JPS608000B2 - アミノフエニル誘導体及び該誘導体を含有する生理活性剤 - Google Patents
アミノフエニル誘導体及び該誘導体を含有する生理活性剤Info
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- JPS608000B2 JPS608000B2 JP55047654A JP4765480A JPS608000B2 JP S608000 B2 JPS608000 B2 JP S608000B2 JP 55047654 A JP55047654 A JP 55047654A JP 4765480 A JP4765480 A JP 4765480A JP S608000 B2 JPS608000 B2 JP S608000B2
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Description
本発明は下記一般式（１）で表わされる化学物質および
該化学物質を活性成分とする抗糖尿病剤、血圧降下剤、
抗動脈硬化症剤、抗腫傷剤、鎮痛解熱剤および抗炎症剤
に関するものである。 〔ただし、式中Ｒ，は単糖、二糖又は三糖の各残基を示
し、Ｒ２は又は一 ＣＱＣＯＯＲ３（ただしＲ３は日、医薬上許容される金
属又はＣ，〜Ｃ４の低級アルキル基を示す）の基を示す
。 〕従釆、制癌剤として合成化合物や抗生物質などが用い
られて来たが、これらは殺癖効果はすぐれてし、ても正
常細胞にも作用するため毒性が強く、副作用を呈する欠
点があった。 例えばマィトマィシンＣは制漣効果はすぐれていても副
作用として血液障害、催奇形成、消化器障害などが現わ
れるとされている。また、病気によっては医薬の長期投
与を必要とする場合が多く、したがって、特に副作用の
少ない医薬の開発が待たれていた。本発明者らは副作用
の少ない、各種の薬理作用のある新規化合物を合成し、
本発明をなすに到ったものである。本発明における上記
一般式（１）で示される化合物（以下「本物質」と称す
る）は簡単な構造でありながら、極めて低毒性であり、
かつ抗菌活性がないので腸内菌叢撹乱などの心配もなく
、長期連用が可能である。 また、本物質は変異原性や細胞性および体液性免疫にも
影響を与えず、したがって健康な人に対する催奇形性や
アレルギー反応などの危険もなく、極めて安全性の高い
薬剤である。加えて、本物質はいずれも血糖降下作用、
血圧降下作用、血中脂質降下作用、抗腫場作用、鎮痛解
熱作用並びに抗炎症作用を有しており、抗糖尿病剤、血
圧降下剤、抗動脈硬化症剤、制癌剤、解熱鎮痛剤および
抗炎症剤として有用である。前記式（１）中Ｒ，は単糖
類乃至三糖類を表わすが、これらの糖はＤまたはＬ体も
しくはＱ−アノマーまたは８ーアノマーの形またはアノ
マーの混合物の形をとるとができる。したがって、本物
質はＱまたは８もし〈はこれらの混合物アノマーである
ことができる。ここでいう糖について一例を示すと次の
ようなものがあげられる。 ペントースとしては Ｄ−リボース、Ｄ−キシロース、Ｄ又はＬ−アラビノー
ス、Ｌ又はＤーキシルロース、Ｄーリブロ‐−ス。 へキソースとしては Ｄ又はＬーガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄーマンノ
ース、Ｄーフルクトース、Ｌ−ソルボース、Ｄ−タガト
ース。 へプトースとしては Ｄ−マソノヘプチユロース、Ｄーセドヘプチユロース。 二糠類としてはマルトース、セロビオース、ラクトース
、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、メリビオース
、イソマルトース、マンノピオース、キシロビオース、
サツカロース。 三糖類としてはマンノトリオース、キシロトリオース、
ゲンチオトリオース、マルトトリオース。 アミノ糖としては グルコサミン、ガラクトサミン、ＮーアセチルーＤーグ
ルコサミン、Ｄ−Ｎーアセチルームラミン酸。 デオキシ糖としては ２ーデオキシーＤーリポース、６ーデオキシ−ガラクト
ース、６−デオキシ−マンノース。 その他の糖とてはＤ−グルクロン酸、Ｌ−ゲロン酸。 前記一般式（１）中Ｒ，は特に、還元末端より１個の水
