン様活性）を有す
る。 本発明の化合物の構造は、１−フエニルテトラ
ヒドロ−３−ベンズアゼピン系の６位にハロゲ
ン、すなわち、塩素、臭素、ヨウ素もしくはフツ
素を有することにより特徴づけられる。該新規化
合物の例としてはつぎの構造式： 〔式中、Ｒは水素、炭素数１〜５の低級アルキ
ル、または炭素数３〜５の低級アルケニル；R1
はハロゲン；R2およびR3は、各々、水素または
炭素数２〜５の低級アルカノイル；R4は水素、
ハロゲン（例えば、フツ素、塩素または臭素）、
メチルまたはヒドロキシを意味する〕 で示される化合物が挙げられる。 R2OおよびR3Oは７および８位のヒドロキシの
場合に最大の生物学的活性を示すので好ましい。 好ましい式〔〕の化合物は、Ｒが水素または
メチル、R2およびR3が共に水素またはアセチル
で、R2OおよびR3Oが、各々、７および８位にあ
り、R4が水素またはヒドロキシで、好ましくは
パラ位の化合物である。 好ましい化合物は式： 〔式中、Ｒは水素またはメチル；R1は塩素また
は臭素；R2およびR3は同一で、水素またはアセ
チル；R4は水素またはｐ−ヒドロキシを意味す
る〕 で示される。 特に活性な化合物は、 (1) R1が塩素で、R2、R3およびR4が水素、 (2) R1が塩素、R2、R3およびR4が水素でＲがメ
チル（非常に高活性な中枢ドーパミン作用活
性、例えば、抗パーキンソン症群作用を有す
る）、 (3) R1が塩素、Ｒ、R2およびR3が水素R4がｐ−
ヒドロキシ（活性な、特異的な末梢ドーパミン
作用活性、すなわち心臓血管作用を有する）、 の式〔〕で示される化合物である。 本発明で用いる化合物はまた、例えば９位に第
４のベンズ置換基を有してもよいが、生物学的作
用の観点からは特に利点はない。 式〔〕の遊離塩基と同等の作用を有する医薬
上許容される酸付加塩は公知の方法で無機または
有機酸、例えば、マレイン酸、フマル酸、安息香
酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、ビス
メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン
ジスルホン酸、酢酸、シユウ酸、プロピオン酸、
酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、ア
スパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イ
タコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、
グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルフアミン酸、
リン酸または硝酸と形成させることができる。同
様に、第４級塩にはヨウ化メチル、ヨウ化エチ
ル、塩化ベンジルなどの有機ハライドから製造さ
れる塩が包含される。 ある種の１−フエニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンは米国特許
第3393192号および第4011319号、英国特許第
1118688号、スイス国特許第555831号に、その一
般的製法と共に記載されている。しかし、これら
の文献にはトリ置換ベンズ化合物、６−置換化合
物および６−ハロ置換の利点については何ら開示
されていない。８，９−ジ置換化合物は、前記し
た本発明で用いる重要な好ましい化合物である
７，８−ジ置換化合物と比較すると生物学的活性
は低い。 式〔〕の化合物はジアステレオマーとして存
在しえ、ｄ、ｌ光学異性体に分割できる。光学異
性体の分割は、その光学活性酸との塩を適当な溶
媒から分別結晶することにより都合よく行なえ
る。本明細書においては、特に断わらない限り、
分離された異性体またはその混合物も含め、全て
の異性体を包含するものとする。異性体を分離す
るのは、通常、所望の薬理作用が一方の異性体の
方が優勢な場合である。 Ｒが水素の式〔〕の化合物は、一般に、式： 〔式中、Ｘはヒドロキシまたはその同等な反応性
基；ＹはH2または＝Ｏ；Ｒは水素または前記の
ような化学的不活性置換基；R1はハロゲンまた
は前記のようなハロゲン含有基；R2およびR3は
低級アルキルまたは両方が一緒になつてメチレン
もしくはエチレン；R4は水素または前記のよう
な化学的不活性置換基を意味する〕 で示される中間体を、置換基Ｘから所望のカルボ
ニウムイオンを生成させるような環化剤、例え
ば、硫酸、トリフルオロ酢酸中硫酸、ポリリン
酸、ポリリン酸エステル、塩化メチレン中メタン
スルホン酸、臭化水素酸または三フツ化ホウ素、
塩化アルミニウムもしくは塩化第二錫のようなル
イス酸と反応させて分子内環化することにより製
造される。「化学的不活性」なる語は該環化反応
の条件下で、変化が所望の場合を除き、その置換
基が変化しないことを意味する。例えば、環化を
48％臭化水素酸中で行なうと、R2およびR3がメ
チルの場合は、該エーテル結合が開裂されて所望
のヒドロキシ環状化合物が得られる。 混合アルコキシ置換化合物は適当なフエネチル
アミン出発物質を選択することにより製造され
る。R2およびR3が水素のベンズアゼピン化合物
を得るには、対応するメトキシ置換中間体の環化
は48％臭化水素酸中、還流温度で２〜４時間行な
うことができ、前記のように、同時にメトキシ基
の脱メチル化が起る。 この方法で出発物質として用いるフエネチルア
ミンは公知であるか、米国特許第3211792号、ケ
ミカル・アブストラクト8095398、米国特許第
3869474号、米国特許第3804839号または後記実施
例に示す方法で製造される。 別法として、ことにＲが水素の式〔〕の化合
物は、適当なフエニルアルキルアミンをマンデル
酸のエステルと共に加熱してＹが＝Ｏの式〔〕
のアミドとすることによつて得られる１−フエニ
ル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピン中間体から製造でき
る。この中間体を前記のように環化して２−オキ
ソベンズアゼピン中間体を形成させ、これを通常
のアミン還元剤、例えば、ボラン、ジボラン、水
素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリ
ウムとプロピオン酸、水素化アルミニウムジイソ
ブチルまたは水素化アルミニウムビス（２−メト
キシエトキシ）ナトリウムで化学的に還元して該
１−フエニル−３−ベンズアゼピン化合物を得
る。 R1が臭素で、R2、R3、R4およびＲが化学的不
活性基のみの該化合物は、６位を直接ブロム化す
ることにより非常な高収率で得ることができる。
この反応は、酢酸のような適当な溶媒中、約２モ
ル当量の臭素を用い、ほぼ室温でもつとも都合よ
く行なえる。R1が臭素、R2O−およびR3O−が
７，８−ジメトキシ、ＲおよびR4が水素の該生
成物の収率は70〜85％である。生成物は臭素１モ
ルとの複合体として臭素化反応混合液から分離さ
れる。この複合臭素はメタノール−アセトンで処
理して容易に除去できる。 この６−ブロモ化合物は、所望により、後記実
施例に記載するごとく、６−クロロまたは６−ヨ
ード同族体の製造のような種々の反応の中間体と
して用いることができる。また、６−ブロモ化合
物は６−リチウムまたはグリニヤ中間体の製造に
も有用である。これらは６−置換基を導入するた
めに種々の通常の反応体、例えば、ハロゲン置換
基を導入するためにヨウ素やヘキサクロロエタ
ン、塩素、Ｎ−クロロスクシニウムイミドなどの
ハロゲン化剤と反応させることができる。これは
金属置換基を介してハロゲン−ハロゲン交換によ
つて行なわれる。該リチウム塩も本発明範囲のも
のである。 Ｒが低級アルキルまたはアルケニルの式〔〕
の化合物を得るには、Ｒが水素の対応するベンズ
アゼピンを、常法により反応性低級アルキルハラ
イド、例えばブロマイドまたはクロライド、ある
いは反応性アルケニルハライド、例えばアリルブ
ロマイドまたはクロライドでアルキル化する。有
利には、R2および／またはR3が水素の生成物を
得るには、該アルキル化剤と対応するメトキシ置
換ベンズアゼピンを、メタノールまたはアセトン
のような不活性溶媒中、好ましくは、還流温度
で、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムのような
塩基性縮合物の存在下に反応させる。得られた生
成物を、例えば、三臭化ホウ素、臭化水素酸、三
塩化ホウ素または他のエーテル開裂剤で処理して
該活性ヒドロキシ置換ベンズアゼピンが得られ
る。 Ｒがメチルの式〔〕の化合物はＲが水素のメ
トキシ置換ベンズアゼピンをギ酸−ホルムアルデ
ヒドと反応させて都合よく製造される。得られた
生成物を三臭化ホウ素で処理して対応するヒドロ
キシ置換ベンズアゼピンを得る。 R2がアルカノイルの式〔〕の化合物を得る
には、対応する３−ベンジル−ジヒドロキシ−３
−ベンズアゼピン（ヒドロキシベンズアゼピンを
炭酸カリウムの存在下、ベンジルブロマイドでＮ
−アルキル化して得られる）を適当なアルカン酸
無水物またはクロライド、例えば、無水酢酸で処
理し、ついで得られたアルカノイルオキシ置換ベ
ンズアゼピンをパラジウム−炭素の存在下、水素
添加して保護ベンジル基を離脱させる。重要な
７，８−ジアセトキシ化合物のようなジアルカノ
イルオキシ誘導体はまた、６−ハロ−７，８−ジ
ヒドロキシ−１−フエニル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素
酸塩をトリフルオロ酢酸中、室温で無水物または
ハライドで直接Ｏ−アシル化しても製造できる。
該ジヒドロキシ誘導体のＮ−または３−低級アル
カノイル同族体はメチレンジオキシ誘導体をＮ−
アシル化し、ついで該保護基を開裂させて都合よ
く製造される。また、該ジヒドロキシ化合物の直
接Ｎ−アルカノイル化も、公知のように反応条件
および反応剤の量を調節すれば可能である。後記
実施例に示すように、いずれのＯ−アシル化も温
和な加水分解処理を必要としうる。 前記式〔〕の中間体は、いずれも公知か、公
知の方法で得られる適宜置換されたスチレンオキ
サイドと３，４−ジアルコキシフエネチルアミン
を、溶媒を用いず、あるいはテトラヒドロフラン
のような不活性有機溶媒中で加熱して都合よく製
造される。好ましくは、該加熱は蒸気浴または環
流温度で12〜24時間行なう。所望のスチレンオキ
サイドは、水素化ナトリウムとトリメチルスルホ
ニウムアイオダイドから得られるイリド誘導体を
適宜置換されたベンズアルデヒドと反応させて都
合よく製造される。 本発明で用いる活性ドーパミン性化合物は末梢
ドーパミン受容体を刺激し、例えば、腎血流を増
加させ、結果的には降圧作用を示す。この式
〔〕のベンズアゼピン化合物の腎臓血管拡張作
用は麻酔したイヌによつて測定される。この薬理
テストにおいては、テスト化合物を、５分間に注
入速度を0.1μｇ／Kg／分から810μｇ／Kg／分に漸
次増加（３倍）させて麻酔した正圧性のイヌに投
与し、腎臓動脈血流、腸骨動脈血液、動脈血圧お
よび心搏を測定する。結果は、ピーク反応時の投
与前対照に対する増加または減少の変化％で記録
し、腎臓血流（減少）および腎臓血管抵抗（増
加）の著効は約10％以上とする。腎臓血管抵抗に
ついての効果は腎臓血流および動脈血圧から計算
できる。作用機序を確認するため、腎臓血管拡張
作用を有する代表的な化合物の、腎臓ドーパミン
受容体の特異的な遮断剤として知られるブルボカ
プニンによる遮断に対する作用を検査する。式
〔〕の代表的な化合物である６位が塩素または
臭素で置換された７，８−ジヒドロキシ−１−フ
エニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
ベンズアゼピンを前記のように静脈内注入してテ
ストしたところ、正圧性動物の全身血圧にほとん
ど直接的な影響を及ぼすことなく、各々、3.5お
よび22(9)μｇ／KgのED15値を示した。ED15値は
腎臓血管抵抗（Ｒ＝血圧mmHg／血流ml／分）における15
％ 減圧を生ずる該注入による累積投入量である。麻
酔したイヌにおける腎臓血管拡大張剤として、該
６−クロロ化合物はその６−デスクロロ同族体の
10倍もの効力を示した。他の非常に活性な化合物
である６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−
ｐ−ヒドロキシフエニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンは30μ／Kgの
累積投与量で腎臓血管抵抗性において26％の減
少、腎臓血流において29％の増加を示した。この
化合物のメタンスルホン酸塩のED15は0.94μｇ／
Kgであり、また、６−クロロ−７，８−ジヒドロ
キシ−１−ｍ−ヒドロキシフエニル同族体は
0.35μｇ、６−ブロモ−７，８−ジヒドロキシ−
１−ｐ−ヒドロキシフエニル同族体は5μｇ／Kg
のED15を示した。 本発明は用いる化合物はまた、意外にも、イヌ
において前記のようなED15心臓血管投与量で比
較した場合、ノルエピネフリンによる昇圧作用に
よつて生ずるような副作用はほとんど起こさな
い。副作用の分別比は前記６−クロロ−および６
−ブロモ−７，８−ジヒドロキシ化合物が、
各々、1233および＞1388であるのに対し、デスハ
ロ同族体は47である。 ドーパミン作用性効果を介する腎臓血管拡張作
用に加え、式〔〕のある種のベンズアゼピン化
合物は弱い利尿作用を示す。この利尿作用は標準
的な食塩負荷ラツトテストにより測定される。10
〜40mg／Kgの用量でテスト化合物を腹腔内に投与
し、尿の容量（１時間ごとに３時間）およびナト
リウム、カリウムイオン濃度を測定する。また、
イヌにおける通常の利尿テストも採用できる。６
−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエニル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベ
ンズアゼピンをリン酸塩マンニトール−イヌ法に
従つてテストしたところ、５および10μｇ／Kg／
分の静脈内投与のような低用量で腎臓血漿流およ
びナトリウム尿排泄亢進に著しい増加が生じた。
同様な結は10mg／Kgの経口投与でも得られた（腎
臓血漿流のみ）。６−クロロ−７，８−ジアセト
キシ同族体は経口投与において７，８−ジヒドロ
キシ同族体よりも良好な作用を有している。 また、６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１
−ｐ−ヒドロキシフエニル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素
酸塩をリン酸マンニトール−イヌ法に従つてジメ
チルスルホキシド／0.9％食塩水中で、テストし
たところ、５および10μｇ／Kg／分の静脈内投与
のような低用量で腎臓血漿流の著しい増加を生じ
た。同様な結果は10mg／Kgの経口投与でも得られ
た。この化合物のメタンスルホン酸塩も2.5mg／
Kgの経口投与で著しい腎臓血漿流の増加を生じ、
５mg／Kgおよび20mg／Kgの経口投与で著しい改善
を示した。 また、式〔〕のベンズアゼピン化合物はウン
ゲルステツトら（Ungerstedt et al.、Brain
Research、24、1970、485〜493）によつて報告
されている標準的な動物薬理テストの変法を用い
て示されるような中枢ドーパミン作用性活性によ
り抗パーキンソン症候群作用も示す。この方法は
黒質の片側性病変を有するラツトの薬剤誘発回転
に基く。要約すると、このテストは、黒質ドーパ
ミン系の６−ヒドロキシドーパミン病変を生じさ
せたラツトにおける回転動作を定量的に記録する
ことからなる。左黒質の片側性脳病変はその左尾
部のドーパミン受容体を過敏性にし、ついで黒質
細胞体の変性を起こさせる。この病変は尾部にお
ける神経伝達ドーパミン源を破壊するが、尾部細
胞体およびそのドーパミン受容体は傷つけること
なく残す。これらの受容体を、脳の病変側に関し
て反対方向の回転を生じさせる薬剤で活性化する
ことが、該薬剤の中枢ドーパミン作用性活性の測
定に使用される。 パーキンソン症候群の抑制に臨床的に有効であ
ることが知られているＬ−ドーパおよびアポモル
フインのような化合物も、このラツト回転テスト
で活性である。これらの化合物はドーパミン受容
体を直接活性化で、病変ラツトの反病変方向への
回転を起こさせる。 回転活性は、投与後（通常、復腔内）２時間の
間に500回の反病変方向への回転を生じさせる化
合物の能力として定義される。この２時間当り、
500回の反病変方向への回転を生じさせるに必要
な用量をRD500値として表わす。 再び、本発明の有用な化合物である６−クロロ
−または６−ブロモ−７，８−ジヒドロキシ−１
−フエニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−３−ベンズアゼピンを前記のようなラツト
回転テストでテストすると、各々、腹腔内投与で
0.3および0.27mg／KgのRD500を示す。しかして、
これらはいずれも、デスハロ同族体がこのテスト
で示す活性の約４倍である。さらに、これらの化
合物はラツト回転テストにおいて有効な用量で嘔
吐や妙な姿勢を起こさせるようなことはない。 該６−ブロモ化合物のラツト腎臓清掃率テスト
における腎臓血漿流（RPF）はデスブロモ同族
体よりも大きい。15μｇ／Kg／分で、RPFは対照
より60％増加し、尿容量は85％増加する。また、
６−クロロ化合物は尿容量を80％、RPFを48％
増加させ、ナトリウムイオン排泄も増加させる。
したがつて、これらはその６−水素同族体よりも
強い利尿作用を示す。 本発明の他の代表的な化合物のED15値および
RD500値をつぎの第１表に示す。
の置換基（その１つは６位のハロゲン）を有する
新規１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−ベンズアゼピン化合物を有効成分とす
る医薬組成物に関する。これらの化合物はその末
梢ドーパミン作用性活性から、ことに利尿薬およ
び／または心臓血管薬として有用である。また、
該化合物は中枢ドーパミン受容体における活性に
よつて抗パーキンソン症候群作用を予測する公知
の動物テストにおいて活性を示す。したがつて、
一般に本発明の医薬組成物は末梢または中枢ドー
パミン作用性活性（ドーパミン様活性）を有す
る。 本発明の化合物の構造は、１−フエニルテトラ
