JPS6368582A - α，α−ジメチル−δ−バレロラクトンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はα、α−ジメチル−δ−バレロラクトンの製造
法に関する。更に詳しくは抗動脈硬化錠菓、抗脂性蛋白
過剰錠菓、例えばＬｏｐｉｄ　（米国、パークデービス
社製） ＣＨ。

ＣＨｌ 等の、　Ｃ）ｈｃＨｚｃＨｚ　　ＣＣ０ＯＨ基を持つ化
合物のＣＨ３ 原料として有用なα、α−ジメチル−δ−バレロラクト
ンの７４　造法に関する。

従来技術 従来、α、α−ジメチル−６−バレロラクトン（以下Ｄ
ＶＬと略記する）の製造法としては次のような方法が知
られている。

（１１２，２−ジメチルグルクール酸の無水物を還元す
る方法。

この方法の原料である２、２−ジメチルグルタール酸の
無水物はイソブチルアルデヒドとアクリロニトリルを出
発原料として、マイケル付加反応、加水分解反応、酸化
反応、ラクトン化反応と多数の工程を経て合成され、収
率も低い。

しかも核酸無水物の還元には複雑で入手困難なルテニウ
ム系触媒が使用され、かつ収率も低い欠点がある。（Ｂ
ｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ＋　５７゜（
２）　　δ−バレロラクトンをヨウ化メチルとジイソプ
ロピルリチウムアミドを用いてアルキル化する方法。

この方法はδ−バレロラクトン及びジイソプロピルリチ
ウムアミドがいずれも高価で、得られるものも高価とな
る欠点がある。（Ｊ、　Ｃ，Ｓ。

Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、　　（１９７３）　、　７１１
　）（３）４−メチル−１，４−ベンタンジオールを９
７〜１００％硫酸と１００％蟻酸、または９７〜１００
％硫酸と酸化銅及び−酸化炭素により処理し、次いでｌ
（，０と反応させる方法。

この方法における原料の４−メチル−１，４−ベンタン
ジオールばＴ−ブチロラクトンとメチルブロマイドをマ
グネシューム存在下で反応させて製造するが、この反応
は反応収率が低いため、得られるα、α−ジメチル−δ
−バレロラクトンの収率も悪い欠点がある。

（Ｃｈｅｍ、　Ｌｅｔｔ、　（１９８２）　、　１１８
７）（４１２，２−ジメチル−１，５−ベンタンジオー
ルをアリルハライドとパラジウム触媒を用いて酸化する
方法。

この方法における原料の２，２−ジメチル−１，５−ベ
ンタンジオールは、２．２−ジメチルグルクール酸のジ
エステルまたは酸無水物を還元して合成する。そのため
、従来法（１）で示したように、該ジエステルまたは酸
無水物の合成が容易でなく、その還元もＬｉＡｌ１１４
等を用いるため、工程も煩雑で高価なものとなる。さら
にラクトン化は下記に示すラクトンの副生物が生成し、
ＤＶＬの選択率が低い欠点がある。

（Ｊ、　　ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、　　４８．　１２８
６　（１９８３）　　）＋５１２．２−ジメチル１．５
−ベンタンジオールをルテニウム系触媒を用いて脱水素
化しラクトン化させる方法。

この方法における原料の２，２−ジメチル＝１．５−ベ
ンタンジオールの入手が従来法（４）で示したように容
易でない。またラクトン化では前記の異性体ラクトンが
生成し、ＤＶＬの選択率が低い欠点がある。

（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　Ｌｅｔｔ、　２４．２６
７７　（１９８３）　）（６１２，２−ジメチルビニル
酪酸エステルとコバルトカルボニルを反応させる方法。

この方法はコバルトカルボニルのような毒性の強い試薬
を用いると共に、２４０℃、２９０気圧と言う高温高圧
で反応させるので、高温高圧装置が必要であり、かつ操
業も困難である欠点がある。