酸基の除かれた単糖、二糠又は三糖の残基であることが
好ましい。 又前記一般式（１）中Ｒ２は、 フエノキシカルボニル ペンジルオキシカルボニル シクロヘキシルオキシカルボニル へキサヒドロベンジルオキシカルボニル 力ルバモイル（一ＣＯＮ日２）もしくは−ＣＱＣＯＯＲ
３ の各基を示す。 ここで−ＣＨ２ＣＯＯＲ３の基においてＲ３は水素原子
、医薬上許容される金属、例えばＮａ、Ｋのごときアル
カリ金属、Ｃａ、ＭｇのごときアルカＩＪ士類金属なら
びにアルミニウム金属、又はメチル、エチル、プロピル
、ブチルのごとき低級アルキル基を示す。本物質は下記
の如き方法によって製造し得る。 糖およびアミノ安息香酸のェステルまたはアミノフェニ
ル酢酸（ェステルを含む）、あるいはアミノ安息香酸ア
ミドの１〜１０夕を溶媒（例えば水、メタノール、エタ
ノール、アセトン、クロロホルム、ジオキサン、ＤＭＳ
Ｏ）２〜２００泌中、触媒の存在下又は非存在下に２０
℃〜２００００、好ましくは５０ｑｏ〜１５０ｑｏで１
０分〜４曲時間、好ましくは３０分〜２独特間反応させ
る。ここで使用する触媒は酢酸又はその塩、塩酸、塩化
アンモン等が好ましく、上記出発物質の量に対し０．１
〜５夕加える。糖として二糖あるいは三糖類を用いての
縮合反応の場合は塩化アンモンは必らずしも適当でなく
、酢酸が有効な触媒でる。この場合、アミノ安息香酸ア
ミド、アミノ安息香酸のェステル（フェニル、ベンジル
、シクロヘキシル、ヘキサヒドロベンジルェテルを含む
）あるいはアミノフェニル酢酸（低級アルキルェステル
を含む）２〜６夕、溶媒２〜２００の‘に対し、酢酸１
〜５の‘の割合で使用すると好ましい結果が得られる。 酢酸の使用量がこの範囲以下では収率が低下し、これ以
上では生成物の増加がみられないので留意すべきである
。反応後生成物を冷却し、そのままか、濃縮して反応生
成物の結晶を折出み得る場合は、炉別後、水、メタノー
ル、アセトン、エーテル等で洗練し、さらに再結晶を行
ない本物質を得る。 又は薄層、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いて
目的物を分離・精製し、粉末あるいはシラップを得る。
前記式（１）のカルボキシル基の水素を塩基で置換する
には周知の方法に準拠して行うとよく、すなわち、本物
質をアルコールのごとき水系溶媒に溶解し無機塩基を加
えて置換する。 以上の製法により得られた本物質例についての物理化学
的特性を下記表１に示す。 また、赤外線吸収スペクトルを第１〜２６図に示す。な
お、表１における分析方法は次の通りである。ｍ 融点
柳本徴量融点測定装置を用いて測定した。 ‘２’元素分析 柳本ＣＨＮコーダ‐ＭＴ２型もこより
測定した。 糊 ＵＶ 立ＥＰＳ−虹型自記分光光度計により、測定
した。 ｛４） ＩＲ 日本分光ＤＳ−７０１Ｇ型によりＫＢｒ
法で損山定した。 尚、図面番号は表１の試料Ｎｏ．と一致する。 表１ 次に本物質の毒物学的特性を示す。 ｛１’急性毒性 ＩＣＲ−ＪＣＬ系マウスを用いて強制経口投与による急
性毒性を調べた。 本物質は蒸溜水に溶解又はケンダクし、これを胃ゾンデ
を用いて所定の量に調整して与えた。投与後中毒症状の
観察を続け、７日目までの隆時的死亡率からＬＤ５。値
を求めた。生存例、死亡例とも解剖して所見を得た。Ｌ
Ｄ歌値はリッチフイールド・ウイルコクソン（Ｌｉにｈ
ｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）図計算法により求めた
結果は表２に示す。 いずれもＬＤ歌値は極めて大きく、低毒性物質であり極
めて安全性の高い薬剤であるといえる。表２ ‘２１ 抗菌活性 本物質を蒸溜水に溶解又は懸濁して２倍稀釈系列を作成
し、この稀釈液を９倍量の加温溶解した葵夫培地に混和
し、ベトリ皿に注いで平板とした。 培地にはハートィンヒュージョン寒天（細菌）及びサブ
ロー寒天（真菌）を用い、前培養した試験菌を溶抹接種
後細菌は３７０で２０〜２小ｒ真菌は２５００で３〜７
日間それぞれ培養して生育の有無を調べた。被検菌とし
ては次の各菌種を使用した。 緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ雌ｓ ａｅｒ増ｍｏｓｓ ｌ
