JPS637183B2

JPS637183B2 -

Info

Publication number: JPS637183B2
Application number: JP16441480A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Terayama; Yoshimi Morita; Seiro Taniguchi; Kohei Umetsu; Shuzo Hayakawa
Original assignee: Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1980-11-21
Filing date: 1980-11-21
Publication date: 1988-02-15
Also published as: JPS5788161A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステイン
誘導体およびそれらの製法に関するものである。
詳しくは本発明は肝臓疾患治療薬として有用なＳ
−メチル−Ｎ−アセチルシステイン誘導体および
それらの製法に関するものである。肝臓では種々の化学反応が生化学的に営まれて
いる。例えば、解毒作用、糖質代謝、蛋白質代
謝、脂質代謝、胆汁の生成と分泌、ホルモンの調
節、血液凝固作用物質プロトロンビンの生成、肝
細胞の再生各種生体構成要素（脂肪、グリコゲ
ン、蛋白質、ビタミンなど）の貯蔵などである。このように精密で均衡のとれた機能を有する肝
臓は自己修復能力が大きく、機能障害を起した場
合、自然治癒が期待できる臓器ではあるが、アル
コール、栄養不良、ウイルス、薬物、毒物、胆管
閉塞、肝循環系の障害など種々の因子によつて急
性的に又は慢性的に障害を受けることがあり、そ
れは脂肪肝、薬物中毒性肝臓疾患、アルコール肝
炎、ウイルス肝炎、うつ血性肝炎、胆汁うつ滞に
よる肝障害、黄疽、それらの終末像としての肝硬
変などの病気として現われる。これらの肝疾患への移行が生じた場合、薬剤投
与による肝実質細胞の修復の促進、肝細胞の損傷
を軽減を計ることにより、その機能障害からの回
復を早めることができる。本発明者らはＳ−アルキル−Ｎ−アセチル−シ
ステインアミド類がその目的に有効であることを
見い出し、本発明に到達した。すなわち本発明の
要旨は、 (1) 一般式（）（式中R¹は水素原子又はメチル基；R²はアミ
ノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基
又は水酸基を表わす。）で表わされるＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステ
イン誘導体。 (2) 一般式（）（式中R³は低級アルキル基を表わす）で示さ
れるＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステインアル
キルエステルと一般式（）（式中R¹、R²は前記と同様の意味を有する）で示されるアミノ化合物と反応させることを特
徴とする一般式（）（式中R¹、R²は前記と同様の意味を有する）で示されるＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステイ
ン誘導体の製法。 (3) Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルシステイン又はそ
の反応性誘導体と一般式（）（式中R¹、R²は前記と同様の意味を有する）で示されるアミノ化合物を反応させることを特
徴とする一般式（）（式中R¹、R²は前記と同様の意味を有する）で示されるＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステイ
ン誘導体の製法。 (4) Ｓ−メチルシステインもしくはその塩又はそ
れらの反応性誘導体と一般式（）（式中R¹、R²は前記と同様の意味を有する）で示されるアミノ化合物を反応させることによ
つて得られる一般式（）（式中R¹、R²は前記と同様の意味を有する）で示されるＳ−メチルシステイン誘導体又はそ
の塩と酢酸又はその反応性誘導体を反応させる
ことを特徴とする一般式（）（式中R¹、R²は前記と同様の意味を有する）で示されるＳ−メチル−Ｎ−アセチル−システ
イン誘導体の製法に存する。以下に本発明を詳細に説明する。本発明に係わ
る化合物は前記一般式（）で示されるＳ−メチ
ル−Ｎ−アセチルシステイン誘導体である。一般
式（）においてR¹は水素原子又はメチル基、