ヒドロ−３−ベンズアゼピン系の６位にハロゲ
ン、すなわち、塩素、臭素、ヨウ素もしくはフツ
素を有することにより特徴づけられる。該新規化
合物の例としてはつぎの構造式： 〔式中、Ｒは水素、炭素数１〜５の低級アルキ
ル、または炭素数３〜５の低級アルケニル；R1
はハロゲン；R2およびR3は、各々、水素または
炭素数２〜５の低級アルカノイル；R4は水素、
ハロゲン（例えば、フツ素、塩素または臭素）、
メチルまたはヒドロキシを意味する〕 で示される化合物が挙げられる。 R2OおよびR3Oは７および８位のヒドロキシの
場合に最大の生物学的活性を示すので好ましい。 好ましい式〔〕の化合物は、Ｒが水素または
メチル、R2およびR3が共に水素またはアセチル
で、R2OおよびR3Oが、各々、７および８位にあ
り、R4が水素またはヒドロキシで、好ましくは
パラ位の化合物である。 好ましい化合物は式： 〔式中、Ｒは水素またはメチル；R1は塩素また
は臭素；R2およびR3は同一で、水素またはアセ
チル；R4は水素またはｐ−ヒドロキシを意味す
る〕 で示される。 特に活性な化合物は、 (1) R1が塩素で、R2、R3およびR4が水素、 (2) R1が塩素、R2、R3およびR4が水素でＲがメ
チル（非常に高活性な中枢ドーパミン作用活
性、例えば、抗パーキンソン症群作用を有す
る）、 (3) R1が塩素、Ｒ、R2およびR3が水素R4がｐ−
ヒドロキシ（活性な、特異的な末梢ドーパミン
作用活性、すなわち心臓血管作用を有する）、 の式〔〕で示される化合物である。 本発明で用いる化合物はまた、例えば９位に第
４のベンズ置換基を有してもよいが、生物学的作
用の観点からは特に利点はない。 式〔〕の遊離塩基と同等の作用を有する医薬
上許容される酸付加塩は公知の方法で無機または
有機酸、例えば、マレイン酸、フマル酸、安息香
酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、ビス
メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン
ジスルホン酸、酢酸、シユウ酸、プロピオン酸、
酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、ア
スパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イ
タコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、
グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルフアミン酸、
リン酸または硝酸と形成させることができる。同
様に、第４級塩にはヨウ化メチル、ヨウ化エチ
ル、塩化ベンジルなどの有機ハライドから製造さ
れる塩が包含される。 ある種の１−フエニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンは米国特許
第3393192号および第4011319号、英国特許第
1118688号、スイス国特許第555831号に、その一
般的製法と共に記載されている。しかし、これら
の文献にはトリ置換ベンズ化合物、６−置換化合
物および６−ハロ置換の利点については何ら開示
されていない。８，９−ジ置換化合物は、前記し
た本発明で用いる重要な好ましい化合物である
７，８−ジ置換化合物と比較すると生物学的活性
は低い。 式〔〕の化合物はジアステレオマーとして存
在しえ、ｄ、ｌ光学異性体に分割できる。光学異
性体の分割は、その光学活性酸との塩を適当な溶
媒から分別結晶することにより都合よく行なえ
る。本明細書においては、特に断わらない限り、
分離された異性体またはその混合物も含め、全て
の異性体を包含するものとする。異性体を分離す
るのは、通常、所望の薬理作用が一方の異性体の
方が優勢な場合である。 Ｒが水素の式〔〕の化合物は、一般に、式： 〔式中、Ｘはヒドロキシまたはその同等な反応性
基；ＹはH2または＝Ｏ；Ｒは水素または前記の
ような化学的不活性置換基；R1はハロゲンまた
は前記のようなハロゲン含有基；R2およびR3は
低級アルキルまたは両方が一緒になつてメチレン
もしくはエチレン；R4は水素または前記のよう
な化学的不活性置換基を意味する〕 で示される中間体を、置換基Ｘから所望のカルボ
ニウムイオンを生成させるような環化剤、例え
ば、硫酸、トリフルオロ酢酸中硫酸、ポリリン
酸、ポリリン酸エステル、塩化メチレン中メタン
スルホン酸、臭化水素酸または三フツ化ホウ素、
塩化アルミニウムもしくは塩化第二錫のようなル
イス酸と反応させて分子内環化することにより製
造される。「化学的不活性」なる語は該環化反応
の条件下で、変化が所望の場合を除き、その置換
基が変化しないことを意味する。例えば、環化を
48％臭化水素酸中で行なうと、R2およびR3がメ
チルの場合は、該エーテル結合が開裂されて所望
のヒドロキシ環状化合物が得られる。 混合アルコキシ置換化合物は適当なフエネチル
アミン出発物質を選択することにより製造され
る。R2およびR3が水素のベンズアゼピン化合物
を得るには、対応するメトキシ置換中間体の環化
は48％臭化水素酸中、還流温度で２〜４時間行な
うことができ、前記のように、同時にメトキシ基
の脱メチル化が起る。 この方法で出発物質として用いるフエネチルア
ミンは公知であるか、米国特許第3211792号、ケ
ミカル・アブストラクト8095398、米国特許第
3869474号、米国特許第3804839号または後記実施
例に示す方法で製造される。 別法として、ことにＲが水素の式〔〕の化合
物は、適当なフエニルアルキルアミンをマンデル
酸のエステルと共に加熱してＹが＝Ｏの式〔〕
のアミドとすることによつて得られる１−フエニ
ル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピン中間体から製造でき
る。この中間体を前記のように環化して２−オキ
ソベンズアゼピン中間体を形成させ、これを通常
のアミン還元剤、例えば、ボラン、ジボラン、水
素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリ
ウムとプロピオン酸、水素化アルミニウムジイソ
ブチルまたは水素化アルミニウムビス（２−メト
キシエトキシ）ナトリウムで化学的に還元して該
１−フエニル−３−ベンズアゼピン化合物を得
る。 R1が臭素で、R2、R3、R4およびＲが化学的不
活性基のみの該化合物は、６位を直接ブロム化す
ることにより非常な高収率で得ることができる。
この反応は、酢酸のような適当な溶媒中、約２モ
ル当量の臭素を用い、ほぼ室温でもつとも都合よ
く行なえる。R1が臭素、R2O−およびR3O−が
７，８−ジメトキシ、ＲおよびR4が水素の該生
成物の収率は70〜85％である。生成物は臭素１モ
ルとの複合体として臭素化反応混合液から分離さ
れる。この複合臭素はメタノール−アセトンで処
理して容易に除去できる。 この６−ブロモ化合物は、所望により、後記実
施例に記載するごとく、６−クロロまたは６−ヨ
ード同族体の製造のような種々の反応の中間体と
して用いることができる。また、６−ブロモ化合
物は６−リチウムまたはグリニヤ中間体の製造に
も有用である。これらは６−置換基を導入するた
めに種々の通常の反応体、例えば、ハロゲン置換
基を導入するためにヨウ素やヘキサクロロエタ
ン、塩素、Ｎ−クロロスクシニウムイミドなどの
ハロゲン化剤と反応させることができる。これは
金属置換基を介してハロゲン−ハロゲン交換によ
つて行なわれる。該リチウム塩も本発明範囲のも
のである。 Ｒが低級アルキルまたはアルケニルの式〔〕
の化合物を得るには、Ｒが水素の対応するベンズ
アゼピンを、常法により反応性低級アルキルハラ
イド、例えばブロマイドまたはクロライド、ある
いは反応性アルケニルハライド、例えばアリルブ
ロマイドまたはクロライドでアルキル化する。有
利には、R2および／またはR3が水素の生成物を
得るには、該アルキル化剤と対応するメトキシ置
換ベンズアゼピンを、メタノールまたはアセトン
のような不活性溶媒中、好ましくは、還流温度
で、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムのような
塩基性縮合物の存在下に反応させる。得られた生
成物を、例えば、三臭化ホウ素、臭化水素酸、三
塩化ホウ素または他のエーテル開裂剤で処理して
該活性ヒドロキシ置換ベンズアゼピンが得られ
る。 Ｒがメチルの式〔〕の化合物はＲが水素のメ
トキシ置換ベンズアゼピンをギ酸−ホルムアルデ
ヒドと反応させて都合よく製造される。得られた
生成物を三臭化ホウ素で処理して対応するヒドロ
キシ置換ベンズアゼピンを得る。 R2がアルカノイルの式〔〕の化合物を得る
には、対応する３−ベンジル−ジヒドロキシ−３
−ベンズアゼピン（ヒドロキシベンズアゼピンを
炭酸カリウムの存在下、ベンジルブロマイドでＮ
−アルキル化して得られる）を適当なアルカン酸
無水物またはクロライド、例えば、無水酢酸で処
理し、ついで得られたアルカノイルオキシ置換ベ
ンズアゼピンをパラジウム−炭素の存在下、水素
添加して保護ベンジル基を離脱させる。重要な
７，８−ジアセトキシ化合物のようなジアルカノ
イルオキシ誘導体はまた、６−ハロ−７，８−ジ
ヒドロキシ−１−フエニル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素
酸塩をトリフルオロ酢酸中、室温で無水物または
ハライドで直接Ｏ−アシル化しても製造できる。
該ジヒドロキシ誘導体のＮ−または３−低級アル
カノイル同族体はメチレンジオキシ誘導体をＮ−
アシル化し、ついで該保護基を開裂させて都合よ
く製造される。また、該ジヒドロキシ化合物の直
接Ｎ−アルカノイル化も、公知のように反応条件
および反応剤の量を調節すれば可能である。後記
実施例に示すように、いずれのＯ−アシル化も温
和な加水分解処理を必要としうる。 前記式〔〕の中間体は、いずれも公知か、公
知の方法で得られる適宜置換されたスチレンオキ
サイドと３，４−ジアルコキシフエネチルアミン
を、溶媒を用いず、あるいはテトラヒドロフラン
のような不活性有機溶媒中で加熱して都合よく製
造される。好ましくは、該加熱は蒸気浴または環
流温度で12〜24時間行なう。所望のスチレンオキ
サイドは、水素化ナトリウムとトリメチルスルホ
ニウムアイオダイドから得られるイリド誘導体を
適宜置換されたベンズアルデヒドと反応させて都
合よく製造される。 本発明で用いる活性ドーパミン性化合物は末梢
ドーパミン受容体を刺激し、例えば、腎血流を増
加させ、結果的には降圧作用を示す。この式
〔〕のベンズアゼピン化合物の腎臓血管拡張作
用は麻酔したイヌによつて測定される。この薬理
テストにおいては、テスト化合物を、５分間に注
入速度を0.1μｇ／Kg／分から810μｇ／Kg／分に漸
次増加（３倍）させて麻酔した正圧性のイヌに投
与し、腎臓動脈血流、腸骨動脈血液、動脈血圧お
よび心搏を測定する。結果は、ピーク反応時の投
与前対照に対する増加または減少の変化％で記録
し、腎臓血流（減少）および腎臓血管抵抗（増
加）の著効は約10％以上とする。腎臓血管抵抗に
ついての効果は腎臓血流および動脈血圧から計算
できる。作用機序を確認するため、腎臓血管拡張
作用を有する代表的な化合物の、腎臓ドーパミン
受容体の特異的な遮断剤として知られるブルボカ
プニンによる遮断に対する作用を検査する。式
〔〕の代表的な化合物である６位が塩素または
臭素で置換された７，８−ジヒドロキシ−１−フ
エニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
ベンズアゼピンを前記のように静脈内注入してテ
ストしたところ、正圧性動物の全身血圧にほとん
ど直接的な影響を及ぼすことなく、各々、3.5お
よび22(9)μｇ／KgのED15値を示した。ED15値は
腎臓血管抵抗（Ｒ＝血圧mmHg／血流ml／分）における15
％ 減圧を生ずる該注入による累積投入量である。麻
酔したイヌにおける腎臓血管拡大張剤として、該
６−クロロ化合物はその６−デスクロロ同族体の
10倍もの効力を示した。他の非常に活性な化合物
である６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−
ｐ−ヒドロキシフエニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンは30μ／Kgの
累積投与量で腎臓血管抵抗性において26％の減
少、腎臓血流において29％の増加を示した。この
化合物のメタンスルホン酸塩のED15は0.94μｇ／
Kgであり、また、６−クロロ−７，８−ジヒドロ
キシ−１−ｍ−ヒドロキシフエニル同族体は
0.35μｇ、６−ブロモ−７，８−ジヒドロキシ−
１−ｐ−ヒドロキシフエニル同族体は5μｇ／Kg
のED15を示した。 本発明は用いる化合物はまた、意外にも、イヌ
において前記のようなED15心臓血管投与量で比
較した場合、ノルエピネフリンによる昇圧作用に
よつて生ずるような副作用はほとんど起こさな
い。副作用の分別比は前記６−クロロ−および６
−ブロモ−７，８−ジヒドロキシ化合物が、
各々、1233および＞1388であるのに対し、デスハ
ロ同族体は47である。 ドーパミン作用性効果を介する腎臓血管拡張作
用に加え、式〔〕のある種のベンズアゼピン化
合物は弱い利尿作用を示す。この利尿作用は標準
的な食塩負荷ラツトテストにより測定される。10
〜40mg／Kgの用量でテスト化合物を腹腔内に投与
し、尿の容量（１時間ごとに３時間）およびナト
リウム、カリウムイオン濃度を測定する。また、
イヌにおける通常の利尿テストも採用できる。６
−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエニル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベ
ンズアゼピンをリン酸塩マンニトール−イヌ法に
従つてテストしたところ、５および10μｇ／Kg／
分の静脈内投与のような低用量で腎臓血漿流およ
びナトリウム尿排泄亢進に著しい増加が生じた。
同様な結は10mg／Kgの経口投与でも得られた（腎
臓血漿流のみ）。６−クロロ−７，８−ジアセト
キシ同族体は経口投与において７，８−ジヒドロ
キシ同族体よりも良好な作用を有している。 また、６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１
−ｐ−ヒドロキシフエニル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素
酸塩をリン酸マンニトール−イヌ法に従つてジメ
チルスルホキシド／0.9％食塩水中で、テストし
たところ、５および10μｇ／Kg／分の静脈内投与
のような低用量で腎臓血漿流の著しい増加を生じ
た。同様な結果は10mg／Kgの経口投与でも得られ
た。この化合物のメタンスルホン酸塩も2.5mg／
Kgの経口投与で著しい腎臓血漿流の増加を生じ、
５mg／Kgおよび20mg／Kgの経口投与で著しい改善
を示した。 また、式〔〕のベンズアゼピン化合物はウン
ゲルステツトら（Ungerstedt et al.、Brain
Research、24、1970、485〜493）によつて報告
されている標準的な動物薬理テストの変法を用い
て示されるような中枢ドーパミン作用性活性によ
り抗パーキンソン症候群作用も示す。この方法は
黒質の片側性病変を有するラツトの薬剤誘発回転
に基く。要約すると、このテストは、黒質ドーパ
ミン系の６−ヒドロキシドーパミン病変を生じさ
せたラツトにおける回転動作を定量的に記録する
ことからなる。左黒質の片側性脳病変はその左尾
部のドーパミン受容体を過敏性にし、ついで黒質
細胞体の変性を起こさせる。この病変は尾部にお
ける神経伝達ドーパミン源を破壊するが、尾部細
胞体およびそのドーパミン受容体は傷つけること
なく残す。これらの受容体を、脳の病変側に関し
て反対方向の回転を生じさせる薬剤で活性化する
ことが、該薬剤の中枢ドーパミン作用性活性の測
定に使用される。 パーキンソン症候群の抑制に臨床的に有効であ
ることが知られているＬ−ドーパおよびアポモル
フインのような化合物も、このラツト回転テスト
で活性である。これらの化合物はドーパミン受容
体を直接活性化で、病変ラツトの反病変方向への
回転を起こさせる。 回転活性は、投与後（通常、復腔内）２時間の
間に500回の反病変方向への回転を生じさせる化
合物の能力として定義される。この２時間当り、
500回の反病変方向への回転を生じさせるに必要
な用量をRD500値として表わす。 再び、本発明の有用な化合物である６−クロロ
−または６−ブロモ−７，８−ジヒドロキシ−１
−フエニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−３−ベンズアゼピンを前記のようなラツト
回転テストでテストすると、各々、腹腔内投与で
0.3および0.27mg／KgのRD500を示す。しかして、
これらはいずれも、デスハロ同族体がこのテスト
で示す活性の約４倍である。さらに、これらの化
合物はラツト回転テストにおいて有効な用量で嘔
吐や妙な姿勢を起こさせるようなことはない。 該６−ブロモ化合物のラツト腎臓清掃率テスト
における腎臓血漿流（RPF）はデスブロモ同族
体よりも大きい。15μｇ／Kg／分で、RPFは対照
より60％増加し、尿容量は85％増加する。また、
６−クロロ化合物は尿容量を80％、RPFを48％
増加させ、ナトリウムイオン排泄も増加させる。
したがつて、これらはその６−水素同族体よりも
強い利尿作用を示す。 本発明の他の代表的な化合物のED15値および
RD500値をつぎの第１表に示す。
【表】
本発明のドーパミン作用性活性を有する医薬組
成物は、動物または人間に所望の薬理作用を起こ
させるに充分な非毒性量の式〔〕の化合物また
はその異性体もしくは医薬上許容される酸付加塩
を常法に従つて医薬担体と合して通常の投与単位
形に製造される。該組成物は投与単位当り約15〜
約1000mgから選ばれる非毒性有効量の該活性成分
を含有することが好ましいが、この量は所望の特
定の生物学的作用および患者の状態によつて決定
される。一般的には、中枢ドーパミン受容体の刺
激は末梢受容体よりも少量でよい。 用いる医薬担体は、例えば、固定でも液体でも
よい。固体担体の例としては、乳糖、白陶土、シ
ヨ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカ
シア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
などが挙げられる。液体担体の例としては、シロ
ツプ、落花生油、オリーブ油、水などが挙げられ
る。同様に、担体または稀釈剤にはモノステアリ
ン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル
の単独またはワツクスと併用のような公知のいず
れの遅延物質をも包含する。 種々の剤形が採用できる。すなわち、経口投与
用に固体担体を用いる場合、錠剤、ハードゼラチ
ンカプセル入り粉末もしくは顆粒またはトローチ
もしくはロゼンジのような剤形とすることができ
る。固体担体の量は広範に変えることができる
が、約25mg〜約１ｇが好ましい。液体担体を用い
る場合、シロツプ、乳液、ソフトゼラチンカプセ
ル、アンプル入りのような滅菌注射液または水性
もしくは非水性懸濁液のような剤形とすることが
できる。 これらの医薬組成物は、所望の最終製品に適し
た成分の混合物、顆粒化、要すれば打錠、あるい
は種々の混合、溶解を包含する通常の製剤法によ
り製造される。 本発明の医薬組成物を用いてドーパミン作用性
活性を起こさせるには所望の作用を生じさせるに
充分な、非毒性量の式〔〕の化合物またはその
医薬上許容される酸付加塩を、通常、医薬担体と
合してその作用の必要な患者に投与する。投与経
路は該活性化合物を、刺激されるべきドーパミン
受容体に有効に輸送できる経口または非経口のよ
うないずれの経路でもよいが、経口経路が好まし
い。有利には、１日の総用量約50mg〜約２ｇの範
囲で、１日数回、例えば、２〜３回等用量を投与
する。この方法を行なうと、最小の副作用で降
圧、利尿または抗パーキンソン症候群作用が発揮
される。 つぎに調製例および実施例を挙げて本発明をさ
らに詳しく説明する。 調製例 １ ３，４−ジメトキシフエネチルアミン100ｇ
（0.55モル）およびスチレンオキサイド66.2ｇ
（0.55モル）のテトラヒドロフラン20ml中混合液
を一夜撹拌する。真空下で溶媒を除去し、残渣に
ｎ−ブチルクロライド約500mlを加え、この混合
液を少し冷却する。過してＮ−〔２−（３，４−
ジメトキシフエニル）エチル〕−２−フエニル−
２−ヒドロキシエチルアミンを得る。融点92〜93
℃ 得られたフエネチルアミン71.5ｇ（0.238モル）
を酢酸400mlの溶解し、冷却する。この溶液に30
〜45分間を要して塩素ガス16.9ｇ（0.238モル）
を加える。反応混合液を水に注ぎ、40％水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性とし、この撹拌溶液にエー
テル約250mlを加える。生じた固体を取してＮ
−〔２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシフエニ
ル）エチル〕−２−フエニル−２−ヒドロキシエ
チルアミンを得る。融点110〜113℃ このフエネチルアムミン10ｇ（30ミリモル）に
撹拌しながら濃硫酸100mlを加える。約20分後、
反応混合液を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。この水性溶液を粒状水酸化ナトリウムおよび
40％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にする。生成
した油をエーテルで抽出し、抽出液を乾燥し、約
半量に濃縮する。エーテル性塩化水素を加えて６
−クロロ−８，９−ジメトキシ−１−フエニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピン塩酸塩を得る。融点209〜210℃ このジメトキシ化合物を過剰の48％臭化水素酸
中で２時間加熱還流させ、冷却して対応する８，
９−ジヒドロキシ同族体の臭化水素酸塩を得る。
融点260.5℃ 調製例 ２ イソバニリン200ｇ（1.32モル）をクロロホル
ム1200mlに懸濁させる。塩素103ｇ（1.45モル）
を四塩化炭素3500mlに溶解して加える。添加の
間、懸濁液を激しく撹拌し、水浴で温度を約25℃
に保持する。塩素の添加完了後この懸濁液を22分
間撹拌する。沈澱を取し、メタノールから結晶
させ、ついでイソプロパノール−酢酸エチルから
再結晶させて２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−
メトキシベンズアルデヒド98.7ｇ（40％）を得
る。融点204〜206℃ このアルデヒド189.3ｇ（1.02モル）を乾燥ジ
メチルホルムアミド１に懸濁させ、炭酸カリウ
ム350ｇを加える。硫酸ジメチル145ml（124ｇ、
1.54モル）を、20分を要して滴下する。添加した
後、反応混合液を蒸気浴上で５分間加熱し、水70
mlを加え、両び蒸気浴上で５分間加熱する。この
混合液を氷水に注ぎ、沈澱を集める。これを酢酸
−水（800ml−５ml）から結晶させる。母液から
さらに結晶を得る。結晶を乾燥させて２−クロロ
−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド180ｇ
（90％）を得る。融点69〜70℃ このジメトキシベンズアルデヒド180ｇ（0.9モ
ル）を温酢酸500mlに溶解し、酢酸アンモニウム
61ｇ（0.8モル）、ついでニトロメタン160mlを加
える。反応混合液を蒸気浴上で３時間強熱する。
ついで加熱しながら曇点まで水を加え、この溶液
を冷却し、スクラツチする。対応するβ−ニトロ
スチレンが油状に析出し、ついで結晶化する。こ
の溶液を冷却し、黄色の結晶を集め、バキユー
ム・オーブン中で乾燥して２−クロロ−３，４−
ジメトキシ−β−ニトロスチレン175ｇ（80％）
を得る。融点88〜91℃ このニトロスチレン80ｇ（0.33モル）を乾燥テ
トラヒドロフラン800mlに溶解する。水素化アル
ミニウムリチウムの3.7M溶液260ml（0.36モル）
を、あらかじめ乾燥し、アルゴンをフラツシユし
た５三ツ口フラスコに入れる。これを乾燥エー
テル500mlで稀釈する。前記のニトロスチレンの
溶液を薄流状態で加える。反応熱でエーテルがお
だやかに還流する程度にフラスコを氷浴中で冷却
する。添加後、反応混合液を１時間還流させ、つ
いで氷中で冷却しながら水36ml、10％水酸化ナト
リウム36mlおよび水108mlを順次、注意して加え
る。 沈澱を集め、エチルエーテルでよく洗浄し、す
てる。このエーテル−テトラヒドロフラン混合液
を蒸発させる。 この反応を該ニトロスチレン83ｇを用いてくり
返す。両方の粗生成物を合し、0.5mmHgで蒸留
し、TLCにより純粋と認められる２−（２−クロ
ロ−３，４−ジメトキシフエニル）エチルアミン
80ｇを含有する142〜155℃のフラクシヨンを捕集
する。 このフエネチルアミン25.7ｇ（0.12モル）を油
浴中で115℃に加熱する。スチレンオキサイド
14.4ｇ（0.12モル）を加え、反応混合物を１時間
加熱する。30℃以下に冷却後、石油エーテル−ア
セトン（２：１）を加え、この油状物を溶解さ
せ、Ｎ−〔（２−ヒドロキシ−２−フエニルエチ
ル）〕−Ｎ−〔２−（2′−クロロ−3′，4′−ジメト
キ
シフエニル）エチル〕アミン15ｇ（37％）を晶出
させる。融点100〜101℃ このヒドロキシフエネチルアミン15ｇ（0.445
モル）をトリフルオロ酢酸60mlに溶解し、濃硫酸
4.05mlを加える。反応混合物を２時間還流させ、
ついで冷却後、大部分のトリフルオロ酢酸を留去
し、残渣を水に注ぐ。10％水酸化ナトリウムで塩
基性とし、エーテルで２回抽出する。この抽出液
を乾燥し、分離した固体を集め固体を集め、６−
クロロ−７，８−ジメトキシ−１−フエニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピン6.0ｇを得る。融点115〜121℃ 残つたエーテル抽出液をエーテル性塩化水素で
処理し、対応する塩酸塩3.2ｇを得る。融点234〜
236℃、総収率62％ このジメトキシ誘導体を三臭化ホウ素を用いて
６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。融点259〜
260℃、収率77％ 調製例 ３ ７，８−ジメトキシ−１−フエニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ン280ｇ（0.75モル）を酢酸1700mlに溶解する。
臭素280ｇ（1.75モル）を薄流状態で加える。反
応混合液を２時間撹拌する。１時間後、生成した
沈澱を集め、エーテルで洗浄する。この固体を沸
騰メタノールに溶解し、アセトンを加えて過剰の
臭素を分解する。このメタノール溶液から６−ブ
ロモ−７，８−ジメトキシ−１−フエニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩を結晶させ、さらに母液にエ
ーテルを加えて第二の結晶を得る。融点236〜238
℃、収量298ｇ（77％） この臭素化は６位が置換されていないいずれの
７，８−ジアルコキシまたはアルカノイルオキシ
ベンスアゼピンにも適用できる。 この臭化水素酸塩を過剰の10％水酸化ナトリウ
ムおよび塩化メチレンの混合液中で振とうする。
有機層を分離し、乾燥し、蒸発させ、固体塩基を
得、トルエン−ヘキサンから結晶させる。融点
125〜128℃、収量238ｇ（97％） この塩基12ｇ（0.033モル）を塩化メチレン200
mlに溶解し、−15℃に冷却する。注意しながら三
臭化ホウ素15.4ml（16モル）を加える。反応混合
液を室温で２時間放置する。溶媒を留去し、フラ
スコを−15℃に冷却する。乾燥メタノールを加え
て三臭化ホウ素複合体を分解し、メタノールを留
去する。残渣を水から結晶させ、アセトニトリル
中で沸騰させて乾燥し、さらに真空乾燥して６−
ブロモ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピン臭化水素酸10.26ｇ（75％）を得る。
融点240〜242℃ ６位が非置換で不飽和または芳香族活性化中心
のような干渉基を持たない他の化合物も同様にブ
ロム化されうる。 調製例 ４ ６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−フエニ
ルテトラヒドロベンズアゼピン13ｇ（0.0355モ
ル）を乾燥アセトン200mlに溶解する。無水炭酸
カリウム10ｇ（0.07モル）、ついでベンジルブロ
マイド4.2ml（0.0355モル）を加える。反応混合
液を４時間還流し、冷却後、固体を去し、液
を留去する。得られた油をエーテルに溶解し、
過し、エーテル性塩化水素を加える。沈澱したＮ
−ベンジル誘導体の結晶を取し、メタノール−
エーテルから再結晶させせる。融点160〜165℃ この固体を塩化メチレンに溶解し、過剰の10％
水酸化ナトリウムで２回抽出する。乾燥し、溶媒
を蒸発させる。残渣を乾燥ベンゼンに溶解し、い
ずれの水をもベンゼンと共沸蒸留させる。この操
作をくり返した後、油を真空下、ポンプで吸引し
てベンゼンを除去し、Ｎ−ベンジル−６−ブロモ
−７，８−ジメトキシ−１−フエニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ン12.5ｇ（80％）を得る。 該６−ブロモベンジル誘導体12.5ｇ（0.0277モ
ル）をエーテル中でｎ−ブチルリチウムと反応さ
せ、重要な中間体である６−リチウム塩に変え
る。ｎ−ブチルリチウム29ml（2.2M、0.064モ
ル）をアルゴン雰囲気下、シリンジで三ツ口フラ
スコに入れる。これを３〜４倍容の乾燥エーテル
で稀釈し、ドライアイス−プロパノール浴中で−
78℃に冷却する。前記で得られたベンジル化合物
の乾燥エーテル75ml中溶液を、５分間を要して薄
流状態で加える。この反応混合液を−78℃で５分
間撹拌し、ついでエーテル75ml中ヘキサクロロエ
タン13ｇ（0.0554モル）を加える。沈澱は直ちに
溶解する。 反応混合液を水に注ぎ、エーテル層を分離す
る。水層を再度エーテルで抽出し、エーテル抽出
液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテ
ル性塩化水素を加えて沈澱を得、これをエーテル
−メタノール、ついで酢酸エチル結晶させ、３−
ベンジル−６−クロロ−７，８−ジメトキシ−１
−フエニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩9.4ｇ（80％）を
得る。融点201〜205℃ この塩酸塩の溶液をアルカリ性にした後、塩化
メチレンで抽出し、遊離の該Ｎ−ベンジル化合物
5.33ｇ（0.013モル）を得る。この塩化メチレン
抽出液を乾燥し、蒸発させ、残渣をベンゼンに溶
解する。共沸蒸留により残つているいずれの水を
も留去し、残渣を乾燥ベンゼン50mlに溶解する。 臭化シアン1.53ｇ（0.0144モル）を乾燥ベンゼ
ン50mlに溶解し、55℃に加温する。ベンゼン中、
該Ｎ−ベンジル化合物を滴下し、この混合液を３
時間撹拌する。揮発性成分を留去し、残つた固体
をエーテルでトリチユレートしてＮ−シアノ誘導
体4.0ｇ（89％）を得る。融点149〜151℃ この物質4.0ｇ（0.0127モル）を酢酸50ml、濃
塩酸６mlおよび水31mlの溶液に溶解する。これを
蒸気浴上で一夜加熱する。ついで溶媒を留去し、
残渣を熱メタノールに溶解する。エーテルを加
え、６−クロロ−７，８−ジメトキシ−１−フエ
ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３
−ベンズアゼピン塩酸塩を結晶させる。融点241
〜245℃、収量3.85ｇ（90％） 調製例 ５ 前記調製例４の生成物3.27ｇ（0.0103モル）の
水溶液を塩基性として遊離の化合物に変え、塩化
メチレンを抽出する。抽出液を注意しながら乾燥
し、メタノール−氷浴で−15℃に冷却する。三臭
化ホウ素４mlを加え、反応混合液を室温で２時間
撹拌する。溶媒および過剰の三臭化物を留去し、
フラスコを−78℃に冷却する。全ての物質が溶解
するまでメタノールを注意しながら加える。メタ
ノールを留去し、残渣を熱水から結晶させる。こ
の結晶を乾燥アセトニトリル中で１時間沸騰さ
せ、収集して６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ
−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。
融点256〜260℃、収率56％ 調製例 ６ 前記と同様に、２−クロロ−３，４−ジメトキ
シフエネチルアミン1.0ｇをｐ−メトキシスチレ
ンオキサイド0.70ｇを反応させてヒドロキシフエ
ネチルアミンを得る。融点118.5〜121℃ この化合物2.16ｇを、濃硫酸４滴を含有するト
リフルオロ酢酸15ml中、室温で撹拌する。前記と
同様に処理し、シリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフイーに付し、10％メタノール−クロロホルム
で溶出させて精製し、所望の６−クロロ−７，８
−ジメトキシ−１−ｐ−メトキシフエニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン0.78ｇを得る。融点143.5〜145℃ 調製例 ７ 乾燥塩化メチレン25ml中、前記調製例６の生成
物0.87ｇ（2.50ミリモル）を氷−メタノール浴中
で冷却し、塩化メチレン中、三臭化ホウ素12.5ml
（25.0ミリモル）を滴下する。４時間撹拌後、反
応混合液を氷浴中で冷却し、注意しながらメタノ
ールを加え、メタノール−酢酸エチルから結晶さ
せて６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−ｐ
−ヒドロキシフエニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩
を得る。融点215℃ 炭酸ナトリウム溶液を用い、該臭化水素酸塩か
ら塩基を遊離させる（収率85％）。この塩基をメ
タノール−テトラヒドロフラン中、種々の酸で処
理してつぎの塩：dl−酒石酸塩−酢酸塩−フマー
ル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩およびもつとも
水溶性塩であるメタンスルホン酸塩を得る。 メタンスルホン酸の融点272℃ 調製例 ８ 前記調製例６と同様に、化学量論量の２−フル
オロ−３，４−ジメトキシフエネチルアミンを用
いて黄色油状の６−フルオロ−７，８−ジメトキ
シ−１−（ｐ−メトキシフエニル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを
得る。三臭化ホウ素で加水分解して６−フルオロ
−７，８−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシ
フエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。融点
227℃（分解） 同様にブロモ出発物質を用いて、６−ブロモ−
７，８−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフエニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピンを得、これを三臭化ホウ素で加水
分解して６−ブロモ−７，８−ジヒドロキシ−１
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水
素酸塩を得る。融点254℃（分解） 調製例 ９ ６−クロロ−７，８−ジメトキシ−１−フエニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピン4.5ｇを、ｎ−ブチルブロマイド
0.02mlおよび水酸化カリウム0.02モルの混合物を
乾燥メタノール120mlに溶解し、48時間還流させ
る。反応混合液を蒸発乾固し、酢酸エチルにと
り、無機塩を去する。液を水洗し、乾燥させ
て３−ｎ−ブチル−６−クロロ−７，８−ジメト
キシ−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得る。 この３−ｎ−ブチルベンズアゼピン0.01モルを
乾燥塩化メチレン120mlに溶解し、−10℃で三臭化
