JPS6366810B2 - - Google Patents
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- JPS6366810B2 JPS6366810B2 JP60031203A JP3120385A JPS6366810B2 JP S6366810 B2 JPS6366810 B2 JP S6366810B2 JP 60031203 A JP60031203 A JP 60031203A JP 3120385 A JP3120385 A JP 3120385A JP S6366810 B2 JPS6366810 B2 JP S6366810B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗腫瘍剤として期待されるエトポシド
〔4′−デメチルエピポドフイロトキシン−9−
(4,6−O−エチリデン−β−Dグルコピラノ
シド)〕製剤に関する。 〔従来の技術〕 エトポシドは水難溶性の薬物であり、その液剤
としてはエトポシド100mgをベンジルアルコール
150mg及びポチエチレングリコール300 3250mgに
溶解し、5mlのアンプルに充填した注射剤が知ら
れている〔ル−テリスト(Rote Liste)85046B、
1981年〕。 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかし、該液剤は容量が大きいため、該溶液を
用いて注射剤と同じ薬物含量のカプセル剤を得る
ことは困難である。このため、本発明者らは溶媒
の使用量を減らすことを試みたが、その製剤を生
体に経口投与した場合、吸収が充分でないという
問題のあることが判明した。これはその製剤を水
中に投入するとエトポシドの結晶がすぐに析出す
るという現象が見い出されたことから、生体内で
も同様の現象が生じ吸収性の悪い結晶が析出した
ためと思われる。 〔問題点を解決するための手段〕 そこで本発明者らは水中に投入しても結晶の析
出しにくい製剤について種々検討した結果、エト
ポシド溶液中に水溶性セルロース誘導体又はポリ
ビニルピロリドンが存在するエトポシド製剤は、
水中に投入した場合、結晶の析出が抑制され、か
つその製剤を生体に経口投与すると吸収が大巾に
改善されることを見い出した。 本発明は上記知見により完成されたものであ
る。 本発明をさらに詳細に説明すると、本発明にお
いてエトポシドを溶解するために用いる溶媒とし
ては、エトポシドが溶解し、医療用として許容し
得るもので、かつ常温で液状ないし半固形状のも
のであれば特に制限はないが、エタノールなどの
低級アルキルアルコール類、グリセリン、プロピ
レングリコールのようなグリコール類、ポリエチ
レングリコール300、ポリエチレングリコール400
のようなポリアルキレングリコール類が好まし
い。これらの溶媒は単独で用いても、また2種以
上併用しても何ら差し障りない。該溶媒の使用量
は通常エトポシド1重量部に対して5〜50重量
部、好ましくは8〜20重量部の割合で使用され
る。 本発明で添加する水溶性セルロース誘導体とし
ては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、メチルセルロース
などの、セルロースの水酸基をヒドロキシアルコ
キシ基及び/又は低級アルコキシ基で置換した構
造の水溶性セルロース誘導体が好ましく、その粘
度(2%水溶液、20℃)は2〜8000c.p.s.好まし
くは3〜1500c.p.s.程度である。 又、ポリビニルピロリドンの分子量は特に制限
なく、分子量4万のものも70万ののもの区別なく
使用しうるが、分子量が1万〜100万好ましくは
2万〜10万程度ものもがよい。 本発明で添加するこれらのセルロース誘導体又
はポリビニルピロリドンは、これらを単独で用い
ても、また2種以上併用してもよい。 又、これらの添加剤の使用量は好ましくはエト
ポシド1重量部に対し0.005〜0.5重量部、より好
ましくは0.01〜0.2重量部である。これらの添加
剤は溶媒に溶けてもまた溶媒に懸濁した状態でも
十分な効果を発揮する。 本発明の製剤を製造するにはエトポシドを溶媒
に溶解した後上記の添加剤を加え、液剤として容
器に充填して製造してもよいが、好ましくは該溶
液を硬カプセルに液体充填してカプセル剤とする
か、または平板法やロータリー式充填機を用いる
方法などにより軟カプセル剤を製造すればよい。 なお、製剤化に当り該溶液にクエン酸、酒石
酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸
を、エトポシド1重量部に対し、0.01〜0.2重量
部、好ましくは0.03〜0.1重量部程度加えること
はエトポシドの安定化に役立つ。 また、該溶液に他の安定剤、矯味剤、芳香剤な
どを加えてもよい。 〔発明の効果〕 次に本発明の製剤が水に接した場合に結晶の析
出が起きにくく、かつすぐれた吸収性を有するも
のであるかを実験例により示す。 (1) 結晶析出実験 試料:エトポシド1部をポリエチレングリ