R²はアミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチル
アミノ基又は水酸基を表わし、一般式（）で示
されるＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステイン誘導
体としては例えばＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステイニルヒド
ラジンＮ−メチル−Ｎ−（Ｓ−メチル−Ｎ−アセチル
システイニル）−ヒドラジンＮ−（Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルシステイニル）
−N′−メチル−ヒドラジンＮ−メチル−Ｎ−（Ｓ−メチル−Ｎ−アセチル
システイニル）−N′−メチルヒドラジンＮ−（Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルシステイニル）
−N′・N′−ジメチル−ヒドラジンＮ−（Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルシステイニル）
−ヒドロキシルアミンＮ−メチル−Ｎ−（Ｓ−メチル−Ｎ−アセチル
システイニル）−ヒドロキシルアミンが挙げられる。これらの化合物にはＤ・Ｌ−およびDL体が存
在するが通常はＬ体又はDL体が用いられる。本
発明者らは上記一般式（）で表わされる化合物
が肝細胞を賦活し、肝臓が有する糖質代謝、解毒
（例えばアルコール解毒）作用、胆汁、もしくは
胆汁酸の生成並びに分泌（利胆作用）などの機能
を賦活させる利用を有することを見い出した。又本発明者らは上記一般式（）で表わされる
化合物が既に障害を受けている肝に作用して当該
障害を軽減又は除去する薬理作用を有することを
見い出した。更に本発明者らは上記一般式（）で表わされ
る化合物が肝機能をある種の障害又は負担から保
護する薬理作用を有することを見い出した。中毒性肝障害、肝炎あるいは脂肪肝は種々の原
因によつて発症するが、主な病変は肝細胞壊死、
間葉系の反応あるいは脂肪の貯留である。壊死の特徴はその原因によつて異なり、小葉中
心性、小葉周辺性及び小葉散在性壊死に分けるこ
とができる。これらの病変は実験室的には次の様な薬物を被
験動物に投与することによつて病態モデルを作る
ことができる。小葉中心性壊死は四塩化炭素、チオアセトアミ
ド、クロロホルム、ブロモベンゼンによつて引き
起すことができる。小葉周辺性壊死はアリルアルコールによつて引
き起すことができる。間葉系反応を伴つた小葉散在性壊死はＤ−ガラ
クトースアミンによつて引き起すことができる。又脂肪肝の病態モデルは四塩化炭素、エチオニ
ンによつて作ることができる。これら急性、亜急性あるいは慢性の肝臓障害は
終末像としての肝硬変となることが知られて居
り、例えば実験室的には被験動物への四塩化炭素
の長期間反復投与によつて肝硬変の病態モデルを
作ることができる。本発明の化合物は実験動物肝炎の作成時に細胞
膜の安定化、ラジカル消去効果、抗酸化効果によ
る生体内チオール化合物の保護、チオール化合物
として様々の肝臓内酵素の賦括化を通して肝臓障
害に対する有効な効果を有することが判明した。たとえば小葉中心性壊死を伴う肝障害の治療（予防軽
減を含む以下同じ）作用小葉周辺性壊死を伴う肝障害の治療作用小葉散在性壊死に間葉系反応を伴う肝炎の治
療作用脂肪肝の治療作用肝硬変の治療作用中毒性肝障害の治療作用うつ血肝の治療作用胆汁及び胆汁酸の分泌促進作用（利胆作用）金属塩（セレニウム塩、カドミウム塩）によ
る中毒症状の軽減作用等の効果が認められる。このように本発明の化合物は急性肝炎、慢性肝
炎等の肝疾患、薬物中毒で肝の実質細胞の数又は
機能が減少した際のその再生又は新生を促進さ
せ、本来の肝臓の機能を回復させる目的の肝機能
回復剤あるいは肝機能刺戟剤となり、人間および
動物の肝疾患治療剤として有用である。すなわち本発明によれば、一般式（）で表わ
される化合物は脂肪肝、アルコール性肝炎、肝
炎、中毒性肝障害、うつ血肝、胆汁うつ滞性肝障
害、あるいはそれらの終末像である肝硬変の治療
剤として使用することができる。本発明の化合物は組織病理学的所見によれば肝
臓の小葉中心性壊死、小葉周辺性壊死並びに間葉
系反応を伴つた小葉散在性壊死に起因する肝障害
の治療作用を有する。したがつてこのような壊死
を伴う人間や動物の肝臓疾患治療剤として有用で
ある。本発明の化合物は肝細胞を賦活し、肝臓におけ
る胆汁及び胆汁酸の分泌、糖質代謝、アルコール
などの肝毒性物質の解毒などの機能を賦括させる
作用を有するので、人間や動物の利胆剤あるいは