ＡＭ１５１４）大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏ
ｌｉ ＩＦＯ １２７３４）黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃ順 ａｕｒｅｕＳ２０斑）枯草菌（筋
ｃｍｕｓ ｓ肋ｔｉｌｉｓ ｌＡＭ Ｉ０６９）パン酵
母（ＳａｃｃｈａｒｏｍｙＣｅＳ ＣｅｒｅＶＩＳ１ａ
ｅｌＡＭ４２０７）カンジダ酵母（Ｃａｎｄｉｄａ ａ
ｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ７５２）白鷹菌（Ｔｒｊｃｈ
ｏｐｈ×ｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈ×ｅＳ餌０６１２
４）黒かび（船ｐｅｒｇｌｌｕｓ ｎｌ鉾ｒ ｌＡＭ３
００１）その結果、本物質はいずれの菌に対しても１雌
ノの‘の濃度で生育阻止を示さなかった。 ’変異原性まずＲｅｃ−ａｓｓａｙによる検討を行なっ
た。 すなわち、細換修復欠損株（Ｂａｃｍ聡 ｓ吻ｔｉｌｉ
ｓＭ４５）と細換修復保持株（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓＨ
１７）の２株をＢ−０寒天培地（肉エキス１０夕、ポリ
ベプトン１０夕、ＮａＣ１５９、寒天１５夕、蒸溜水１
０００机、ｐＨ７．０）上に出発点が互いに接触しない
ように画線した。本物質を滅菌水に溶解又は懸濁し、そ
の０．０５羽を直径８脚の円形炉紙に吸収させた後、直
ちに画線の開始点をおおうように静遣し、３７ｑ０１晩
培養して生育阻止城の長さを測定した。陰性対照として
カナマイシン、腸性対照としてマィトマィシンＣを用い
た。Ｒｅｃ−ａｓｓａｙの結果を表３に示す。 本物質はいずれも高濃度で作用させても変異原性を示さ
ず、安全性の高い薬剤であることが知られた。また、本
物質は、マトマィシンＣより約１００００倍でも変異原
性は認められなかった。表 ３ ‘４｝ 遅延型皮内反応 本物質の細胞性免疫への影響を知るためＩＣＲ−ＪＣＬ
マウスを用いてヒツジ赤血球抗原とする足蹴反応（Ｆｏ
ｏｔｐａｄｒｅａｃｔｉｏｎ）を行なった。 ヒツジ赤血球を生理食塩水に１０％量懸濁せしめ、この
液０．２舷を尾静脈より注入して１次感作を行ない、さ
らに７日後ヒツジ赤血球の４０％量懸濁液０．０５の乙
を足藤に注射して２次感作を行ない翌日足藤厚の測定を
行なった。本物質は１次感作の日を中心に２５０の９／
ｋ９を腹腔内へ連日５回投与した。その結果、本物質投
与群の足藤厚の増加は対照（非投与）群と比較して何ら
有意差は認められなかった。 マィトマイシンＣでは同量腹腔内への投与で全匹死亡し
て測定不可能であった。 同 役体産生能 本物質の体液性免疫への影響を知るために、ＩＣＲ−Ｊ
ＣＬマウスに対し、ヒツジ赤血球の１０％量懸濁液０．
２の‘を尾静脈より注入して感作し、感作後７日目に採
血して赤血球凝集反応により抗体産生能を測定した。 なお本物質は感作日をＬ中心にして２５０の９′ｋ９を
連日５回腹腔内へ投与した。結果は、本物質投与群と対
照群の凝集価に何ら有意差はみられなかった。 マイトマィシンＣを同量腹腔内投与では全匹死亡して測
定不可能であった。次に本物質の薬理学的特性を述べる
。 ｍ 血糖降下作用 ストレプトゾトシン６０雌′ｋ９を１坊週令のウイスタ
ー（Ｗｉｓｔａｒ）系ラツトの腹腔内に投与して１週間
後に尿糖陽性を確認し、さらにレギュラーインシュリン
投与より尿糖、皿糖の低下をみるものの、数日後に再び
高尿糖、高血糖を確認した動物のみを糖尿病モデル動物
として用いた。 １群１０匹ずっとして用い、本物質を蒸溜水に溶解又は
懸濁し、３００の９／ｋ９となるよう経口投与した。 投与後靴て及び紬ｒ目に血液を採取し、グルコースの測
定をＲａＢＡキット（中外製酵素法）を用いて行なった
。結果を表４に示す。投与前血糖値に対する投与後皿糖
値の差、すなわち物質投与により実際に低下した血糖値
（△値）はいずれの化合物でも対照より大きく血糖降下
作用が認められた。ただし投与前の平均皿糖値は５３０
の９′ｄ‘であった。表４ （２’血圧降下作用 ヒトの本態性高血圧に最も近似し、高血圧モデル動物と
してすぐれている２０〜２５週令の自然発症高血圧ラッ