ホウ素0.032モルを滴下する。この溶液を室温ま
で加温し、２時間撹拌する。氷冷してメタノール
を滴下し、過剰の三臭化ホウ素を分解する。この
冷溶液を蒸気浴上で還流して臭化水素を除去し、
ついで蒸発させて３−ｎ−ブチル−６−クロロ−
７，８−ジヒドロキシ−１−フエニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ン臭化水素酸塩を得る。融点183〜185℃ 調製例 10 水素化ナトリウム9.7ｇ、トリメチルスルホニ
ウムアイオダイド38ｇおよびｏ−メトキシベンズ
アルデヒド25.2ｇ（0.185モル）の混合物を反応
させてｏ−メトキシスチレンオキサイドを得る。 ２−クロロ−３，４−ジメトキシフエネチルア
ミン34ｇおよびｏ−メトキシスチレンオキサイド
28ｇの混合物をアルゴン雰囲気下、蒸気浴上で一
夜撹拌する。冷却し、撹拌してＮ−〔Ｎ−２−（２
−クロロ−３，４−ジミトキシフエニル）エチ
ル〕−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフエニ
ル）エチルアミンを得る。 得られたエチルアミン５ｇの48％臭化水素酸塩35
ml中溶液をアルゴン雰囲気下で２時間加熱還流さ
せる。反応混合液を蒸発させ、得られた臭化水素
酸塩を、水中で重炭酸塩および炭酸塩でPH8.5と
して遊離塩基に変える。この水溶液を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させて該遊離塩
基を得る。これをメタノールに溶解し、エーテル
性塩化水素で処理して６−クロロ−７，８−ジヒ
ドロキシ−１−（２−ヒドロキシフエニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン塩酸塩を得る。 調製例 11 ６−ブロモ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエ
ニル−２，３，４，５−1H−３−ベンズアゼピ
ン遊離塩基5.20ｇを窒素雰囲気下でスラリー化
し、約０℃に冷却する。固体重炭酸ナトリウム
1.68ｇ（0.020モル）を加え、この撹拌混合物に
アセトン60ml中ヨウ化メチル5.69ｇ（0.040モル）
を２〜３時間を要して滴下する。 添加完了後、混合液を室温まで昇温させ、約40
時間撹拌する。反応混合液を過し、液を濃縮
してさらに固体を得る。この固体を合し、水中で
スラリー化して無機塩を除去し、過し、固体を
乾燥して６−ブロモ−７，８−ジヒドロキシ−
３，３−ジメチル−１−フエニル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピニウ
ムアイオダイドを得る。 調製例 12 ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエ
ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３
−ベンズアゼピン3.9ｇをアセトン25ml中でスラ
リー化し、エチレンオサイド0.7ｇ（0.016モル、
10％過剰）を加える。この混合物を加圧瓶に入
れ、室温で約40時間撹拌する。ついで反応混合物
60〜80℃で30分間加熱し、冷却し、過する。
液を濃縮し、固体を酢酸エチルにとり、エーテル
で再沈澱させる。得られた固体をエタノールに溶
解し、エーテル性塩化水素で処理して６−クロロ
−７，８−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−フエニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得
る。また、前記と同様にして対応する臭化水素酸
塩を得る。融点135℃ 調製例 13 水素化ナトリウム（57％油中分散）42.0ｇおよ
びジメチルスルホキサイド700mlの混合液を70〜
75℃で１〜1.5時間撹拌する。この溶液を窒素雰
囲気下、乾燥テトラヒドロフラン700mlで稀釈し、
０℃に冷却する。温度を０〜５℃に保持して、ト
リエチルスルホニウムアイオダイド200ｇ（1.0モ
ル）を少しづつ加える。この混合液を15分間撹拌
し、ついでｏ−クロロベンズアルデヒド70.4ｇ
（0.50モル）の乾燥テトラヒドロフラン300ml中溶
液を滴下する。得られた混合液を室温で４時間撹
拌し、水に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出液を
食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸留させてｏ
−クロロスチレンオキサイドを得る。 Ｎ−ベンジル−２−クロロ−３，４−ジメトキ
シ−フエネチルアミン27.5ｇおよびｏ−クロロス
チレンオキサイド23.3ｇ（0.15モル）のメタノー
ル500ml中溶液を一夜撹拌還流させる。メタノー
ルを真空下で除去し、残つたＮ−ベンジル−Ｎ−
〔２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフエニ
ル）エチル〕−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロ
フエニル）エチルアミンをさらに精製することな
く還元する。この試料0.01モルをエーテルに溶解
し、エーテル性塩化水素で酸性とし、該塩酸塩を
沈澱させる。これをメタノール90mlに溶解し、こ
の溶液を酢酸エチル10ml中パラジウム炭素0.5ｇ
の混合液に加え、この混合液を室温、60psiで90
分間水素添加する。反応混合液を過し、真空下
で液を蒸発させてＮ−〔２−（２−クロロ−３，
４−ジメトキシフエニル）エチル〕−２−ヒドロ
キシ−２−（２−クロロフエニル）エチルアミン
塩酸塩を得る。 調製例 14 前記調製例13の方法に従い、水素化ナトリウム
（57％鉱油中分散）42.0ｇ、トリメチルスルホニ
ウムアイオダイド200ｇ（0.1モル）およびｏ−ブ
ロモベンズアルデヒド70.4ｇ（0.50モル）を用
い、ｏ−ブロモスチレンオキサイドを得る。 同様に、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−３，４−
ジメトキシフエネチルアミン2.71ｇおよびｏ−ブ
ロモススチレンオキサイドをメタノール中で反応
させてＮ−ベンジル−Ｎ−〔２−（２−クロロ−
３，４−ジメトキシフエニル）エチル〕−２−ヒ
ドロキシ−２−（２−ブロモフエニル）エチルア
ミンを得る。この化合物を塩酸塩に変え、メタノ
ール90mlに溶解し、酢酸エチル10ml中10％パラジ
ウム−炭素１ｇ上、室温で６時間水素添加する。
反応混合液を過し、真空下で蒸発させてＮ−
〔２−〔２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフ
エニル）エチル〕−２−ヒドロキシ−２−（２−ブ
ロモフエニル）エチルアミン塩酸塩を得る。 この塩酸塩4.0ｇの48％臭化水素酸250ml中溶液
を２時間撹拌還流させる。反応混合液を真空下で
蒸発させ、６−クロロ−１−（２−ブロモフエニ
ル）−７，８−ジヒドロキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン臭化水素酸
塩を得る。 トリフルオロメチル−、フルオロ−、メチル
−、エチル−またはエトキシスチレンオキサイド
を代りに用いて対応する置換１−フエニル基を有
する本発明の化合物を得る。 調製例 15 ギ酸15ml中６−クロロ−７，８−ジメトキシ−
１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−３−ベンズアゼピン3.7ｇの溶液およびホル
ムアルデヒド10mlを18時間還流させる。反応混合
液を蒸発乾固し、6N塩酸20mlを加え、この溶液
を再度蒸発乾燥させて液体を得る。これを10％水
酸化ナトリウム溶液20mlで処理し、この混合液を
エーテルで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発させ
て６−クロロ−７，８−ジメトキシ−３−メチル
−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピンを得る。 得られた３−メチルベンズアゼピン2.6ｇを乾
燥塩化メチレン120mlに溶解し、−10℃で三臭化ホ
ウ素6.8ｇ（0.027モル）を滴下する。得られた溶
液を室温まで加温し、２時間撹拌する。氷冷して
メタノールを滴下し、過剰の三臭化ホウ素を分解
する。この溶液を蒸気浴上で還流させて臭化水素
を除去し、蒸発乾固させて６−クロロ−７，８−
ジヒドロキシ−３−メチル−１−フエニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩を得る。融点247〜249℃ 調製例 16 ３−ベンジル−６−クロロ−７，８−ジヒドロ
キシ−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−３−ベンズアゼピン4.0ｇ（３−非置
換ベンズアゼピンを炭酸カリウムの存在下、ベン
ジルブロマイドと反応させて得る）を無水酢酸50
mlに溶解し、蒸気浴上で１時間加熱する。反応混
合液を冷却し、氷水を加え、この溶液を蒸発乾固
させる。残渣を酢酸エチルでトリチユレートし、
溶液を水洗し、乾燥し、真空下で溶媒を除去して
油を得る。これをエーテルに溶解し、エーテル性
塩化水素を加え、３−ベンジル−６−クロロ−
７，８−ジアセトキシ−１−フエニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ン塩酸塩を沈澱させる。 得られたジアセトキシ化合物3.5ｇをエタノー
ル100mlに溶解し、10％パラジウム−炭素１ｇを
加える。混合液をパー装置中、50℃、水素圧
50psiで１時間水素添加する。この反応混合液を
過し、液を蒸発させて６−クロロ−７，８−
ジアセトキシ−１−フエニル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩
を得る。融点234〜235℃ 別法として、６−クロロ−７，８−ジヒドロキ
シ−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩10ｇ
をトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で化学理論量
のアセチルクロライドと反応させる。翌日、反応
混合液を蒸発させ、残渣を再結晶させて所望のジ
アセトキシ誘導体を得る。 他のアルカノイル無水物またはクロライドを代
りに用いて種々の７，８−アルカノイル誘導体を
得る。 調製例 17 前記のＮ−アルキル化反応において、６−クロ
ロ−７，８−ジメトキシ−１−フエニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピンを用いＮ−アリル、Ｎ−ブチル、Ｎ−アミ
ルまたはＮ−２，２−ジメチルアリル誘導体を得
る。そのメトキシ基を前記のように加水分解して
より活性な６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ誘
導体を得る。 ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−３−アリ
ル誘導体臭化水素酸塩の融点203〜204℃、３−ｎ
−ブチル誘導体臭化水素酸塩の融点183〜185℃ 調製例 18 前記調製例２の方法において、化学量論量の２
−フルオロ−３，４−ジメトキシフエネチルアミ
ンを代りに用いて６−フルオロ−７，８−ジメト
キシ−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得る。前記調
製例２と同様にして三臭化ホウ素で加水分解して
６−フルオロ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエ
ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３
−ベンズアゼピンを得る。臭化水素酸塩の融点
277℃ 調製例 19 水素化ナトリウム（50％鉱油中分散）4.84ｇお
よび乾燥ジメチルスルホキサイド70mlの混合液を
65〜70℃で80分間撹拌する。乾燥テトラヒドロフ
ラン70mlで稀釈後、混合液を０℃に冷却しながら
ジメチルスルホキシド100ml中トリメチルスルホ
ニウムアイオダイド19.0ｇ（0.093モル）の溶液
を加える。ｍ−アニスアルデヒド12.6ｇ（0.0928
モル）のテトラヒドロフラン40ml中溶液速かに加
える。０℃で15分間、ついで25℃で1.5時間撹拌
後、混合液を氷水スラリー1.5に注ぎ、水でよ
く抽出する。有機層を合し、食塩水で洗浄し、乾
燥し、濃縮して粗エポキシド13ｇを得る。これを
２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフエニル）
エチルアミン13.0ｇと混合し、110℃で４時間加
熱する。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ
イーに付し、３％メタノール−クロロホルムで溶
出させる。生成物含有フラクシヨンを処理してＮ
−〔２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフエニ
ル）エチル〕−２−ヒドロキシ−２−（ｍ−メトキ
シフエニル）エチルアミン1.9ｇを得る。融点
95.5〜96.5℃ このｐ−クロロフエニル同族体の融点で99〜
100℃、ｐ−メチルフエニル同族体の融点は117〜
118℃である。 このｍ−メトキシ置換ヒドロキシフエネチルア
ミン1.7ｇの48％臭化水素酸25ml中溶液を135〜
140℃で３時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発さ
せ、残渣をメタノール−２−プロパノールに溶解
させる。活性炭で処理した後、溶媒を蒸発させコ
ハク色のシロツプを得る。これをアセトニトリル
−２−プロパノールにとり、エーテルを加えて固
体を分離させる。アセトニトリル−エーテルから
再結晶させて６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ
−１−（ｍ−ヒドロキシフエニル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭
化水素酸塩1.2ｇを得る。融点195〜200℃ ｐ−クロロフエニル同族体の融点243〜246℃、
ｐ−メチルフエニル同族体の融点250〜253℃ 調製例 20 ６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−フエニ
ル−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン５ｇ
（ベンゼン中、該Ｎ−水素化合物を無水トリフル
オロ酢酸と反応させて製造）を前記調製例４と同
様に、エーテル中での過剰のブチルリチウムと反
応させて６−リチウム塩−３−ブチルリチウム付
加物を得る。この中間体を単離することなくヨウ
素と反応させる。水で加水分解した後、６−ヨー
ド−７，８−ジメトキシ−１−フエニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピンを得る。この化合物を前記調製例３と同様
に、三臭化ホウ素で処理して７，８−ジヒドロキ
シ誘導体を得る。 調製例 21 ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−ｐ−
ヒドロキシフエニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩
（前記調製例７）1.0ｇをトリフルオロ酢酸200ml
中でスラリー化し、ついでアセチルブロマイド
1.29mlを加える。この混合液を２時間加熱還流さ
せ、ついで２時間撹拌する。蒸発乾固させた後、
残渣をベンゼンにとり、濃縮し、得られた固体を
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて６−クロ
ロ−７，８−ジアセトキシ−１−（ｐ−アセトキ
シフエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。
融点214.5〜217℃、収量0.77ｇ 調製例 22 前記と同様にして、つぎの化合物を得る。 ３−アリル−６−クロロ−１−（ｐ−クロロ−
ｍ−ヒドロキシフエニル）−７，８−ジヒドロキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピン臭化水素酸塩（融点183〜186℃）、 ６−クロロ−１−（ｐ−クロロ−ｍ−ヒドロキ
シフエニル）−７，８−ジヒドロキシ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ン臭化水素酸塩（融点270〜273℃）、 ６−ブロモ−７，８−ジヒドロキシ−１−（ｐ
−ヒドロキシフエニル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸
塩（融点254℃、分解）、 ６−クロロ−１−（ｍ，ｍ−ジクロロ−ｐ−ヒ
ドロキシフエニル）−７，８−ジヒドロキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩（融点290〜292℃）、 ６−ブロモ−７，８−ジアセトキシ−３−メチ
ル−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩（融
点224℃、分解）、 ３−アリル−６−クロロ−１−（ｐ−クロロ−
ｍ−メトキシフエニル）−７，８−ジメトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピン塩酸塩（融点163〜165℃）、３−アリ
ル−６−クロロ−１−（ｍ−クロロフエニル）−
７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩（融点192
〜194℃）、 ６−クロロ−７，８−ジメトキシ−３−α−フ
リルメチル−１−（ｍ−メチルフエニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン塩酸塩（融点235〜237℃）、 ６−クロロ−１−（ｍ−クロロフエニル）−７，