黄疽治療剤として有用である。本発明化合物を肝疾患治療剤として使用するに
は、目的とする薬効を得るに都合のよい形で使用
する。本発明化合物は、そのままの状態で肝疾患
治療剤として使用しうるし、また製薬上の慣習に
従つて、製薬的に許容し得る希釈剤と組成するこ
とも、さらに他の薬理作用物質と組成することも
可能である。本発明化合物を含む医薬（以下「本発明医薬」
という。）は、投薬量単位形に組成された状態で
も提供されうる。本発明医薬は経口的に、また非経口的に適用さ
れうる。経口的投与は、舌下投与を含む。本発明医薬が提供される形態としては、経口投
与用には例えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ピ
ル、カプセル、液剤等、非経口投与用には例えば
座剤、懸濁液、液剤、乳剤、アンプルおよび注射
液等が挙げられる。勿論これらを組み合わせた形
態でも提供しうる。本発明医薬において、本発明化合物は一般に
0.01〜100重量％含まれる。本発明化合物と組成しうる希釈剤は、固体、半
固体および液体のいずれでもよく、例えば賦形
剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩解剤、界面活
性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭
剤、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤被覆
剤、糖衣剤およびカプセル等が挙げられる。勿論
これらの希釈剤を二種以上併用することもでき
る。希釈剤としては、例えば水：ゼラチン：乳
糖、グルコース等の糖類：とうもろこし、小麦、
米、アロウルート、澱粉等の澱粉類：ステアリン
酸等の脂肪酸：ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム等の脂肪酸塩：タルク：植物
油：ステアリルアルコール、ベンジルアルコー
ル、ポリアルキレングリコール等のアルコール：
ガム：石油、ミネラル油等の油；生理食塩水；デ
キストロースまたは類以の糖類溶液等が挙げられ
る。本発明医薬は、常法により製造することができ
る。例えば、本発明化合物を希釈剤と混合して顆
粒とし、次いでその組成物を希釈剤と混合して錠
剤としたり、同様にして顆粒化、粉末包装も行い
うる。これらのカプセル、錠剤、顆粒、粉末は一
般的に５〜100重量％、好ましくは25〜100重量％
の本発明化合物を含む。経口投与の液剤の場合、0.5〜10重量％の本発
明化合物を含む懸濁液またはシロツプがよい。非経口投与剤は通常無菌とし、また必要に応じ
て血液と等張とする。注射用の適当な溶剤としては、滅菌水、塩酸リ
ドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ぶ
どう糖、静脈内注射用液体、電解質溶液（静脈内
注射および点滴用）等が挙げられる。これらの注
射液の場合には、通常0.5〜20重量％、好ましく
は１〜10重量％の本発明化合物を含むようにする
ことがよい。本発明医薬の投与量は対象の種（ヒトである
か、動物であるか）、年令、性別、体重、感受性
差、投与方法、投与の時期・間隔、病状の程度、
体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、有効成分の
種類などを考慮して、医師により決定される。動物を対象として有効結果を得るためには、活
性成分として、経口的投与の場合、体重１Kg当り
１日に0.1〜500mg、好ましくは１〜100mg、非経
口投与の場合、0.01〜250mg、好ましくは0.1〜25
mgの範囲が有利である。人間を対象とする場合の有効結果を得るための
薬量は、動物での有効薬量から感受性差並びに安
全性などを考慮して、例えば次の薬量範囲が有利
である。経口的投与の場合体重１Kg１日当り0.1
〜250mg、好ましくは0.5〜50mg非経口的投与の場
合、体重１Kg１日当り0.01〜100mg好ましくは0.1
〜25mg。勿論、前述の条件次第では上記の最小量より少
ない量であつても十分のこともあり、また上記の
最大量を超えて投与する必要の生ずることもあ
る。なお、大量投与の場合、１日数回に分けて投与
するのが好ましい。本発明に係わる化合物（）は例えば前記した
様な方法で製造することができる。その方法を列
挙すると次の通りである。 (1) Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルシステイン誘導体