コール400 12部、グリセリン0.3部に溶解し、
第1表に添加物を加え試料とした。なお添加
物を添加しない溶液を対照試料とした。
〔4′−デメチルエピポドフイロトキシン−9−
(4,6−O−エチリデン−β−Dグルコピラノ
シド)〕製剤に関する。 〔従来の技術〕 エトポシドは水難溶性の薬物であり、その液剤
としてはエトポシド100mgをベンジルアルコール
150mg及びポチエチレングリコール300 3250mgに
溶解し、5mlのアンプルに充填した注射剤が知ら
れている〔ル−テリスト(Rote Liste)85046B、
1981年〕。 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかし、該液剤は容量が大きいため、該溶液を
用いて注射剤と同じ薬物含量のカプセル剤を得る
ことは困難である。このため、本発明者らは溶媒
の使用量を減らすことを試みたが、その製剤を生
体に経口投与した場合、吸収が充分でないという
問題のあることが判明した。これはその製剤を水
中に投入するとエトポシドの結晶がすぐに析出す
るという現象が見い出されたことから、生体内で
も同様の現象が生じ吸収性の悪い結晶が析出した
ためと思われる。 〔問題点を解決するための手段〕 そこで本発明者らは水中に投入しても結晶の析
出しにくい製剤について種々検討した結果、エト
ポシド溶液中に水溶性セルロース誘導体又はポリ
ビニルピロリドンが存在するエトポシド製剤は、
水中に投入した場合、結晶の析出が抑制され、か
つその製剤を生体に経口投与すると吸収が大巾に
改善されることを見い出した。 本発明は上記知見により完成されたものであ
る。 本発明をさらに詳細に説明すると、本発明にお
いてエトポシドを溶解するために用いる溶媒とし
ては、エトポシドが溶解し、医療用として許容し
得るもので、かつ常温で液状ないし半固形状のも
のであれば特に制限はないが、エタノールなどの
低級アルキルアルコール類、グリセリン、プロピ
レングリコールのようなグリコール類、ポリエチ
レングリコール300、ポリエチレングリコール400
のようなポリアルキレングリコール類が好まし
い。これらの溶媒は単独で用いても、また2種以
上併用しても何ら差し障りない。該溶媒の使用量
は通常エトポシド1重量部に対して5〜50重量
部、好ましくは8〜20重量部の割合で使用され
る。 本発明で添加する水溶性セルロース誘導体とし
ては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、メチルセルロース
などの、セルロースの水酸基をヒドロキシアルコ
キシ基及び/又は低級アルコキシ基で置換した構
造の水溶性セルロース誘導体が好ましく、その粘
度(2%水溶液、20℃)は2〜8000c.p.s.好まし
くは3〜1500c.p.s.程度である。 又、ポリビニルピロリドンの分子量は特に制限
なく、分子量4万のものも70万ののもの区別なく
使用しうるが、分子量が1万〜100万好ましくは
2万〜10万程度ものもがよい。 本発明で添加するこれらのセルロース誘導体又
はポリビニルピロリドンは、これらを単独で用い
ても、また2種以上併用してもよい。 又、これらの添加剤の使用量は好ましくはエト
ポシド1重量部に対し0.005〜0.5重量部、より好
ましくは0.01〜0.2重量部である。これらの添加
剤は溶媒に溶けてもまた溶媒に懸濁した状態でも
十分な効果を発揮する。 本発明の製剤を製造するにはエトポシドを溶媒
に溶解した後上記の添加剤を加え、液剤として容
器に充填して製造してもよいが、好ましくは該溶
液を硬カプセルに液体充填してカプセル剤とする
か、または平板法やロータリー式充填機を用いる
方法などにより軟カプセル剤を製造すればよい。 なお、製剤化に当り該溶液にクエン酸、酒石
酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸
を、エトポシド1重量部に対し、0.01〜0.2重量
部、好ましくは0.03〜0.1重量部程度加えること
はエトポシドの安定化に役立つ。 また、該溶液に他の安定剤、矯味剤、芳香剤な
どを加えてもよい。 〔発明の効果〕 次に本発明の製剤が水に接した場合に結晶の析
出が起きにくく、かつすぐれた吸収性を有するも
のであるかを実験例により示す。 (1) 結晶析出実験 試料:エトポシド1部をポリエチレングリ
コール400 12部、グリセリン0.3部に溶解し、
第1表に添加物を加え試料とした。なお添加
物を添加しない溶液を対照試料とした。
【表】
試験方法:日本薬局方第10局の溶出試験機
を用い、試験液は37゜の蒸留水250mlを用い、
撹拌を回転パドルを用いて、回転数50rpmに
より行つた。試験液中に試料溶液5mlを注入
し、30分後にサンプリングした液をメンブラ
ンフイルターで過し、10倍に希釈して
282nmにおける吸光度を測定した。また、
肉眼により結晶析出開始時間を観察した。 結果 結果を第2表に示す。
を用い、試験液は37゜の蒸留水250mlを用い、