ト（ＳＨＲ）に対して、蒸溜水に溶解又は懸濁した本物
質３００ｍ９／ｋ９となるよう経口投与した。 投与後地ｒ及び節ｒ目に血圧測定器（ゥェダ製作所製、
ＵＳＭ−１０球型）を用いて尾動脈血圧を測定し、投与
前後の血圧差をもって本物質の降圧効果とした。結果は
表５に示す。 本物質はいずれも明らかに降圧効果を示し、血圧降下剤
として有用である。なお、投与前の最高血圧の平均値は
２１仇吻Ｈｇで、１群５匹として用いた。 表５
該化学物質を活性成分とする抗糖尿病剤、血圧降下剤、
抗動脈硬化症剤、抗腫傷剤、鎮痛解熱剤および抗炎症剤
に関するものである。 〔ただし、式中Ｒ，は単糖、二糖又は三糖の各残基を示
し、Ｒ２は又は一 ＣＱＣＯＯＲ３（ただしＲ３は日、医薬上許容される金
属又はＣ，〜Ｃ４の低級アルキル基を示す）の基を示す
。 〕従釆、制癌剤として合成化合物や抗生物質などが用い
られて来たが、これらは殺癖効果はすぐれてし、ても正
常細胞にも作用するため毒性が強く、副作用を呈する欠
点があった。 例えばマィトマィシンＣは制漣効果はすぐれていても副
作用として血液障害、催奇形成、消化器障害などが現わ
れるとされている。また、病気によっては医薬の長期投
与を必要とする場合が多く、したがって、特に副作用の
少ない医薬の開発が待たれていた。本発明者らは副作用
の少ない、各種の薬理作用のある新規化合物を合成し、
本発明をなすに到ったものである。本発明における上記
一般式（１）で示される化合物（以下「本物質」と称す
る）は簡単な構造でありながら、極めて低毒性であり、
かつ抗菌活性がないので腸内菌叢撹乱などの心配もなく
、長期連用が可能である。 また、本物質は変異原性や細胞性および体液性免疫にも
影響を与えず、したがって健康な人に対する催奇形性や
アレルギー反応などの危険もなく、極めて安全性の高い
薬剤である。加えて、本物質はいずれも血糖降下作用、
血圧降下作用、血中脂質降下作用、抗腫場作用、鎮痛解
熱作用並びに抗炎症作用を有しており、抗糖尿病剤、血
圧降下剤、抗動脈硬化症剤、制癌剤、解熱鎮痛剤および
抗炎症剤として有用である。前記式（１）中Ｒ，は単糖
類乃至三糖類を表わすが、これらの糖はＤまたはＬ体も
しくはＱ−アノマーまたは８ーアノマーの形またはアノ
マーの混合物の形をとるとができる。したがって、本物
質はＱまたは８もし〈はこれらの混合物アノマーである
ことができる。ここでいう糖について一例を示すと次の
ようなものがあげられる。 ペントースとしては Ｄ−リボース、Ｄ−キシロース、Ｄ又はＬ−アラビノー
ス、Ｌ又はＤーキシルロース、Ｄーリブロ‐−ス。 へキソースとしては Ｄ又はＬーガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄーマンノ
ース、Ｄーフルクトース、Ｌ−ソルボース、Ｄ−タガト
ース。 へプトースとしては Ｄ−マソノヘプチユロース、Ｄーセドヘプチユロース。 二糠類としてはマルトース、セロビオース、ラクトース
、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、メリビオース
、イソマルトース、マンノピオース、キシロビオース、
サツカロース。 三糖類としてはマンノトリオース、キシロトリオース、
ゲンチオトリオース、マルトトリオース。 アミノ糖としては グルコサミン、ガラクトサミン、ＮーアセチルーＤーグ
ルコサミン、Ｄ−Ｎーアセチルームラミン酸。 デオキシ糖としては ２ーデオキシーＤーリポース、６ーデオキシ−ガラクト
ース、６−デオキシ−マンノース。 その他の糖とてはＤ−グルクロン酸、Ｌ−ゲロン酸。 前記一般式（１）中Ｒ，は特に、還元末端より１個の水
酸基の除かれた単糖、二糠又は三糖の残基であることが
好ましい。 又前記一般式（１）中Ｒ２は、 フエノキシカルボニル ペンジルオキシカルボニル シクロヘキシルオキシカルボニル へキサヒドロベンジルオキシカルボニル 力ルバモイル（一ＣＯＮ日２）もしくは−ＣＱＣＯＯＲ
３ の各基を示す。 ここで−ＣＨ２ＣＯＯＲ３の基においてＲ３は水素原子
、医薬上許容される金属、例えばＮａ、Ｋのごときアル
カリ金属、Ｃａ、ＭｇのごときアルカＩＪ士類金属なら
びにアルミニウム金属、又はメチル、エチル、プロピル