（）はＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステイン
アルキルエステル（）と一般式（）で示さ
れるアミノ化合物の反応によつて製造すること
ができる。一般式（）で表わされるアミノ化合物とし
ては例えばヒドラジン、Ｎ−メチルヒドラジ
ン、Ｎ・N′−ジメチルヒドラジン、Ｎ・Ｎ−
ジメチルヒドラジン、ヒドロキシルアミン、Ｎ
−メチルヒドロキシルアミン等が挙げられる。Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルシステインアルキ
ルエステル（）に対し、アミノ化合物（）
は通常過剰に用いられる。反応は通常、メタノール、エタノール等の有
機溶媒中、0゜〜80℃の温度で行われる。反応時
間は通常１時間〜数日である。 (2)(i) Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルシステイン誘導
体（）はＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステ
インと一般式（）で示されるアミノ化合物
の縮合反応により製造することができる。そ
の場合、脱水縮合剤を用いるのが普通であ
り、通常Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、１−クロルヘキシル−３−（４−
ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイ
ミド、１−エチル−３−（３−ジエチルアミ
ノプロピル）カルボジイミドなどを用いるこ
とができる。反応は通常ジクロルメタン、ク
ロロホルム等の有機溶媒中で室温又は冷却下
に行われる。Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルシス
テインと一般式（）で示されるアミノ化合
物と脱水縮合剤のモル比はほゞ１：１：１で
ある。 (ii) Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルシステイン誘導
体（）はＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステ
インの反応性誘導体と、一般式（）で示さ
れるアミノ化合物の反応により製造すること
ができる。Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルシステインの反
応性誘導体としてはたとえばアルキル炭酸混
合無水物等の混合酸無水物、酸クロリド等が
挙げられる。これら反応性誘導体は必ずしも
単離精製する必要はなく、反応混合物のまゝ
一般式（）のアミノ化合物との反応に使用
することができる。この反応において、Ｓ−
メチル−Ｎ−アセチルシステインとアミノ化
合物（）のモル比は通常ほぼ１：１であ
る。反応は通常トリエチルアミン、ジメチル
アニリン等の塩基の存在下、アセトン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、クロロホルム、ジクロルメタン、
ヘキサメチルホスホルアミド等の有機溶媒、
これらの混合溶媒、又はこれら有機溶媒と水
との混合溶媒中、室温又は冷却下に行われ
る。 (3) Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルシステイン誘導体
（）は、Ｓ−メチルシステイン又はその塩又
はそれらの反応性誘導体と一般式（）で示さ
れるアミノ化合物を反応させることによつて得
られる、一般式（）で示されるＳ−メチルシ
ステイン誘導体又はその塩と、酢酸もしくはそ
の反応性誘導体を反応させることによつて製造
することができる。上記の反応において、遊離のカルボン酸（Ｓ
−メチルシステイン又はその塩；酢酸）を反応
させる場合は(2)(i)の方法、カルボン酸の反応性
誘導体を利用する場合は(2)(ii)に述べた方法で行
なうことができる。以上述べた反応によつて得られる一般式（）
で示されるＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステイン
誘導体は有機化学の常法により溶媒抽出、洗浄、
溶媒留去、過、再結晶、カラムクロマトグラフ
イー等の操作により十分精製することができる。以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが本発明はその要旨を超えない限り、以下の