撹拌を回転パドルを用いて、回転数50rpmに
より行つた。試験液中に試料溶液5mlを注入
し、30分後にサンプリングした液をメンブラ
ンフイルターで過し、10倍に希釈して
282nmにおける吸光度を測定した。また、
肉眼により結晶析出開始時間を観察した。 結果 結果を第2表に示す。
【表】
上表から明らかなように本発明品は試験開
始30分後でも吸光度は高く、結晶の析出はほ
とんど見られなかつた。これに対し、対照品
は試験開始30分後の吸光度は極めて低く、結
晶も大量に析出していた。 (2) 血中濃度試験 試料:結晶析出実験で使用した試料溶液2
及び3並びに対照品溶液の1300mgをそれぞれ
軟カプセルに充填した。 方法:各試料を雄性ビーグル犬に投与し、
150分までのエトポシドの血中濃度を測定し
て作成した血中濃度曲線から、150分までの
総血中濃度を求め対照を100とした場合の比
率を算出した。 結果 結果を第3表に示す。
始30分後でも吸光度は高く、結晶の析出はほ
とんど見られなかつた。これに対し、対照品
は試験開始30分後の吸光度は極めて低く、結
晶も大量に析出していた。 (2) 血中濃度試験 試料:結晶析出実験で使用した試料溶液2
及び3並びに対照品溶液の1300mgをそれぞれ
軟カプセルに充填した。 方法:各試料を雄性ビーグル犬に投与し、
150分までのエトポシドの血中濃度を測定し
て作成した血中濃度曲線から、150分までの
総血中濃度を求め対照を100とした場合の比
率を算出した。 結果 結果を第3表に示す。
【表】
この表から明らかなように、本発明品は対照品
に比し2倍以上のエトポシドの吸収がみられた。 従つて本発明はエトポシドの水中での結晶析出
を抑制し、生体への吸収を改善するという効果を
有する。又、本発明は、生体内でのエトポシドの
血中濃度の上昇及び持続性が得られるという効果
も有する。さらに、本発明品は、その溶媒量は公
知の液剤の約1/3となつており、カプセル剤とし
うるという効果も有する。 次に本発明を実施例にて具体的に説明する。 実施例 1 ポリエチレングリコール400 108部及びグリセ
リン10部の混合溶媒にエトポシド10部を溶解し、
さらにポリビニルピロリドン2部を溶解し充填液
とする。液体充填装置付カプセル充填機により0
号硬ゼラチンカプセルに本溶液650mgを充填し、
エトポシド50mgを含有するカプセル剤とする。 実施例 2 ポリエチレングリコール300 1100部にエトポシ
ド100部を溶解し、さらにヒドロキシプロピルセ
ルロース1部を加えて充填液とする。ロータリー
充填機により、本充填液1300mgを充填し、乾燥し
てエトポシド100mgを含有する軟カプセル剤とす
る。 実施例 3 ポリエチレングリコール400 1100部、グリセリ
ン30部にエトポシド100部を溶解し、さらにヒド
ロキシプロピルメチルセルロース5部を加えて充
填液とする。本充填液を用いて平板法により1カ
プセル当り1235mgを充填し、乾燥してエトポシド
100mgを含有する軟カプセル剤とする。 実施例 4 下記の配合割合の経口投与用液剤を作成した。 エトポシド 100部 ポリエチレングリコール400 1770部 ポリビニルピロリドンK30 20部 クエン酸 5部 グリセリン 100部 オレンジフレーバー 5部 以上を溶解して均一な溶液とし、2.5gをガラ
スビンに充填し液剤とする。 実施例 5 ポリエチレングリコール300 1100部、グリセリ
ン30部にエトポシド100部を溶解し、さらにメチ
ルセルロース5部を加えて軟カプセル用充填液と
する。本充填液を用いて実施例3と同一の方法で
エトポシド100mgを含有する軟カプセル剤とする。 実施例 6 ポリエチレングリコール300 1000部、グリセリ
ン100部にクエン酸8部、エトポシド100部を溶解
し、さらにヒドロキシプロピルセルロース10部を
加えて充填液とする。本充填液をロータリー充填
機により軟カプセルに充填し、剤皮の水分含量約
8〜15%程度となるように乾燥してエトポシド
100mgを含有する軟カプセル剤とする。 実施例 7 ポリエチレングリコール400 1080部、グリセリ
ン100部にエトポシド100部を溶解しさらにヒドロ
キシプロピルセルロース2部を加えて充填液とす
る。ライナー製ロータリー充填機により本充填液
1182部を充填し、総重量1600mgの軟カプセル坐剤
とし、さらにウイテツプゾールで表面コーテイン
グを施し坐剤とする。
に比し2倍以上のエトポシドの吸収がみられた。 従つて本発明はエトポシドの水中での結晶析出
を抑制し、生体への吸収を改善するという効果を
有する。又、本発明は、生体内でのエトポシドの
血中濃度の上昇及び持続性が得られるという効果
も有する。さらに、本発明品は、その溶媒量は公
知の液剤の約1/3となつており、カプセル剤とし
うるという効果も有する。 次に本発明を実施例にて具体的に説明する。 実施例 1 ポリエチレングリコール400 108部及びグリセ
リン10部の混合溶媒にエトポシド10部を溶解し、
さらにポリビニルピロリドン2部を溶解し充填液