８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩（融点160〜
163℃）、 ６−クロロ−１−（ｍ−クロロフエニル）−７，
８−ジメトキシ−３−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンフマル
酸塩（融点197〜199℃）、 ６−クロロ−１−（ｍ−クロロフエニル）−７，
８−ジヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化
水素酸塩（融点263〜265℃）、 ３−アリル−６−クロロ−１−（ｍ−クロロフ
エニル）−７，８−ジヒドロキシ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭
化水素酸塩（融点258〜260℃）、 ６−クロロ−７，８−ジメキシ−１−（ｍ−メ
チルフエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩（融点
136〜140℃）、 ６−クロロ−７，８−ジメトキシ−３−メチル
−１−（ｍ−メチルフエニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンフマル
酸塩（融点185〜187℃）、 ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−３−メチ
ル−１−（ｍ−メチルフエニル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化
水素酸塩（融点263〜265℃）、 ３−アリル−６−クロロ−７，８−ジメトキシ
−１−（ｍ−メチルフエニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩
（融点175〜180℃）、 ３−アリル−６−クロロ−７，８−ジヒドロキ
シ−１−（ｍ−メチルフエニル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸
塩（融点270〜273℃）、 ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−３−メチ
ル−１−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピン臭化水素酸塩（融点264〜266℃） 実施例 １ 成 分 mg／カプセル ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピン酸付加塩 125（遊離塩基として） ステアリンマグネシウム ２ 乳 糖 200 これらの成分をよく混合し、ハードゼラチンカ
プセルに入れる。このカプセルはドーパミン作用
性活性を発揮させるため、１日１〜５回患者に経
口投与する。 実施例 ２ 成 分 mg／錠 ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピン酸付加塩 200（遊離塩基として） コーンスターチ 30 ポリビニルピロリドン 12 コーンスターチ 16 ステアリン酸マグネシウム ３ はじめの２つの成分をよく混合し、顆粒化す
る。この顆粒を乾燥し、他の成分と混合し、打錠
する。 このようにして得られたカプセルまたは錠剤は
前記の用量範囲で中枢もしくは末梢ドーパミン受
容体刺激の必要な動物または人間に経口的に投与
される。同様に、他の式〔〕の化合物および前
記実施例に示した化合物も、その性質および前記
のテスト法で示される生物学的活性に基き、本発
明の医薬組成物と処方できる。 前記のとおり、６−クロロ−７，８−ジヒドロ
キシ−１−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ンはもつとも活性な末梢ドーパミン作用性活性を
有する薬剤である。そのED15は0.3μｇ／Kgで、
これに対し、そのデスヒドロキシ同族体のED15
は3.5μｇ／Kgである。したがつて、前記実施例１
および２の活性成分は約10倍もの活性を有してい
る。該化合物はそのリン酸塩−マンニトールを用
いるイヌ腎臓清掃率テストにおいて10および20
mg／Kgの経口投与で活性であるが、ラツト回転テ
ストでは10mg／Kgの腹腔内投与で不活性である。 ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−３−メチ
ル−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩はラ
ツト回転テストにおいて0.03mg／Kg（腹腔内）の
RD500値を有する。RD1000は1.79mg／Kg（経口）
で、腎臓血液または血管抵抗性への影響は減少す
る。中枢ドーパミン作用性活性においては前記実
施例１および２の活性成分より約10倍も活性であ
る。 なお、６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン・メタ
ンスルホン酸塩のマウスにおける急性毒性は静脈
内投与で28.9mg／Kg、経口で1261mg／Kgであつ
た。
成物は、動物または人間に所望の薬理作用を起こ
させるに充分な非毒性量の式〔〕の化合物また
はその異性体もしくは医薬上許容される酸付加塩
を常法に従つて医薬担体と合して通常の投与単位
形に製造される。該組成物は投与単位当り約15〜
約1000mgから選ばれる非毒性有効量の該活性成分
を含有することが好ましいが、この量は所望の特
定の生物学的作用および患者の状態によつて決定
される。一般的には、中枢ドーパミン受容体の刺
激は末梢受容体よりも少量でよい。 用いる医薬担体は、例えば、固定でも液体でも
よい。固体担体の例としては、乳糖、白陶土、シ
ヨ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカ
シア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
などが挙げられる。液体担体の例としては、シロ
ツプ、落花生油、オリーブ油、水などが挙げられ
る。同様に、担体または稀釈剤にはモノステアリ
ン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル
の単独またはワツクスと併用のような公知のいず
れの遅延物質をも包含する。 種々の剤形が採用できる。すなわち、経口投与
用に固体担体を用いる場合、錠剤、ハードゼラチ
ンカプセル入り粉末もしくは顆粒またはトローチ
もしくはロゼンジのような剤形とすることができ
る。固体担体の量は広範に変えることができる
が、約25mg〜約１ｇが好ましい。液体担体を用い
る場合、シロツプ、乳液、ソフトゼラチンカプセ
ル、アンプル入りのような滅菌注射液または水性
もしくは非水性懸濁液のような剤形とすることが
できる。 これらの医薬組成物は、所望の最終製品に適し
た成分の混合物、顆粒化、要すれば打錠、あるい
は種々の混合、溶解を包含する通常の製剤法によ
り製造される。 本発明の医薬組成物を用いてドーパミン作用性
活性を起こさせるには所望の作用を生じさせるに
充分な、非毒性量の式〔〕の化合物またはその
医薬上許容される酸付加塩を、通常、医薬担体と
合してその作用の必要な患者に投与する。投与経
路は該活性化合物を、刺激されるべきドーパミン
受容体に有効に輸送できる経口または非経口のよ
うないずれの経路でもよいが、経口経路が好まし
い。有利には、１日の総用量約50mg〜約２ｇの範
囲で、１日数回、例えば、２〜３回等用量を投与
する。この方法を行なうと、最小の副作用で降
圧、利尿または抗パーキンソン症候群作用が発揮
される。 つぎに調製例および実施例を挙げて本発明をさ
らに詳しく説明する。 調製例 １ ３，４−ジメトキシフエネチルアミン100ｇ
（0.55モル）およびスチレンオキサイド66.2ｇ
（0.55モル）のテトラヒドロフラン20ml中混合液
を一夜撹拌する。真空下で溶媒を除去し、残渣に
ｎ−ブチルクロライド約500mlを加え、この混合
液を少し冷却する。過してＮ−〔２−（３，４−
ジメトキシフエニル）エチル〕−２−フエニル−
２−ヒドロキシエチルアミンを得る。融点92〜93
℃ 得られたフエネチルアミン71.5ｇ（0.238モル）
を酢酸400mlの溶解し、冷却する。この溶液に30
〜45分間を要して塩素ガス16.9ｇ（0.238モル）
を加える。反応混合液を水に注ぎ、40％水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性とし、この撹拌溶液にエー
テル約250mlを加える。生じた固体を取してＮ
−〔２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシフエニ
ル）エチル〕−２−フエニル−２−ヒドロキシエ
チルアミンを得る。融点110〜113℃ このフエネチルアムミン10ｇ（30ミリモル）に
撹拌しながら濃硫酸100mlを加える。約20分後、
反応混合液を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。この水性溶液を粒状水酸化ナトリウムおよび
40％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にする。生成
した油をエーテルで抽出し、抽出液を乾燥し、約
半量に濃縮する。エーテル性塩化水素を加えて６
−クロロ−８，９−ジメトキシ−１−フエニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピン塩酸塩を得る。融点209〜210℃ このジメトキシ化合物を過剰の48％臭化水素酸
中で２時間加熱還流させ、冷却して対応する８，
９−ジヒドロキシ同族体の臭化水素酸塩を得る。
融点260.5℃ 調製例 ２ イソバニリン200ｇ（1.32モル）をクロロホル
ム1200mlに懸濁させる。塩素103ｇ（1.45モル）
を四塩化炭素3500mlに溶解して加える。添加の
間、懸濁液を激しく撹拌し、水浴で温度を約25℃
に保持する。塩素の添加完了後この懸濁液を22分
間撹拌する。沈澱を取し、メタノールから結晶
させ、ついでイソプロパノール−酢酸エチルから
再結晶させて２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−
メトキシベンズアルデヒド98.7ｇ（40％）を得
る。融点204〜206℃ このアルデヒド189.3ｇ（1.02モル）を乾燥ジ
メチルホルムアミド１に懸濁させ、炭酸カリウ
ム350ｇを加える。硫酸ジメチル145ml（124ｇ、
1.54モル）を、20分を要して滴下する。添加した
後、反応混合液を蒸気浴上で５分間加熱し、水70
mlを加え、両び蒸気浴上で５分間加熱する。この
混合液を氷水に注ぎ、沈澱を集める。これを酢酸
−水（800ml−５ml）から結晶させる。母液から
さらに結晶を得る。結晶を乾燥させて２−クロロ
−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド180ｇ
（90％）を得る。融点69〜70℃ このジメトキシベンズアルデヒド180ｇ（0.9モ
ル）を温酢酸500mlに溶解し、酢酸アンモニウム
61ｇ（0.8モル）、ついでニトロメタン160mlを加
える。反応混合液を蒸気浴上で３時間強熱する。
ついで加熱しながら曇点まで水を加え、この溶液
を冷却し、スクラツチする。対応するβ−ニトロ
スチレンが油状に析出し、ついで結晶化する。こ
の溶液を冷却し、黄色の結晶を集め、バキユー
ム・オーブン中で乾燥して２−クロロ−３，４−
ジメトキシ−β−ニトロスチレン175ｇ（80％）
を得る。融点88〜91℃ このニトロスチレン80ｇ（0.33モル）を乾燥テ
トラヒドロフラン800mlに溶解する。水素化アル
ミニウムリチウムの3.7M溶液260ml（0.36モル）
を、あらかじめ乾燥し、アルゴンをフラツシユし
た５三ツ口フラスコに入れる。これを乾燥エー
テル500mlで稀釈する。前記のニトロスチレンの
溶液を薄流状態で加える。反応熱でエーテルがお
だやかに還流する程度にフラスコを氷浴中で冷却
する。添加後、反応混合液を１時間還流させ、つ
いで氷中で冷却しながら水36ml、10％水酸化ナト
リウム36mlおよび水108mlを順次、注意して加え
る。 沈澱を集め、エチルエーテルでよく洗浄し、す
てる。このエーテル−テトラヒドロフラン混合液
を蒸発させる。 この反応を該ニトロスチレン83ｇを用いてくり
返す。両方の粗生成物を合し、0.5mmHgで蒸留
し、TLCにより純粋と認められる２−（２−クロ
ロ−３，４−ジメトキシフエニル）エチルアミン
80ｇを含有する142〜155℃のフラクシヨンを捕集
する。 このフエネチルアミン25.7ｇ（0.12モル）を油
浴中で115℃に加熱する。スチレンオキサイド
14.4ｇ（0.12モル）を加え、反応混合物を１時間
加熱する。30℃以下に冷却後、石油エーテル−ア
セトン（２：１）を加え、この油状物を溶解さ
せ、Ｎ−〔（２−ヒドロキシ−２−フエニルエチ
ル）〕−Ｎ−〔２−（2′−クロロ−3′，4′−ジメト
キ
シフエニル）エチル〕アミン15ｇ（37％）を晶出
させる。融点100〜101℃ このヒドロキシフエネチルアミン15ｇ（0.445
モル）をトリフルオロ酢酸60mlに溶解し、濃硫酸
4.05mlを加える。反応混合物を２時間還流させ、
ついで冷却後、大部分のトリフルオロ酢酸を留去
し、残渣を水に注ぐ。10％水酸化ナトリウムで塩
基性とし、エーテルで２回抽出する。この抽出液
を乾燥し、分離した固体を集め固体を集め、６−
クロロ−７，８−ジメトキシ−１−フエニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピン6.0ｇを得る。融点115〜121℃ 残つたエーテル抽出液をエーテル性塩化水素で
処理し、対応する塩酸塩3.2ｇを得る。融点234〜
236℃、総収率62％ このジメトキシ誘導体を三臭化ホウ素を用いて
６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。融点259〜
260℃、収率77％ 調製例 ３ ７，８−ジメトキシ−１−フエニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ン280ｇ（0.75モル）を酢酸1700mlに溶解する。
臭素280ｇ（1.75モル）を薄流状態で加える。反
応混合液を２時間撹拌する。１時間後、生成した
沈澱を集め、エーテルで洗浄する。この固体を沸
騰メタノールに溶解し、アセトンを加えて過剰の
臭素を分解する。このメタノール溶液から６−ブ
ロモ−７，８−ジメトキシ−１−フエニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩を結晶させ、さらに母液にエ
ーテルを加えて第二の結晶を得る。融点236〜238
℃、収量298ｇ（77％） この臭素化は６位が置換されていないいずれの
７，８−ジアルコキシまたはアルカノイルオキシ
ベンスアゼピンにも適用できる。 この臭化水素酸塩を過剰の10％水酸化ナトリウ
ムおよび塩化メチレンの混合液中で振とうする。
有機層を分離し、乾燥し、蒸発させ、固体塩基を
得、トルエン−ヘキサンから結晶させる。融点
125〜128℃、収量238ｇ（97％） この塩基12ｇ（0.033モル）を塩化メチレン200
mlに溶解し、−15℃に冷却する。注意しながら三
臭化ホウ素15.4ml（16モル）を加える。反応混合
液を室温で２時間放置する。溶媒を留去し、フラ
スコを−15℃に冷却する。乾燥メタノールを加え
て三臭化ホウ素複合体を分解し、メタノールを留
去する。残渣を水から結晶させ、アセトニトリル
中で沸騰させて乾燥し、さらに真空乾燥して６−
ブロモ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピン臭化水素酸10.26ｇ（75％）を得る。
融点240〜242℃ ６位が非置換で不飽和または芳香族活性化中心
のような干渉基を持たない他の化合物も同様にブ
ロム化されうる。 調製例 ４ ６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−フエニ
ルテトラヒドロベンズアゼピン13ｇ（0.0355モ
ル）を乾燥アセトン200mlに溶解する。無水炭酸
カリウム10ｇ（0.07モル）、ついでベンジルブロ
マイド4.2ml（0.0355モル）を加える。反応混合
液を４時間還流し、冷却後、固体を去し、液
を留去する。得られた油をエーテルに溶解し、
過し、エーテル性塩化水素を加える。沈澱したＮ
−ベンジル誘導体の結晶を取し、メタノール−
エーテルから再結晶させせる。融点160〜165℃ この固体を塩化メチレンに溶解し、過剰の10％
水酸化ナトリウムで２回抽出する。乾燥し、溶媒
を蒸発させる。残渣を乾燥ベンゼンに溶解し、い
ずれの水をもベンゼンと共沸蒸留させる。この操
作をくり返した後、油を真空下、ポンプで吸引し
てベンゼンを除去し、Ｎ−ベンジル−６−ブロモ
−７，８−ジメトキシ−１−フエニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ン12.5ｇ（80％）を得る。 該６−ブロモベンジル誘導体12.5ｇ（0.0277モ
ル）をエーテル中でｎ−ブチルリチウムと反応さ
せ、重要な中間体である６−リチウム塩に変え
る。ｎ−ブチルリチウム29ml（2.2M、0.064モ
ル）をアルゴン雰囲気下、シリンジで三ツ口フラ
スコに入れる。これを３〜４倍容の乾燥エーテル
で稀釈し、ドライアイス−プロパノール浴中で−
78℃に冷却する。前記で得られたベンジル化合物
の乾燥エーテル75ml中溶液を、５分間を要して薄
流状態で加える。この反応混合液を−78℃で５分
間撹拌し、ついでエーテル75ml中ヘキサクロロエ
タン13ｇ（0.0554モル）を加える。沈澱は直ちに
溶解する。 反応混合液を水に注ぎ、エーテル層を分離す
る。水層を再度エーテルで抽出し、エーテル抽出
液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテ
ル性塩化水素を加えて沈澱を得、これをエーテル
−メタノール、ついで酢酸エチル結晶させ、３−
ベンジル−６−クロロ−７，８−ジメトキシ−１
−フエニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩9.4ｇ（80％）を