、ブチルのごとき低級アルキル基を示す。本物質は下記
の如き方法によって製造し得る。 糖およびアミノ安息香酸のェステルまたはアミノフェニ
ル酢酸（ェステルを含む）、あるいはアミノ安息香酸ア
ミドの１〜１０夕を溶媒（例えば水、メタノール、エタ
ノール、アセトン、クロロホルム、ジオキサン、ＤＭＳ
Ｏ）２〜２００泌中、触媒の存在下又は非存在下に２０
℃〜２００００、好ましくは５０ｑｏ〜１５０ｑｏで１
０分〜４曲時間、好ましくは３０分〜２独特間反応させ
る。ここで使用する触媒は酢酸又はその塩、塩酸、塩化
アンモン等が好ましく、上記出発物質の量に対し０．１
〜５夕加える。糖として二糖あるいは三糖類を用いての
縮合反応の場合は塩化アンモンは必らずしも適当でなく
、酢酸が有効な触媒でる。この場合、アミノ安息香酸ア
ミド、アミノ安息香酸のェステル（フェニル、ベンジル
、シクロヘキシル、ヘキサヒドロベンジルェテルを含む
）あるいはアミノフェニル酢酸（低級アルキルェステル
を含む）２〜６夕、溶媒２〜２００の‘に対し、酢酸１
〜５の‘の割合で使用すると好ましい結果が得られる。 酢酸の使用量がこの範囲以下では収率が低下し、これ以
上では生成物の増加がみられないので留意すべきである
。反応後生成物を冷却し、そのままか、濃縮して反応生
成物の結晶を折出み得る場合は、炉別後、水、メタノー
ル、アセトン、エーテル等で洗練し、さらに再結晶を行
ない本物質を得る。 又は薄層、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いて
目的物を分離・精製し、粉末あるいはシラップを得る。
前記式（１）のカルボキシル基の水素を塩基で置換する
には周知の方法に準拠して行うとよく、すなわち、本物
質をアルコールのごとき水系溶媒に溶解し無機塩基を加
えて置換する。 以上の製法により得られた本物質例についての物理化学
的特性を下記表１に示す。 また、赤外線吸収スペクトルを第１〜２６図に示す。な
お、表１における分析方法は次の通りである。ｍ 融点
柳本徴量融点測定装置を用いて測定した。 ‘２’元素分析 柳本ＣＨＮコーダ‐ＭＴ２型もこより
測定した。 糊 ＵＶ 立ＥＰＳ−虹型自記分光光度計により、測定
した。 ｛４） ＩＲ 日本分光ＤＳ−７０１Ｇ型によりＫＢｒ
法で損山定した。 尚、図面番号は表１の試料Ｎｏ．と一致する。 表１ 次に本物質の毒物学的特性を示す。 ｛１’急性毒性 ＩＣＲ−ＪＣＬ系マウスを用いて強制経口投与による急
性毒性を調べた。 本物質は蒸溜水に溶解又はケンダクし、これを胃ゾンデ
を用いて所定の量に調整して与えた。投与後中毒症状の
観察を続け、７日目までの隆時的死亡率からＬＤ５。値
を求めた。生存例、死亡例とも解剖して所見を得た。Ｌ
Ｄ歌値はリッチフイールド・ウイルコクソン（Ｌｉにｈ
ｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）図計算法により求めた
結果は表２に示す。 いずれもＬＤ歌値は極めて大きく、低毒性物質であり極
めて安全性の高い薬剤であるといえる。表２ ‘２１ 抗菌活性 本物質を蒸溜水に溶解又は懸濁して２倍稀釈系列を作成
し、この稀釈液を９倍量の加温溶解した葵夫培地に混和
し、ベトリ皿に注いで平板とした。 培地にはハートィンヒュージョン寒天（細菌）及びサブ
ロー寒天（真菌）を用い、前培養した試験菌を溶抹接種
後細菌は３７０で２０〜２小ｒ真菌は２５００で３〜７
日間それぞれ培養して生育の有無を調べた。被検菌とし
ては次の各菌種を使用した。 緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ雌ｓ ａｅｒ増ｍｏｓｓ ｌ
ＡＭ１５１４）大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏ
ｌｉ ＩＦＯ １２７３４）黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃ順 ａｕｒｅｕＳ２０斑）枯草菌（筋
ｃｍｕｓ ｓ肋ｔｉｌｉｓ ｌＡＭ Ｉ０６９）パン酵
母（ＳａｃｃｈａｒｏｍｙＣｅＳ ＣｅｒｅＶＩＳ１ａ
ｅｌＡＭ４２０７）カンジダ酵母（Ｃａｎｄｉｄａ ａ
ｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ７５２）白鷹菌（Ｔｒｊｃｈ
ｏｐｈ×ｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈ×ｅＳ餌０６１２
４）黒かび（船ｐｅｒｇｌｌｕｓ ｎｌ鉾ｒ ｌＡＭ３
００１）その結果、本物質はいずれの菌に対しても１雌
ノの‘の濃度で生育阻止を示さなかった。 ’変異原性まずＲｅｃ−ａｓｓａｙによる検討を行なっ
た。 すなわち、細換修復欠損株（Ｂａｃｍ聡 ｓ吻ｔｉｌｉ
ｓＭ４５）と細換修復保持株（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓＨ
１７）の２株をＢ−０寒天培地（肉エキス１０夕、ポリ
ベプトン１０夕、ＮａＣ１５９、寒天１５夕、蒸溜水１
０００机、ｐＨ７．０）上に出発点が互いに接触しない
ように画線した。本物質を滅菌水に溶解又は懸濁し、そ
の０．０５羽を直径８脚の円形炉紙に吸収させた後、直
ちに画線の開始点をおおうように静遣し、３７ｑ０１晩
培養して生育阻止城の長さを測定した。陰性対照として
カナマイシン、腸性対照としてマィトマィシンＣを用い
た。Ｒｅｃ−ａｓｓａｙの結果を表３に示す。 本物質はいずれも高濃度で作用させても変異原性を示さ
ず、安全性の高い薬剤であることが知られた。また、本
物質は、マトマィシンＣより約１００００倍でも変異原
性は認められなかった。表 ３ ‘４｝ 遅延型皮内反応 本物質の細胞性免疫への影響を知るためＩＣＲ−ＪＣＬ
マウスを用いてヒツジ赤血球抗原とする足蹴反応（Ｆｏ
ｏｔｐａｄｒｅａｃｔｉｏｎ）を行なった。 ヒツジ赤血球を生理食塩水に１０％量懸濁せしめ、この
液０．２舷を尾静脈より注入して１次感作を行ない、さ
らに７日後ヒツジ赤血球の４０％量懸濁液０．０５の乙
を足藤に注射して２次感作を行ない翌日足藤厚の測定を
行なった。本物質は１次感作の日を中心に２５０の９／
ｋ９を腹腔内へ連日５回投与した。その結果、本物質投
与群の足藤厚の増加は対照（非投与）群と比較して何ら
有意差は認められなかった。 マィトマイシンＣでは同量腹腔内への投与で全匹死亡し
て測定不可能であった。 同 役体産生能 本物質の体液性免疫への影響を知るために、ＩＣＲ−Ｊ
ＣＬマウスに対し、ヒツジ赤血球の１０％量懸濁液０．
２の‘を尾静脈より注入して感作し、感作後７日目に採
血して赤血球凝集反応により抗体産生能を測定した。 なお本物質は感作日をＬ中心にして２５０の９′ｋ９を
連日５回腹腔内へ投与した。結果は、本物質投与群と対
照群の凝集価に何ら有意差はみられなかった。 マイトマィシンＣを同量腹腔内投与では全匹死亡して測
定不可能であった。次に本物質の薬理学的特性を述べる
。 ｍ 血糖降下作用 ストレプトゾトシン６０雌′ｋ９を１坊週令のウイスタ
ー（Ｗｉｓｔａｒ）系ラツトの腹腔内に投与して１週間
後に尿糖陽性を確認し、さらにレギュラーインシュリン
投与より尿糖、皿糖の低下をみるものの、数日後に再び
高尿糖、高血糖を確認した動物のみを糖尿病モデル動物
として用いた。 １群１０匹ずっとして用い、本物質を蒸溜水に溶解又は
懸濁し、３００の９／ｋ９となるよう経口投与した。 投与後靴て及び紬ｒ目に血液を採取し、グルコースの測
定をＲａＢＡキット（中外製酵素法）を用いて行なった
。結果を表４に示す。投与前血糖値に対する投与後皿糖
値の差、すなわち物質投与により実際に低下した血糖値
（△値）はいずれの化合物でも対照より大きく血糖降下
作用が認められた。ただし投与前の平均皿糖値は５３０
の９′ｄ‘であった。表４ （２’血圧降下作用 ヒトの本態性高血圧に最も近似し、高血圧モデル動物と
してすぐれている２０〜２５週令の自然発症高血圧ラッ
ト（ＳＨＲ）に対して、蒸溜水に溶解又は懸濁した本物
質３００ｍ９／ｋ９となるよう経口投与した。 投与後地ｒ及び節ｒ目に血圧測定器（ゥェダ製作所製、
ＵＳＭ−１０球型）を用いて尾動脈血圧を測定し、投与
前後の血圧差をもって本物質の降圧効果とした。結果は
表５に示す。 本物質はいずれも明らかに降圧効果を示し、血圧降下剤
として有用である。なお、投与前の最高血圧の平均値は
２１仇吻Ｈｇで、１群５匹として用いた。 表５
【３｝ 抗腫場作用
Ｓａｒｃｏｍａ→１８晩斑砲１×１び個をＩＣＲ−ＪＣ