実施例により限定を受けるものではない。実施例１Ｓ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システインメ
チルエステル1.70ｇ（8.9ｍmole）と80％ヒドラ
ジン・ハイドレート水溶液６mlをエタノール20ml
に溶解し、２時間加熱還流した後、反応液を減圧
濃縮した。残渣に少量の水を加え減圧留去、この
操作を３回繰り返し行なうと白色結晶が得られ
た。これを少量のエタノールで洗つた後乾燥して
Ｓ−メチル−Ｎ−アセチル−システイニルヒドラ
ジン0.99ｇ（収率58％）を得た。 IR^cm-1 _KBr 3270、3050、1620、1530、955、700 NMR（100MHz、δ） 1.84（Ｓ、3H、CH₃S−） DMSO−d₆ 2.04（Ｓ、3H、−COCH₃ ） 2.4〜2.9（ｍ、2H、−SCH₂ CH−） 3.2〜4.0（ｍ、2H、−ＮH₂ ） 4.2〜4.5（ｍ、1H、

【式】） 8.06（ｄ、1H、−NHCO−） 9.24（br、Ｓ、1H、CONＨNH₂） m.p. 150〜151℃ 実施例２この反応を窒素気流下に行なつた。ヒドロキシルアミン塩酸塩832mg（12ｍmole）
をメタノール20mlに溶解し、氷冷下＋9゜〜＋10℃
の温度に保ちつつ水酸化カリウム（85％）1.32ｇ
（20ｍmole）をメタノール15mlに溶かした溶液を
滴下した。続いて同じく氷冷下、Ｓ−メチル−Ｎ
−アセチル−Ｌ−システインメチルエステル1.91
ｇ（10ｍmole）をメタノール15mlに溶かした溶
液を滴下する。滴下終了後室温に戻し、そのまま
３日間放置後、塩化水素ガスを含んだ酢酸エチル
を加えてPHを約４とした。沈でんを口去しメタノ
ールを減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒は10％メタノール含クロロホ
ルム）を行なつてＮ−（Ｓ−メチル−Ｎ−アセチ
ルシステイン）−ヒドロキシルアミン1.68ｇ（収
率88％）を得た。 m.p. 126.3〜127.2℃ IR^cm-1 _KBr 3340、3230、2900、1660、1605、1540 NMR（100MHz、δ） 1.85（Ｓ、3H、CH₃S−） DMSO−d₆ 2.08（Ｓ、3H、−COCＨ ₃） 2.4〜2.9（ｍ、2H、−SCＨ ₂CH） 4.1〜4.5（ｍ、1H、

【式】） 8.08（ｄ、1H、−ＮＨCO−） 8.82、10.68（br、Ｓ、2H、CONＨＯＨ）実施例３Ｓ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｌ−システインメ
チルエステル1.91ｇ（10ｍmole）をエチルアル
コール20mlに溶解する。メチルヒドラジン5.4ml
（100ｍmole）を加え沸騰下で３時間撹拌後、室
温で１日放置した。析出物を除去し、エチルアル
コールと過剰なメチルヒドラジンを減圧留去する
と、結晶が析出した。Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｓ−メチル−Ｎ−アセチル
システイニル）−ヒドラジンが1.05ｇ（5.1ｍ
mole）収率51％で得られた。 m.p. 156.1〜157.3℃ IRcm^-1 3290、3040、2980、2970、 KBr disk 2930、1640、1535、1500、1445、
1418、1385、1370、1318、1280、1260、1200、
1110、1090、1040、1020、1000、970、940、
880、780、740、710、680、610、600、530、
500 NMR（100MHz） 1.84（Ｓ、3H、

【式】） DMSO−d₆ 2.05（Ｓ、3H、ＣＨ ₃SCH₂） 2.42（Ｓ、3H、−Ｎ（ＣＨ ₃）NH₂） 2.64（ｍ、2H、−SCＨ ₂CH−） 4.32（ｑ、1H、−SCH₂CＨ−） 4.74と9.48（b.S、2H、−Ｎ（−CH₃）ＮH₂ ） 8.04（ｄ、1H、

【式】）試験例１小葉中心性壊死を伴う急性肝障害に対する作用
（四塩化炭素１回投与における肝炎モデル）投与された四塩化炭素は肝臓ミクロゾームの薬
物代謝酵素によつて代謝を受けトリクロルラジカ
ルを生じる。このラジカルは肝細胞膜、ミトコン
ドリア膜あるいはミクロゾームの膜に障害を与え
肝細胞本来の機能を失なわせ小葉中心性壊死を引
き起こす。肝細胞のこの様な障害時には酵素の遊
出が起こり、種々の酵素活性が血清中に出現す
る。そのため障害の指標として血清トランスアミ
ナーゼの活性を測定するのは適当な方法である。
血清トランスアミナーゼにはGOT（グルタミン−