（ヘルギー特許第６１６１４１号） 以上のように゛、従来の方法では、原料及び反応試薬の
入手または合成が困難なため高価なものになったり、ま
たは反応収率が低かったり、あるいはＤＶＬの選択率が
悪く、異性体が多量に生成したりする。そのため、工業
化に適したＤＶＬの合成法はいまだに確立されていない
。

発明の目的 本発明は従来法における欠点を解消すべくなされたもの
で、その目的は特異な薬剤及び高価な薬剤を使用するこ
となく、容易に入手できる原料を使用して容易にかつ高
収率で、経済的にＤＶＬを製造する方法を提供すること
にある。

発明の構成 本発明者らは前記目的を達成すべく鋭意研究の結果、イ
ソ酪酸アリルエステルを水素化ナトリウムまたは水素化
リチウムの存在下で加熱する、：とによって容易に得ら
れる２、２−ジメチル−４−ペンテノイック酸を原料と
し、これを臭化水素を溶解した溶液に添加することによ
り臭化水素を付加して２．２−ジメチル−５−ブロム吉
草酸を合成し、これをアルカリ処理すると、容易に高収
率でＤＶＬが製造し得られることを究明し得た。この知
見に基いて本発明を完成するに至った。

その合成過程を式で示すと次の通りである。

本発明における原料である２、２−ジメチル−４−ペン
テノイック酸（以下ＤＭＰと略記する）は、イソ酪酸ア
リルエステルのアリル基の転移により容易に得られる。

その方法は、反応容器に溶媒及びイソ酪酸アリルに対し
、１．０〜１．６倍モルの水素化ナトリウムあるいは水
素リチウムを仕込み、８０〜１３０℃、好ましくは１１
０〜１２０℃で加熱攪拌する。続いてこの容器に、イソ
酪酸アリルを１〜８時間かけて滴下し、その後１〜５時
間８０〜１３０℃で加熱攪拌熟成し、冷却後メタノール
及び水を加えて反応を停止させる。この液を溶媒層と水
層に分離し、水層を塩酸で酸性（ｐＨ＝１）にするとＤ
ＭＰが遊離する。これを有機溶媒で抽出し、蓄溜等によ
って分離する。

この転位工程で用いる溶媒としては、例えばベンゼン、
トルエン、ジオキサン等が挙げられる。

またＤＭＰの抽出に用いる溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、クロロホルム、
エチルエーテル等が挙げられる。

ＤＭＰへの臭化水素の付加反応は、ＤＭＰに対し０．５
〜１．５倍モルの臭化水素を吸収させた溶媒に、ＤＭＰ
を少量の溶媒に溶解させたものを加え、−３０〜５０℃
で０．５〜５時間熟成することによって行う。これに使
用する溶媒としては、例えばヘキサン、ペンタン、エー
テル、トルエン、四塩化炭素。

ベンゼン、ジオキサン、　Ｔ）ＩＦ　、酢酸などが挙げ
られる。

臭化水素を溶解する溶媒の使用量は、ＤＭＰに対して重
量で１〜２５倍、好ましくは８〜２０倍である。また臭
化水素溶液にＤＭＰを加えるためにＤＭＰを溶解させる
溶媒は、臭化水素を溶解した溶媒と同じものを使用する
のが、溶媒回収の点から好ましい。その溶媒使用量はＤ
ＭＰに対し重量で１〜５倍好ましくは１〜３倍である。

このＤＭＰの臭化水素の付加は、臭化がＤＭＰＯ末端位
（５位）に付加しなければならない。４位に付加すると
、アルカリ処理で五員環°ラクトンが副生ずるので好ま
しくなり。

従来オレフィンに臭化水素を付加する場合行ねれている
オレフィンに臭化水素を吹込む方法は五員環ラクトンが
副生成する。

しかし、前記の臭化水素を溶媒に溶した溶液にＤＭＰを
添加する方法では、五員環ラクトンの副生がないのでこ
の方法によることが必要である。

この方法によると、過酸化物のようなラジカル開始剤を
触媒として使用することなく、容易に臭化水素を付加さ
せることができる。そのため、反応終了後、触媒あるい
は触媒が分解して生成する化合物を除く必要がなく、精
製が容易であり、また過酸化物触媒による取扱いの注意
等の必要がなく、操業も容易である効果を有する。