得る。融点201〜205℃ この塩酸塩の溶液をアルカリ性にした後、塩化
メチレンで抽出し、遊離の該Ｎ−ベンジル化合物
5.33ｇ（0.013モル）を得る。この塩化メチレン
抽出液を乾燥し、蒸発させ、残渣をベンゼンに溶
解する。共沸蒸留により残つているいずれの水を
も留去し、残渣を乾燥ベンゼン50mlに溶解する。 臭化シアン1.53ｇ（0.0144モル）を乾燥ベンゼ
ン50mlに溶解し、55℃に加温する。ベンゼン中、
該Ｎ−ベンジル化合物を滴下し、この混合液を３
時間撹拌する。揮発性成分を留去し、残つた固体
をエーテルでトリチユレートしてＮ−シアノ誘導
体4.0ｇ（89％）を得る。融点149〜151℃ この物質4.0ｇ（0.0127モル）を酢酸50ml、濃
塩酸６mlおよび水31mlの溶液に溶解する。これを
蒸気浴上で一夜加熱する。ついで溶媒を留去し、
残渣を熱メタノールに溶解する。エーテルを加
え、６−クロロ−７，８−ジメトキシ−１−フエ
ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３
−ベンズアゼピン塩酸塩を結晶させる。融点241
〜245℃、収量3.85ｇ（90％） 調製例 ５ 前記調製例４の生成物3.27ｇ（0.0103モル）の
水溶液を塩基性として遊離の化合物に変え、塩化
メチレンを抽出する。抽出液を注意しながら乾燥
し、メタノール−氷浴で−15℃に冷却する。三臭
化ホウ素４mlを加え、反応混合液を室温で２時間
撹拌する。溶媒および過剰の三臭化物を留去し、
フラスコを−78℃に冷却する。全ての物質が溶解
するまでメタノールを注意しながら加える。メタ
ノールを留去し、残渣を熱水から結晶させる。こ
の結晶を乾燥アセトニトリル中で１時間沸騰さ
せ、収集して６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ
−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。
融点256〜260℃、収率56％ 調製例 ６ 前記と同様に、２−クロロ−３，４−ジメトキ
シフエネチルアミン1.0ｇをｐ−メトキシスチレ
ンオキサイド0.70ｇを反応させてヒドロキシフエ
ネチルアミンを得る。融点118.5〜121℃ この化合物2.16ｇを、濃硫酸４滴を含有するト
リフルオロ酢酸15ml中、室温で撹拌する。前記と
同様に処理し、シリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフイーに付し、10％メタノール−クロロホルム
で溶出させて精製し、所望の６−クロロ−７，８
−ジメトキシ−１−ｐ−メトキシフエニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン0.78ｇを得る。融点143.5〜145℃ 調製例 ７ 乾燥塩化メチレン25ml中、前記調製例６の生成
物0.87ｇ（2.50ミリモル）を氷−メタノール浴中
で冷却し、塩化メチレン中、三臭化ホウ素12.5ml
（25.0ミリモル）を滴下する。４時間撹拌後、反
応混合液を氷浴中で冷却し、注意しながらメタノ
ールを加え、メタノール−酢酸エチルから結晶さ
せて６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−ｐ
−ヒドロキシフエニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩
を得る。融点215℃ 炭酸ナトリウム溶液を用い、該臭化水素酸塩か
ら塩基を遊離させる（収率85％）。この塩基をメ
タノール−テトラヒドロフラン中、種々の酸で処
理してつぎの塩：dl−酒石酸塩−酢酸塩−フマー
ル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩およびもつとも
水溶性塩であるメタンスルホン酸塩を得る。 メタンスルホン酸の融点272℃ 調製例 ８ 前記調製例６と同様に、化学量論量の２−フル
オロ−３，４−ジメトキシフエネチルアミンを用
いて黄色油状の６−フルオロ−７，８−ジメトキ
シ−１−（ｐ−メトキシフエニル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを
得る。三臭化ホウ素で加水分解して６−フルオロ
−７，８−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシ
フエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。融点
227℃（分解） 同様にブロモ出発物質を用いて、６−ブロモ−
７，８−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフエニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピンを得、これを三臭化ホウ素で加水
分解して６−ブロモ−７，８−ジヒドロキシ−１
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水
素酸塩を得る。融点254℃（分解） 調製例 ９ ６−クロロ−７，８−ジメトキシ−１−フエニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピン4.5ｇを、ｎ−ブチルブロマイド
0.02mlおよび水酸化カリウム0.02モルの混合物を
乾燥メタノール120mlに溶解し、48時間還流させ
る。反応混合液を蒸発乾固し、酢酸エチルにと
り、無機塩を去する。液を水洗し、乾燥させ
て３−ｎ−ブチル−６−クロロ−７，８−ジメト
キシ−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得る。 この３−ｎ−ブチルベンズアゼピン0.01モルを
乾燥塩化メチレン120mlに溶解し、−10℃で三臭化
ホウ素0.032モルを滴下する。この溶液を室温ま
で加温し、２時間撹拌する。氷冷してメタノール
を滴下し、過剰の三臭化ホウ素を分解する。この
冷溶液を蒸気浴上で還流して臭化水素を除去し、
ついで蒸発させて３−ｎ−ブチル−６−クロロ−
７，８−ジヒドロキシ−１−フエニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ン臭化水素酸塩を得る。融点183〜185℃ 調製例 10 水素化ナトリウム9.7ｇ、トリメチルスルホニ
ウムアイオダイド38ｇおよびｏ−メトキシベンズ
アルデヒド25.2ｇ（0.185モル）の混合物を反応
させてｏ−メトキシスチレンオキサイドを得る。 ２−クロロ−３，４−ジメトキシフエネチルア
ミン34ｇおよびｏ−メトキシスチレンオキサイド
28ｇの混合物をアルゴン雰囲気下、蒸気浴上で一
夜撹拌する。冷却し、撹拌してＮ−〔Ｎ−２−（２
−クロロ−３，４−ジミトキシフエニル）エチ
ル〕−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフエニ
ル）エチルアミンを得る。 得られたエチルアミン５ｇの48％臭化水素酸塩35
ml中溶液をアルゴン雰囲気下で２時間加熱還流さ
せる。反応混合液を蒸発させ、得られた臭化水素
酸塩を、水中で重炭酸塩および炭酸塩でPH8.5と
して遊離塩基に変える。この水溶液を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させて該遊離塩
基を得る。これをメタノールに溶解し、エーテル
性塩化水素で処理して６−クロロ−７，８−ジヒ
ドロキシ−１−（２−ヒドロキシフエニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン塩酸塩を得る。 調製例 11 ６−ブロモ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエ
ニル−２，３，４，５−1H−３−ベンズアゼピ
ン遊離塩基5.20ｇを窒素雰囲気下でスラリー化
し、約０℃に冷却する。固体重炭酸ナトリウム
1.68ｇ（0.020モル）を加え、この撹拌混合物に
アセトン60ml中ヨウ化メチル5.69ｇ（0.040モル）
を２〜３時間を要して滴下する。 添加完了後、混合液を室温まで昇温させ、約40
時間撹拌する。反応混合液を過し、液を濃縮
してさらに固体を得る。この固体を合し、水中で
スラリー化して無機塩を除去し、過し、固体を
乾燥して６−ブロモ−７，８−ジヒドロキシ−
３，３−ジメチル−１−フエニル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピニウ
ムアイオダイドを得る。 調製例 12 ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエ
ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３
−ベンズアゼピン3.9ｇをアセトン25ml中でスラ
リー化し、エチレンオサイド0.7ｇ（0.016モル、
10％過剰）を加える。この混合物を加圧瓶に入
れ、室温で約40時間撹拌する。ついで反応混合物
60〜80℃で30分間加熱し、冷却し、過する。
液を濃縮し、固体を酢酸エチルにとり、エーテル
で再沈澱させる。得られた固体をエタノールに溶
解し、エーテル性塩化水素で処理して６−クロロ
−７，８−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−フエニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得
る。また、前記と同様にして対応する臭化水素酸
塩を得る。融点135℃ 調製例 13 水素化ナトリウム（57％油中分散）42.0ｇおよ
びジメチルスルホキサイド700mlの混合液を70〜
75℃で１〜1.5時間撹拌する。この溶液を窒素雰
囲気下、乾燥テトラヒドロフラン700mlで稀釈し、
０℃に冷却する。温度を０〜５℃に保持して、ト
リエチルスルホニウムアイオダイド200ｇ（1.0モ
ル）を少しづつ加える。この混合液を15分間撹拌
し、ついでｏ−クロロベンズアルデヒド70.4ｇ
（0.50モル）の乾燥テトラヒドロフラン300ml中溶
液を滴下する。得られた混合液を室温で４時間撹
拌し、水に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出液を
食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸留させてｏ
−クロロスチレンオキサイドを得る。 Ｎ−ベンジル−２−クロロ−３，４−ジメトキ
シ−フエネチルアミン27.5ｇおよびｏ−クロロス
チレンオキサイド23.3ｇ（0.15モル）のメタノー
ル500ml中溶液を一夜撹拌還流させる。メタノー
ルを真空下で除去し、残つたＮ−ベンジル−Ｎ−
〔２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフエニ
ル）エチル〕−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロ
フエニル）エチルアミンをさらに精製することな
く還元する。この試料0.01モルをエーテルに溶解
し、エーテル性塩化水素で酸性とし、該塩酸塩を
沈澱させる。これをメタノール90mlに溶解し、こ
の溶液を酢酸エチル10ml中パラジウム炭素0.5ｇ
の混合液に加え、この混合液を室温、60psiで90
分間水素添加する。反応混合液を過し、真空下
で液を蒸発させてＮ−〔２−（２−クロロ−３，
４−ジメトキシフエニル）エチル〕−２−ヒドロ
キシ−２−（２−クロロフエニル）エチルアミン
塩酸塩を得る。 調製例 14 前記調製例13の方法に従い、水素化ナトリウム
（57％鉱油中分散）42.0ｇ、トリメチルスルホニ
ウムアイオダイド200ｇ（0.1モル）およびｏ−ブ
ロモベンズアルデヒド70.4ｇ（0.50モル）を用
い、ｏ−ブロモスチレンオキサイドを得る。 同様に、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−３，４−
ジメトキシフエネチルアミン2.71ｇおよびｏ−ブ
ロモススチレンオキサイドをメタノール中で反応
させてＮ−ベンジル−Ｎ−〔２−（２−クロロ−
３，４−ジメトキシフエニル）エチル〕−２−ヒ
ドロキシ−２−（２−ブロモフエニル）エチルア
ミンを得る。この化合物を塩酸塩に変え、メタノ
ール90mlに溶解し、酢酸エチル10ml中10％パラジ
ウム−炭素１ｇ上、室温で６時間水素添加する。
反応混合液を過し、真空下で蒸発させてＮ−
〔２−〔２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフ
エニル）エチル〕−２−ヒドロキシ−２−（２−ブ
ロモフエニル）エチルアミン塩酸塩を得る。 この塩酸塩4.0ｇの48％臭化水素酸250ml中溶液
を２時間撹拌還流させる。反応混合液を真空下で
蒸発させ、６−クロロ−１−（２−ブロモフエニ
ル）−７，８−ジヒドロキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン臭化水素酸
塩を得る。 トリフルオロメチル−、フルオロ−、メチル
−、エチル−またはエトキシスチレンオキサイド
を代りに用いて対応する置換１−フエニル基を有
する本発明の化合物を得る。 調製例 15 ギ酸15ml中６−クロロ−７，８−ジメトキシ−
１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−３−ベンズアゼピン3.7ｇの溶液およびホル
ムアルデヒド10mlを18時間還流させる。反応混合
液を蒸発乾固し、6N塩酸20mlを加え、この溶液
を再度蒸発乾燥させて液体を得る。これを10％水
酸化ナトリウム溶液20mlで処理し、この混合液を
エーテルで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発させ
て６−クロロ−７，８−ジメトキシ−３−メチル
−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピンを得る。 得られた３−メチルベンズアゼピン2.6ｇを乾
燥塩化メチレン120mlに溶解し、−10℃で三臭化ホ
ウ素6.8ｇ（0.027モル）を滴下する。得られた溶
液を室温まで加温し、２時間撹拌する。氷冷して
メタノールを滴下し、過剰の三臭化ホウ素を分解
する。この溶液を蒸気浴上で還流させて臭化水素
を除去し、蒸発乾固させて６−クロロ−７，８−
ジヒドロキシ−３−メチル−１−フエニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩を得る。融点247〜249℃ 調製例 16 ３−ベンジル−６−クロロ−７，８−ジヒドロ
キシ−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−３−ベンズアゼピン4.0ｇ（３−非置
換ベンズアゼピンを炭酸カリウムの存在下、ベン
ジルブロマイドと反応させて得る）を無水酢酸50
mlに溶解し、蒸気浴上で１時間加熱する。反応混
合液を冷却し、氷水を加え、この溶液を蒸発乾固
させる。残渣を酢酸エチルでトリチユレートし、
溶液を水洗し、乾燥し、真空下で溶媒を除去して
油を得る。これをエーテルに溶解し、エーテル性
塩化水素を加え、３−ベンジル−６−クロロ−
７，８−ジアセトキシ−１−フエニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ン塩酸塩を沈澱させる。 得られたジアセトキシ化合物3.5ｇをエタノー
ル100mlに溶解し、10％パラジウム−炭素１ｇを
加える。混合液をパー装置中、50℃、水素圧
50psiで１時間水素添加する。この反応混合液を
過し、液を蒸発させて６−クロロ−７，８−
ジアセトキシ−１−フエニル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩
を得る。融点234〜235℃ 別法として、６−クロロ−７，８−ジヒドロキ
シ−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩10ｇ
をトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で化学理論量
のアセチルクロライドと反応させる。翌日、反応
混合液を蒸発させ、残渣を再結晶させて所望のジ
アセトキシ誘導体を得る。 他のアルカノイル無水物またはクロライドを代
りに用いて種々の７，８−アルカノイル誘導体を
得る。 調製例 17 前記のＮ−アルキル化反応において、６−クロ
ロ−７，８−ジメトキシ−１−フエニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピンを用いＮ−アリル、Ｎ−ブチル、Ｎ−アミ
ルまたはＮ−２，２−ジメチルアリル誘導体を得
る。そのメトキシ基を前記のように加水分解して
より活性な６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ誘
導体を得る。 ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−３−アリ
ル誘導体臭化水素酸塩の融点203〜204℃、３−ｎ
−ブチル誘導体臭化水素酸塩の融点183〜185℃ 調製例 18 前記調製例２の方法において、化学量論量の２
−フルオロ−３，４−ジメトキシフエネチルアミ
ンを代りに用いて６−フルオロ−７，８−ジメト
キシ−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−３−ベンズアゼピンを得る。前記調
製例２と同様にして三臭化ホウ素で加水分解して
６−フルオロ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエ
ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３
−ベンズアゼピンを得る。臭化水素酸塩の融点
277℃ 調製例 19 水素化ナトリウム（50％鉱油中分散）4.84ｇお
よび乾燥ジメチルスルホキサイド70mlの混合液を
65〜70℃で80分間撹拌する。乾燥テトラヒドロフ
ラン70mlで稀釈後、混合液を０℃に冷却しながら
ジメチルスルホキシド100ml中トリメチルスルホ