オキザロ酢酸トランスアミナーゼ）、GPT（グル
タミン−ピルビン酸トランスアミナーゼ）がある
が両酵素活性共に肝障害の指標として測定した。試験方法ラツト（体重100ｇ前後ウイスター雄性）に
供試化合物を125mg／Kgで経口投与し、その３時
間後に四塩化炭素を0.25ml／Kg（オリーブ油で４
倍に希釈したもの）で腹腔内に投与し、更に24時
間後に屠殺し腹大静脈より採血後、遠心分離
（3000回転10分）によつて血清を得、血清中の
GOT、GPTを測定し活性を国際単位法に従つて
表現した。結果は表１に示した。

【表】供試化合物は対照薬α−メルカプトプロピオニ
ルグリシンの薬効を上回るものであり125mg／Kg
で強い四塩化炭素肝障害を抑制する。従つてこれ
らの供試化合物は小葉中心性壊死を伴う人間や動
物の肝障害の治療液として有用である。試験例２間葉系反応と小葉散在性壊死を伴う急性肝炎に
対する作用（Ｄ−ガラクトースアミン１回投与
モデル試験）Ｄ−ガラクトースアミンの大量投与によつて、
本来肝臓内で合成されるべきUDPグルコース
（ウリジンジフオスフエイト−グルコース）
はＤ−ガラクトースアミンによつて競合阻害を受
けてその量が減少する。このためUDPグルコー
スを経るグリコーゲンの合成、グルクロニド合成
が抑制されてタンパク質合成阻害、膜タンパクの
異常を伴う肝細胞の機能障害を発症すると考えら
れている。病態組織像は人間におけるウイルス性
肝炎に似た間葉系反応を伴つた散在性の壊止を引
き起こす。試験方法供試化合物（

【式】Ｓ −メチル−Ｎ−アセチルシステイニルヒドラジ
ン）及びNKK100（ジイソプロピル−１・３−ジ
チオラン−２−イリデンマロネート、日本農薬(株)
製）をそれぞれ62、125mg／Kgでラツト（体重200
ｇ前後、ウイスター、雄性）に経口投与しその３
時間後にＤ−ガラクトースアミンを400mg／Kgで
腹腔内に投与し更に24時間後に屠殺し、腹大静脈
より採血した血液を遠心処理によつて血清を集め
血清中のGOT、GPT値を測定し活性を国際単位
法に従つて表現し、結果を表２に示した。

【表】供試化合物（Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルシステ
イニルヒドラジン）は対照薬として用いた
NKK100（ジイソプロピル−１・３−ジチオラン
−２−イリデンマロネート）とほゞ同等の薬効を
示すものであり従つてこの化合物は間葉系反応と
散在性壊死を伴う人間や動物の肝障害の治療薬と
して有用であると期待される。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中R¹は水素原子又はメチル基；R²はアミノ
基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基又は
水酸基を表わす。）で表わされるＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステイ
ン誘導体。２一般式（）（式中R³は低級アルキル基を表わす）で示されるＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステイン
アルキルエステルと一般式（）（式中R¹、R²は前記と同様の意味を有する）で示されるアミノ化合物を反応させることを特徴
とする一般式（）（式中R¹、R²は前記と同様の意味を有する）で示されるＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステイン
誘導体の製法。３Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルシステイン又はそ
の反応性誘導体と一般式（）（式中R¹、R²は前記と同様の意味を有する）で示されるアミノ化合物を反応させることを特徴
とする一般式（）（式中R¹、R²は前記と同様の意味を有する）で示されるＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステイン
誘導体の製法。４Ｓ−メチルシステインもしくはその塩又はそ
れらの反応性誘導体と一般式（）（式中R¹、R²は前記と同様の意味を有する）で示されるアミノ化合物を反応させることによつ
て得られる一般式（）（式中R¹、R²は前記と同様の意味を有する）で示されるＳ−メチルシステイン誘導体又はその
塩と酢酸又はその反応性誘導体を反応させること
を特徴とする一般式（）（式中R¹、R²は前記と同様の意味を有する）で示されるＳ−メチル−Ｎ−アセチル−システイ
ン誘導体の製法。