とする。液体充填装置付カプセル充填機により0
号硬ゼラチンカプセルに本溶液650mgを充填し、
エトポシド50mgを含有するカプセル剤とする。 実施例 2 ポリエチレングリコール300 1100部にエトポシ
ド100部を溶解し、さらにヒドロキシプロピルセ
ルロース1部を加えて充填液とする。ロータリー
充填機により、本充填液1300mgを充填し、乾燥し
てエトポシド100mgを含有する軟カプセル剤とす
る。 実施例 3 ポリエチレングリコール400 1100部、グリセリ
ン30部にエトポシド100部を溶解し、さらにヒド
ロキシプロピルメチルセルロース5部を加えて充
填液とする。本充填液を用いて平板法により1カ
プセル当り1235mgを充填し、乾燥してエトポシド
100mgを含有する軟カプセル剤とする。 実施例 4 下記の配合割合の経口投与用液剤を作成した。 エトポシド 100部 ポリエチレングリコール400 1770部 ポリビニルピロリドンK30 20部 クエン酸 5部 グリセリン 100部 オレンジフレーバー 5部 以上を溶解して均一な溶液とし、2.5gをガラ
スビンに充填し液剤とする。 実施例 5 ポリエチレングリコール300 1100部、グリセリ
ン30部にエトポシド100部を溶解し、さらにメチ
ルセルロース5部を加えて軟カプセル用充填液と
する。本充填液を用いて実施例3と同一の方法で
エトポシド100mgを含有する軟カプセル剤とする。 実施例 6 ポリエチレングリコール300 1000部、グリセリ
ン100部にクエン酸8部、エトポシド100部を溶解
し、さらにヒドロキシプロピルセルロース10部を
加えて充填液とする。本充填液をロータリー充填
機により軟カプセルに充填し、剤皮の水分含量約
8〜15%程度となるように乾燥してエトポシド
100mgを含有する軟カプセル剤とする。 実施例 7 ポリエチレングリコール400 1080部、グリセリ
ン100部にエトポシド100部を溶解しさらにヒドロ
キシプロピルセルロース2部を加えて充填液とす
る。ライナー製ロータリー充填機により本充填液
1182部を充填し、総重量1600mgの軟カプセル坐剤
とし、さらにウイテツプゾールで表面コーテイン
グを施し坐剤とする。
Claims (1)
- 1 エトポシド溶液中に水溶性セルロース誘導体
又はポリビニルピロリドンが存在するエトポシド
製剤。
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| AU52793/86A AU583585B2 (en) | 1985-02-19 | 1986-01-29 | Etoposide preparations |
| DE8686300642T DE3671372D1 (de) | 1985-02-19 | 1986-01-30 | Etoposid-praeparate. |
| EP86300642A EP0193287B1 (en) | 1985-02-19 | 1986-01-30 | Etoposide preparations |
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| US4940701A (en) * | 1984-01-25 | 1990-07-10 | Beecham Group P.L.C. | Topical drug release system |
| US4927638A (en) * | 1986-10-08 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Etoposide solutions |
| US4772589A (en) * | 1986-10-29 | 1988-09-20 | Bristol-Myers | Etoposide solution in NMP |
| GB8629640D0 (en) * | 1986-12-11 | 1987-01-21 | Beecham Group Plc | Composition & method |
| CA2017916C (en) * | 1989-06-07 | 1999-02-02 | Minoru Aoki | Etoposide preparations |
| US5141961A (en) * | 1991-06-27 | 1992-08-25 | Richrdson-Vicks Inc. | Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives |
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| US5604233A (en) * | 1994-04-28 | 1997-02-18 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
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