ニウムアイオダイド19.0ｇ（0.093モル）の溶液
を加える。ｍ−アニスアルデヒド12.6ｇ（0.0928
モル）のテトラヒドロフラン40ml中溶液速かに加
える。０℃で15分間、ついで25℃で1.5時間撹拌
後、混合液を氷水スラリー1.5に注ぎ、水でよ
く抽出する。有機層を合し、食塩水で洗浄し、乾
燥し、濃縮して粗エポキシド13ｇを得る。これを
２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフエニル）
エチルアミン13.0ｇと混合し、110℃で４時間加
熱する。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ
イーに付し、３％メタノール−クロロホルムで溶
出させる。生成物含有フラクシヨンを処理してＮ
−〔２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフエニ
ル）エチル〕−２−ヒドロキシ−２−（ｍ−メトキ
シフエニル）エチルアミン1.9ｇを得る。融点
95.5〜96.5℃ このｐ−クロロフエニル同族体の融点で99〜
100℃、ｐ−メチルフエニル同族体の融点は117〜
118℃である。 このｍ−メトキシ置換ヒドロキシフエネチルア
ミン1.7ｇの48％臭化水素酸25ml中溶液を135〜
140℃で３時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発さ
せ、残渣をメタノール−２−プロパノールに溶解
させる。活性炭で処理した後、溶媒を蒸発させコ
ハク色のシロツプを得る。これをアセトニトリル
−２−プロパノールにとり、エーテルを加えて固
体を分離させる。アセトニトリル−エーテルから
再結晶させて６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ
−１−（ｍ−ヒドロキシフエニル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭
化水素酸塩1.2ｇを得る。融点195〜200℃ ｐ−クロロフエニル同族体の融点243〜246℃、
ｐ−メチルフエニル同族体の融点250〜253℃ 調製例 20 ６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−フエニ
ル−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン５ｇ
（ベンゼン中、該Ｎ−水素化合物を無水トリフル
オロ酢酸と反応させて製造）を前記調製例４と同
様に、エーテル中での過剰のブチルリチウムと反
応させて６−リチウム塩−３−ブチルリチウム付
加物を得る。この中間体を単離することなくヨウ
素と反応させる。水で加水分解した後、６−ヨー
ド−７，８−ジメトキシ−１−フエニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピンを得る。この化合物を前記調製例３と同様
に、三臭化ホウ素で処理して７，８−ジヒドロキ
シ誘導体を得る。 調製例 21 ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−ｐ−
ヒドロキシフエニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩
（前記調製例７）1.0ｇをトリフルオロ酢酸200ml
中でスラリー化し、ついでアセチルブロマイド
1.29mlを加える。この混合液を２時間加熱還流さ
せ、ついで２時間撹拌する。蒸発乾固させた後、
残渣をベンゼンにとり、濃縮し、得られた固体を
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて６−クロ
ロ−７，８−ジアセトキシ−１−（ｐ−アセトキ
シフエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。
融点214.5〜217℃、収量0.77ｇ 調製例 22 前記と同様にして、つぎの化合物を得る。 ３−アリル−６−クロロ−１−（ｐ−クロロ−
ｍ−ヒドロキシフエニル）−７，８−ジヒドロキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピン臭化水素酸塩（融点183〜186℃）、 ６−クロロ−１−（ｐ−クロロ−ｍ−ヒドロキ
シフエニル）−７，８−ジヒドロキシ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ン臭化水素酸塩（融点270〜273℃）、 ６−ブロモ−７，８−ジヒドロキシ−１−（ｐ
−ヒドロキシフエニル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸
塩（融点254℃、分解）、 ６−クロロ−１−（ｍ，ｍ−ジクロロ−ｐ−ヒ
ドロキシフエニル）−７，８−ジヒドロキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩（融点290〜292℃）、 ６−ブロモ−７，８−ジアセトキシ−３−メチ
ル−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩（融
点224℃、分解）、 ３−アリル−６−クロロ−１−（ｐ−クロロ−
ｍ−メトキシフエニル）−７，８−ジメトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピン塩酸塩（融点163〜165℃）、３−アリ
ル−６−クロロ−１−（ｍ−クロロフエニル）−
７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩（融点192
〜194℃）、 ６−クロロ−７，８−ジメトキシ−３−α−フ
リルメチル−１−（ｍ−メチルフエニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン塩酸塩（融点235〜237℃）、 ６−クロロ−１−（ｍ−クロロフエニル）−７，
８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩（融点160〜
163℃）、 ６−クロロ−１−（ｍ−クロロフエニル）−７，
８−ジメトキシ−３−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンフマル
酸塩（融点197〜199℃）、 ６−クロロ−１−（ｍ−クロロフエニル）−７，
８−ジヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化
水素酸塩（融点263〜265℃）、 ３−アリル−６−クロロ−１−（ｍ−クロロフ
エニル）−７，８−ジヒドロキシ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭
化水素酸塩（融点258〜260℃）、 ６−クロロ−７，８−ジメキシ−１−（ｍ−メ
チルフエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩（融点
136〜140℃）、 ６−クロロ−７，８−ジメトキシ−３−メチル
−１−（ｍ−メチルフエニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンフマル
酸塩（融点185〜187℃）、 ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−３−メチ
ル−１−（ｍ−メチルフエニル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化
水素酸塩（融点263〜265℃）、 ３−アリル−６−クロロ−７，８−ジメトキシ
−１−（ｍ−メチルフエニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸塩
（融点175〜180℃）、 ３−アリル−６−クロロ−７，８−ジヒドロキ
シ−１−（ｍ−メチルフエニル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン塩酸
塩（融点270〜273℃）、 ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−３−メチ
ル−１−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピン臭化水素酸塩（融点264〜266℃） 実施例 １ 成 分 mg／カプセル ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピン酸付加塩 125（遊離塩基として） ステアリンマグネシウム ２ 乳 糖 200 これらの成分をよく混合し、ハードゼラチンカ
プセルに入れる。このカプセルはドーパミン作用
性活性を発揮させるため、１日１〜５回患者に経
口投与する。 実施例 ２ 成 分 mg／錠 ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−フエニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピン酸付加塩 200（遊離塩基として） コーンスターチ 30 ポリビニルピロリドン 12 コーンスターチ 16 ステアリン酸マグネシウム ３ はじめの２つの成分をよく混合し、顆粒化す
る。この顆粒を乾燥し、他の成分と混合し、打錠
する。 このようにして得られたカプセルまたは錠剤は
前記の用量範囲で中枢もしくは末梢ドーパミン受
容体刺激の必要な動物または人間に経口的に投与
される。同様に、他の式〔〕の化合物および前
記実施例に示した化合物も、その性質および前記
のテスト法で示される生物学的活性に基き、本発
明の医薬組成物と処方できる。 前記のとおり、６−クロロ−７，８−ジヒドロ
キシ−１−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ンはもつとも活性な末梢ドーパミン作用性活性を
有する薬剤である。そのED15は0.3μｇ／Kgで、
これに対し、そのデスヒドロキシ同族体のED15
は3.5μｇ／Kgである。したがつて、前記実施例１
および２の活性成分は約10倍もの活性を有してい
る。該化合物はそのリン酸塩−マンニトールを用
いるイヌ腎臓清掃率テストにおいて10および20
mg／Kgの経口投与で活性であるが、ラツト回転テ
ストでは10mg／Kgの腹腔内投与で不活性である。 ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−３−メチ
ル−１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩はラ
ツト回転テストにおいて0.03mg／Kg（腹腔内）の
RD500値を有する。RD1000は1.79mg／Kg（経口）
で、腎臓血液または血管抵抗性への影響は減少す
る。中枢ドーパミン作用性活性においては前記実
施例１および２の活性成分より約10倍も活性であ
る。 なお、６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン・メタ
ンスルホン酸塩のマウスにおける急性毒性は静脈
内投与で28.9mg／Kg、経口で1261mg／Kgであつ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 有効量の式： ［式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アル
ケニル；R1はハロゲン；R2およびR3は、各々、
水素または低級アルカノイル；R4は水素、ハロ
ゲン、メチルまたはヒドロキシを意味する］ で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容
される酸付加塩と医薬担体からなることを特徴と
するドーパミン様作用剤医薬組成物。 ２ 末梢ドーパミン様作用剤である前記１項の医
薬組成物。 ３ 該化合物が６−クロロ−７，８−ジヒドロキ
シ−１−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ンまたはそのＯ−低級アルカノイルエステル誘導
体もしくは医薬上許容される塩である前記２項の
医薬組成物。 ４ 腎機能改良剤組成物である前記２項の医薬組
成物。 ５ 抗高血圧剤組成物である前記２項の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/742,965 US4160765A (en) | 1976-11-17 | 1976-11-17 | Method for 6-bromination of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| US742965 | 1976-11-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62155218A JPS62155218A (ja) | 1987-07-10 |
| JPS6366808B2 true JPS6366808B2 (ja) | 1988-12-22 |
Family
ID=24986959
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13841077A Granted JPS5363335A (en) | 1976-11-17 | 1977-11-16 | Triisubstitutedd11phenyll2*3*4*55 tetrahydroo1hh33benzazepine compound |
| JP57222834A Granted JPS58113153A (ja) | 1976-11-17 | 1982-12-18 | フエネチルアミン誘導体 |
| JP61199885A Granted JPS62155218A (ja) | 1976-11-17 | 1986-08-25 | ド−パミン作用剤医薬組成物 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13841077A Granted JPS5363335A (en) | 1976-11-17 | 1977-11-16 | Triisubstitutedd11phenyll2*3*4*55 tetrahydroo1hh33benzazepine compound |
| JP57222834A Granted JPS58113153A (ja) | 1976-11-17 | 1982-12-18 | フエネチルアミン誘導体 |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4160765A (ja) |
| JP (3) | JPS5363335A (ja) |
| AR (1) | AR224495A1 (ja) |
| AT (1) | AT362379B (ja) |
| AU (1) | AU509754B2 (ja) |
| BE (1) | BE860774A (ja) |
| BG (1) | BG30019A3 (ja) |
| CA (1) | CA1092107A (ja) |
| CH (1) | CH635079A5 (ja) |
| CS (1) | CS219333B2 (ja) |
| CY (1) | CY1246A (ja) |
| DD (1) | DD133563A5 (ja) |
| DE (1) | DE2751258A1 (ja) |
| DK (1) | DK156057C (ja) |
| ES (1) | ES464044A1 (ja) |
| FI (1) | FI67374C (ja) |
| FR (1) | FR2371430A1 (ja) |
| GB (1) | GB1595502A (ja) |
| HU (1) | HU176709B (ja) |
| IE (1) | IE46087B1 (ja) |
| IL (1) | IL53377A (ja) |
| IN (1) | IN150172B (ja) |
| IT (1) | IT1126216B (ja) |
| LU (1) | LU78513A1 (ja) |
| MX (1) | MX4682E (ja) |
| MY (1) | MY8500382A (ja) |
| NL (2) | NL185563C (ja) |
| NO (1) | NO147029C (ja) |
| PH (2) | PH13611A (ja) |
| PL (1) | PL109672B1 (ja) |
| PT (1) | PT67260B (ja) |
| RO (1) | RO72905A (ja) |
| SE (1) | SE436646B (ja) |
| SG (1) | SG31784G (ja) |
| SU (1) | SU976847A3 (ja) |
| YU (1) | YU40490B (ja) |
| ZA (1) | ZA775910B (ja) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4197297A (en) * | 1976-11-17 | 1980-04-08 | Smithkline Corporation | 6-Halo-7,8-dihydroxy-1-(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| JPS5481290A (en) * | 1977-11-17 | 1979-06-28 | Smithkline Corp | Benzazepin compound |
| US4171359A (en) * | 1978-04-12 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| ZA792043B (en) * | 1978-05-08 | 1980-05-28 | Scherico Ltd | Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US4251525A (en) * | 1979-05-25 | 1981-02-17 | Smithkline Corporation | 3-Allyl-7,8-dihydroxy-6-halo-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives |
| ATE5634T1 (de) * | 1979-07-10 | 1984-01-15 | Smithkline Beckman Corporation | Synergistische blutdrucksenkende zusammensetzungen. |
| US4285938A (en) * | 1979-10-11 | 1981-08-25 | Smithkline Corporation | 7,8-Dihydroxy-1-(sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives |
| US4284556A (en) * | 1980-01-31 | 1981-08-18 | Smithkline Corporation | 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| US4328153A (en) * | 1980-07-17 | 1982-05-04 | Smith Kline Corporation | Dopaminergic benzazepines |
| DE3172458D1 (en) * | 1981-12-08 | 1985-10-31 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical compositions comprising 7,8-dihydroxy-1(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives and a beta-adrenergic blocking compound |
| US4782163A (en) * | 1984-10-05 | 1988-11-01 | Smithkline Beckman Corporation | 2-(2-halo-3,4-dimethoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)-oxazolidines |
| US4705862A (en) * | 1984-10-05 | 1987-11-10 | Smithkline Beckman Corporation | Chemical processes for 2-(2-halo-3,4-dimethoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)oxazolidines |
| US5068326A (en) * | 1989-04-03 | 1991-11-26 | Kung Hank F | Dopamine receptor ligands and imaging agents |
| KR20010113006A (ko) * | 2000-06-15 | 2001-12-24 | 주정호 | 항암제로서 유용한 ｎ-치환된 벤즈아제피닐우레아 유도체및 그의 제조방법 |
| US7585493B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
| US7090830B2 (en) | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| US20040234916A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-11-25 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| GB0412314D0 (en) | 2004-06-02 | 2004-07-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| EP1781360A1 (en) | 2004-08-12 | 2007-05-09 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
| US20060194967A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-08-31 | Ettore Bigatti | Process for the preparation of Fenoldopam Mesylate |
| WO2008112661A2 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
| CN104876869B (zh) * | 2011-12-22 | 2017-06-30 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种手性菲诺多泮的拆分方法 |
| US12214118B2 (en) | 2018-02-02 | 2025-02-04 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Electrical condensation aerosol device |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3393192A (en) * | 1965-04-26 | 1968-07-16 | Schering Corp | Novel benzazepines |
| GB1118688A (en) * | 1967-02-17 | 1968-07-03 | Scherico Ltd | Novel benzazepines and process for making same |
| CH498122A (de) * | 1968-02-09 | 1970-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates |
| CH555831A (de) * | 1967-02-17 | 1974-11-15 | Scherico Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen benzazepinen. |
| DE1695844C3 (de) * | 1967-02-21 | 1980-01-17 | Scherico Ltd., Luzern (Schweiz) | l-Phenyl-23,43-tetrahydro-lH^benzazepin-Derivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US3609138A (en) * | 1967-12-22 | 1971-09-28 | Ciba Geigy Corp | 1-aryl-3-benzazepines |
| US4011319A (en) * | 1975-07-02 | 1977-03-08 | Smithkline Corporation | Pharmaceutical compositions and methods involving benzazepine derivatives |
-
1976
- 1976-11-17 US US05/742,965 patent/US4160765A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-10-04 ZA ZA00775910A patent/ZA775910B/xx unknown
- 1977-11-07 CY CY1246A patent/CY1246A/xx unknown
- 1977-11-07 GB GB46184/77A patent/GB1595502A/en not_active Expired
- 1977-11-10 CA CA290,593A patent/CA1092107A/en not_active Expired
- 1977-11-11 ES ES464044A patent/ES464044A1/es not_active Expired
- 1977-11-11 YU YU2707/77A patent/YU40490B/xx unknown
- 1977-11-11 PT PT67260A patent/PT67260B/pt unknown
- 1977-11-11 RO RO7792097A patent/RO72905A/ro unknown
- 1977-11-11 DK DK500477A patent/DK156057C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-11-11 PH PH20427A patent/PH13611A/en unknown
- 1977-11-14 BE BE182575A patent/BE860774A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 LU LU78513A patent/LU78513A1/xx unknown
- 1977-11-14 MX MX776556U patent/MX4682E/es unknown
- 1977-11-14 AU AU30626/77A patent/AU509754B2/en not_active Expired
- 1977-11-14 IE IE2311/77A patent/IE46087B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 BG BG037779A patent/BG30019A3/xx unknown
- 1977-11-14 IL IL53377A patent/IL53377A/xx unknown
- 1977-11-14 NO NO773901A patent/NO147029C/no unknown
- 1977-11-15 AR AR269983A patent/AR224495A1/es active
- 1977-11-15 AT AT816377A patent/AT362379B/de active
- 1977-11-15 FR FR7734311A patent/FR2371430A1/fr active Granted
- 1977-11-15 IT IT29708/77A patent/IT1126216B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-11-15 NL NLAANVRAGE7712567,A patent/NL185563C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-15 FI FI773448A patent/FI67374C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-11-16 SU SU772544154A patent/SU976847A3/ru active
- 1977-11-16 PL PL1977202177A patent/PL109672B1/pl unknown
- 1977-11-16 DD DD7700202113A patent/DD133563A5/xx unknown
- 1977-11-16 DE DE19772751258 patent/DE2751258A1/de active Granted
- 1977-11-16 JP JP13841077A patent/JPS5363335A/ja active Granted
- 1977-11-16 SE SE7712944A patent/SE436646B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-11-17 HU HU77SI1605A patent/HU176709B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-11-17 CS CS777593A patent/CS219333B2/cs unknown
-
1978
- 1978-09-14 PH PH21605A patent/PH14740A/en unknown
- 1978-11-03 IN IN790/DEL/78A patent/IN150172B/en unknown
-
1982
- 1982-01-14 CH CH21082A patent/CH635079A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-18 JP JP57222834A patent/JPS58113153A/ja active Granted
-
1984
- 1984-04-19 SG SG317/84A patent/SG31784G/en unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY382/85A patent/MY8500382A/xx unknown
-
1986
- 1986-08-25 JP JP61199885A patent/JPS62155218A/ja active Granted
-
1993
- 1993-04-14 NL NL930026C patent/NL930026I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6366808B2 (ja) | ||
| US4359464A (en) | 3-Furylmethyl-6-halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines and antihypertensive use thereof | |
| US4192872A (en) | 6-Halo-3-lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| US4108989A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones | |
| JPS62161764A (ja) | ベンズアゼピン化合物 | |
| US4011319A (en) | Pharmaceutical compositions and methods involving benzazepine derivatives | |
| EP0080012A1 (en) | 6-Chloro-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, its acid addition salts and its use as an intermediate | |
| EP0004794B1 (en) | Substituted benzazepines, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1079639A (en) | 3-benzazepine derivatives | |
| JPS6040422B2 (ja) | 置換１‐アルキルチオフエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピン化合物 | |
| US4206210A (en) | Alkylthio-7,8-dihdroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines having dopaminergic activity | |
| JPS62185075A (ja) | インデノ〔１，７−ｃｄ〕アゼピン類 | |
| US4265889A (en) | 6-Lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| EP0002327B1 (en) | Pharmacologically active 6-lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines, method of preparing them and intermediates | |
| CA1090334A (en) | Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1h-3-benzazepines having dopaminergic activity | |
| US4352754A (en) | 3-Thienylmethyl-6-halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| US4165372A (en) | 6-Carboxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds and use as dopaminergic agents | |
| US4172890A (en) | 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diones | |
| US4321195A (en) | 6-Halo-7,8-dimethoxy-1-(methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| US4342686A (en) | Intermediates for preparing 6-lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| US3927128A (en) | Tricyclic amines and processes for the preparation thereof | |
| US4254140A (en) | 4-(2-Aminoethyl)-7-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofurans | |
| CH637383A5 (en) | Trisubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines, and their salts |