臭化水素付加により得られた２、２−ジメチル−５−ブ
ロム吉草酸（以下ＤＭＢｒと記載する）をアルカリで処
理すると閉環してＤＶＬが得られる。

アルカリ処理はＤＭＢｒに対して１．０〜３．０倍モル
のアルカリを含んだ５〜５０％アルカリ水ｒ＝　？ｂ、
を加えて、０〜５０℃で３０分〜３時間混合攪拌するこ
とにより行う。反応後反応液に塩酸を加え、ｐＨ１とす
るとＤＶＬと水層に分乱し、ＤＶＬが得られる。

アルカリ処理のアルカリとしては、アルカリ金属の水酸
化物、炭酸塩１例えばＮａ０Ｉｌ　、　ＫＯＨ。

ＮａｚＣ＝　、　Ｋ、ＣＯ，等が挙げられる。その量は
ＤＭＢｒに対して１．０モルのアルカリが必要で、１．
Ｑ〜３．０モル倍、好ましくは１．１〜２．０倍モルを
使用する。

このようにして得られるＤＶＬは純度が高いが、一層高
純度のものが必要な場合には蒸留精製すればよい。

実施例１゜ 攪拌機、温度計、冷却器を備えた４０フラスコにヘキサ
ン１００　ｍｌを仕込み一２５℃に冷却した。

これに臭化水素ガス６．７０ｇを遮光下に吹込み吸収さ
せた。この溶液に一２５℃、遮光下でＤＭＰＩＯｇをヘ
キサン１５ｍ１に溶解したものを加え、徐々に室温まで
昇温させながら３時間熟成撹拌した。

その後、反応液を減圧濃縮し、得られた油状濃縮液１７
．３１　ｇに１０％Ｎａ２ＣＯ３水８０ｍ１を加え、室
温で３時間攪拌して閉環反応を行った。得られた液に濃
塩酸１０ｍ１を加えてｐＨ１とした後、クロロホルムで
抽出、乾燥し、減圧濃縮した。

これによりＤＶＬ　！１９０ｇ　　（収率９９．０％、
　′ｆ！、度９７．７％）を得た。これを蒸留精製する
ことにより高純度（９９，５％、沸点１０８〜１１３℃
／　２０　ｍａＨｇ）のＤＶＬが得られた。

実施例２゜ 攪拌機、温度計、冷却器を備えた四つロフラスコに、６
０％の水素化ナトリウム４０．６ｇとトルエン５０ｍ１
を仕込み１１０℃で加熱攪拌した。これにイソ酪酸アリ
ルエステル１００ｇを５時間かけて滴下し、滴下後、さ
らに３時間１１０℃で加熱攪拌した。

反応終了後室温まで冷却し、メタノール１８ｍ１を加え
て未反応の水素化ナトリウムを分解させた。

そして水２００　ｍｌを加えて不溶物を溶解した後、ト
ルエン層と水層とに分解した。

分なした水層を濃塩酸で酸性（ｐＨ１）にし、生じた油
層を回収した。水層をトルエンで抽出し、抽出したトル
エン溶液を先に回収した油層とを合わせ、濃縮後減圧蒸
留し、ＤＭＰを得１こ。

初留　〜６５°ｃ／２璽ｍ１１ｇ　　　　　２．７ｇ主
留　　６５〜７３’ｃ／　２　ｍｍｔｌｇ　　　８５．
５ｇ収率は８５．５％（純度９７．９％）であった。

このＤＭＰ　８５．５ｇをヘキサン１４５　ｍｌにン容
解し、室温で、１ｌＢｒ　５８．５ｇを含むヘキサン１
５００ｍ　ｌの溶液に加え、そのまま室温で２時間撹拌
熟成させた。