Ｌマウスの膝下部皮下に移植、移植２４ｈｒ後より隔日
に１０回、滅菌生理食塩水に溶解又は懸濁させた本物質
を５００の９／ｋ９経口投与した。 移植後２５日目に腫場結節を摘出し、次式により増殖抑
制率（１．Ｒ．％）を算出した。（１−Ｔ／Ｃ）×１０
０＝１．Ｒ．（％）Ｔ：投与群平均自重場重量 Ｃ：対照群平均瞳湯重量 結果は表６に示す。 試験に供した化合物はいずれも抗腫場活性を示し、制癌
剤として有用であることが知られる。表６ ｛４’血中脂質降下作用 日本白色種雄性ウサギ（体重約２．５ｋ９）にコレステ
ロール１％含有固型飼料（ＣＲ−１）を経口自由摂取さ
せ、約３ケ月後血清脂賛成分の上昇を確認してこれを実
験的動脈硬化モデル動物として使用した。 このウサギの血清コレステロール、８−リポタンパクの
平均値は１５４７の９／ｄ‘、１１８０の９／ｄ‘であ
った。これらの動脈硬化モル動物に、本物質を蒸溜水に
溶解又は懸濁し、３００の９／ｋ９を経口投与した。投
与後経時的に耳静脈より採血して血清脂質分析を実施し
、血液中の総コレステロールの変化を酵素法により、又
３ーリポタンパクは比濁法により測定した。結果を表７
に示す。なお１群５匹を用いた。上述した本物質の酵素
学的特性および薬学的特性からみて、本物質は抗動脈硬
化症剤として実用に供せられることが理解される。 表７ （５ー 抗炎症作用 〔１）カラゲニン浮腫抑制作用 Ｖａｎ〜ｍａｎｅｔａｌ．（１９６３）の方法に従い、
１群１０匹のラットに本物質を蒸溜水に溶解又は懸濁し
１０００の９／ｋ９を強制経口投与し「投与 】− 時
間後に右後肢足願に１％Ｃａｒｒａ舞ｅｎｉｎ生食懸濁
液を０．１の【注射し、経時的に足容積を測定し次式に
より抑制率を求めた。 （１−Ｔ／Ｃ）×１００＝１．Ｒ．（％）Ｔ：投与群平
均足藤容積 Ｃ：対照群 〃 ■ 肉芽腫抑制作用 Ｗｉｎｔｅｒｅｔａｌ．（１９６３）の方法に従い、１
群６匹のラットの背部皮下に正中線を左右対称とし３０
±１の９のＣｏｔｔｏｎｗｏｏｌｐｅｌｌｅｔを２個楯
込み本物質７日間連続経口投与し、８日目に肉芽を摘出
し、乾燥重量を測定し上記‘１）と同様に抑制率を求め
た。 （３｝ 抗疹出作用 Ｂａｒｉｓｅｔａｌ．（１９６５）らの方法に従い、１
群６匹のラットの背部皮下に空気を注入ポ−チを作成し
、ポーチ中に１％Ｃｒｏｗｎｏｉｌ（ゴマ油中）０．５
の‘を注入、本物質を５日間連続経口投与し、６日目も
こポーチ内の鯵出液量を測定し上記｛１｝と同様に抑制
率を求めた。 結果を表８に示す。以上の結果より本物質は抗炎症作用
があることがわかる。 表８ 役‐与量 １０００物 タ ‘６） 解熱、鎮痛作用 ‘１’鎮痛作用 機械的刺激法（圧刺激法） 高木、亀山らの圧刺激装置（夏目製作所 製）を用いた。 被験動物はＩＣＲ系マウス（字）を用い、マウスの尾根
部に圧を加え、疹病闘値が５０〜８物肋Ｈｇを示すもの
を選び１群１０匹とした。 試料経口投与後、経時的に測定を行い、被騒動物が仮性
逃避反応を示した時点までのを所要時間（秒）より鎮痛
効果を判定した。 化学的刺激法 ＩＣＲ系マウス５〜６週令（字）マウスを１群１０匹と
し、Ｋｏｓｔｅｒｅｔ ａｌ．（１９５９）の方法に
準拠して試料を経口投与後３０分後に０．６％酢酸溶液
を０．１泌ノ１０２マウス体重当り腹腔内在射し、さら
に１０分後より１０分間マウスにおきるＷｒｉ伍ｉｎｇ
数を計数し、次式により対照群に対する抑制率（％）を
求めた。 （１−Ｔ／Ｃ）ｘｌｏｏ＝１．Ｒ．（％）Ｔ：投与群の
平均Ｗｒｉ比ｉｎｇ数 Ｃ：対照群 〃 結果は表９に示す。 表９ 【２１ 解熱作用 Ｗｉｎｔｅｒｅｔａｌ．（１９６１）の方法に準じ、１
群６匹の６週令の呑竜ラットに２０％ビール酵母懸濁液
を皮下投与し、１既時間絶食後、１０００Ｍ／ｋ９の試
料を経口投与し直腸温を測定し、試料の作用最大時にお
ける対照発熱ラツト体温に対する発熱抑制率を次式より
求めた。 暑三毒×１ｏｏ＝ＩＲ‐（％） Ｔ：投与群の平均体温 Ｃ，：対照発熱ラツトの平均体温（３９．１００）Ｃ２
：対照無処置ラツトの平均体温（３７．５午○）結果は
表１０に示す。 以上の結果から本物質は解熱鎮痛剤として有用であるこ
とがわかる。 表１０ 本物質は急性毒性も少なく又他の副作用も少ないので動