これを実施例１と同様に１０％ＮａｚＣＯｔ　６８０　
ｒｎｌで処理して閉環反応を行った。得られたＤＶＬは
８２．９ｇ　　（イソ酪酸アリルよりの収率８２．９％
）（純度９６．５％）であった。

実施例３゜ 実施例１の反応容器にヘキサン１００　ｍｌを仕込み、
０℃で１ｌＢｒ　３．５５ｇを吹込み吸収させた。この
溶液に０℃でＤＭＰ　５．０Ｏｇをヘキサン１０ｍ１に
熔解したものを１５分間かけて滴下し、その後徐々に室
温まで昇温しながら３時間攪拌熟成した。

その後、実施例１と同様に、１０％Ｎａ２ＣＯｉ水５０
ｍ１で処理し、ＤＶＬ　４．９７ｇ　（収率９９．３％
、純度９９．２％）を得た。

実施例４゜ 実施例１の反応容器にヘキサン１００　ｍｌを仕込み、
−２０°ＣでｔｌＢｒ　４．５　ｇを吹込み吸収させた
。この溶液にＤＭＰ　７．ＯＯｇをヘキサン１０ｍ１に
熔解したものを一２０°Ｃで一度に加えた。その後徐々
に室温まで昇温しながら３時間攪拌熟成した。

その後実施例１と同様に１０％ＮａｚＣＯｚ水６５ｍ１
で処理し、ＤＶＬ　６．７３ｇ　（収率９６．１％、純
度９７．３％）を得た。

実施例５゜ ＨＢｒ　４．４０ｇを含んだヘキサン１００　ｍｌに、
０℃。

遮光下で、０．１５ｇ／ｍｉｎでＨＢｒを吹込みなから
ＤＭＰｌｏｇをヘキサン１５ｍ１に溶解したものを０．
５　ｍｌ／ｍｉｎの滴下速度で約６０分間かけて添加し
た。滴下終了と同時にＨＢｒの吹込みを止めて、０℃よ
り徐々に１５℃まで昇温させながら４５分間攪拌した。

その後、実施例１と同様に１０％ＮａｚＣＯ３水８０ｍ
１で処理し、ＤＶＬ　９．７５ｇ　（収率９７．５％、
純度９７．２％）を得た。

比較例１゜ 実施例１の反応容器に、ＤＭＰｌｏｇ、ヘキサン１００
　ｍｌを仕込み、これに過酸ベンゾイル１００　ｍｇを
加え、攪拌しながら室温でＨＢｒガスを０．１５ｇ／ｍ
ｉｎで１時間吹込んだ。吹込み終了後２時間攪拌し熟成
した。その後、実施例１と同様に１０％Ｎａ、ＣＯ。

水１０ｍ１で処理し、閉環した。

ＤＶＬの収率は８５．３％で五員環ラクトン８．５％。

未知物質３．４％生成していた。

発明の効果 本発明の方法によると、次のような価れた効果を有する
。

１）、原料として、イソ酪酸アリルエステルから容易に
得られるＤＭＰを使用し、これより高収率でＤＶＬが得
られるので、容易に安価に得られる。

２）、触媒を使用することなく、また五員環ラクトン等
の副生物が生成することなく製造し得られるため、副生
物、触媒及びその分解物を分離する必要がなく、精製か
節阜であり、その製造も容易である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）臭化水素を溶媒に溶した溶液に２，２−ジメチル−
   ４−ペンテノイック酸を添加することによる臭化水素の
   付加反応により２，２−ジメチル−５−ブロム吉草酸を
   合成し、これをアルカリ処理して閉環することを特徴と
   するα，α−ジメチル−δ−バレロラクトンの製造法。 ２）２，２−ジメチル−４−ペンテノイック酸が、イソ
   酪酸のアリルエステルを水素化ナトリウムまたは水素化
   リチウムの存在下で加熱処理することにより合成された
   ものである特許請求の範囲第１項記載のα，α−ジメチ
   ル−δ−バレロラクトンの製造法。