物更に人用の医薬として有用である。 医薬としては抗糖尿病剤、血圧降下剤、抗動脈硬化症剤
、抗腫場剤、解熱鎮痛剤および抗炎症剤として人用に用
いられる。次に本物質の製剤化について述べる。 本物質は、抗糖尿病剤、血圧降下剤、抗腫場剤、抗動脈
硬化症剤、抗炎症剤ならびに解熱鎮痛剤として使用する
場合、疾患の種類及び症状に応じて薬効を得るのに都合
のよい形状で使用でき、そして単独または製薬上許容し
得る希釈剤及び他の薬剤との混合物として使用できる。 本物質は投薬単位形で提供することができる。有効薬量
の有効成分が含有され、その形態としては経口用として
散剤、顎粒剤、錠剤、糠衣錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、丸剤、懸濁剤、液剤、乳剤、などである。非経口用
として注射液としてのアンプル、ピン形態などをとり得
る。又座剤もとり得る。希釈剤として固体、液体、半固
体でもよく、例えば次のものがあげられる。すなわち、
賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩解剤、表面活性
剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、香料、保存料、溶解補助
剤、溶剤等などである。具体的な例としてあげると乳糖
、しよ糖、ソルビット、マンニット、でん粉、沈降性炭
酸カルシウム、車質酸化マグネシウム、タルク、ステア
リン酸カルシウム、ステァリン酸マグネシウム、セルロ
ース又はその誘導体、アミロベクチン、ポリビニルアル
コール、ゼラチン、界面活性剤、水、生理食塩水、エタ
ノール、グリセリン、プロピレングリコール、カカオ脂
、ラウリン脂、ワセリン、パラフィン、高級アルコール
等である。 本発明の生理活性は既知のいかなる方法でも製造し得る
。本発明において用いられる組成物中の活性成分は一般
に０．０１％から１０肌ｔ．％好ましくは０．０５％か
ら８肌ｔ．％含まれる。本発明の生理活性剤は人間及び
動物に経口的または非経口的に投与されるが経口投与が
好ましい。 経口的投与は舌下投与を包含する。非経口投与は注射投
与（例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴）、直腸投与な
どを含む。本発明の生理活性剤の投与量は動物か人間に
より、また年令、個人差、病状などに影響されるので場
合によっては下記範囲外量を投与する場合も生ずるが、
一般に人間を対象とする場合、本物質の経口的投与量は
体重ｌｋ９、１日当り０．１〜５００の９、好ましくは
１〜２５０の９、非経口的投与量は同じく、０．０１〜
２００の９、好ましくは０．１〜１００の９を１回〜４
回に分けて投与する。 以下、本発明物質の製剤化例並びに製造例を示し本発明
をより詳細に説明する。 下記例中の部は重量を示す。製剤化例 １ を均一に混合して粉末または細粒状として３５０〃‐以
下の散剤とする。 またこの数剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とした
。製剤化例 ２ を均一に混合混和後、破砕造粒し乾燥し、ついで筋別し
て１４１０ム〜１７７ムの大きさの額粒剤とする。 製剤化例 ３ 例２におけるｐ−アミノ安息香酸アミドーＮ−Ｄーマン
ノシドのかわりにｏ−アミノ安息香酸フェニルェステル
ーＮ−Ｌーラムノシドを用いて同様の方法で顎粒剤を作
り、この額粒剤９６部にステァリン酸カルシウム４部を
加えて圧縮成形して直径１０側の錠剤とする。 製剤化例 ４ 例２の方法で得られた顎粒の９慣熟こ結晶セルロース１
碇部、ステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し
て直径８側の錠剤とし、これにシロップゼラチン、沈降
性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠とする。 製剤化例 ５ を加温混合後アンプルに入れ滅菌して注射剤とする。 製造例 １ ｏーアミノ安息香酸アミド−Ｎ−Ｄーフラクトシドｏー
アミノ安息香酸アミド２．３夕、Ｄーフラクトース２．
７夕、濃塩酸数滴を３０の‘のエチルアルコール中に還
流下、加熱縮合させた。 反応液を濃縮し、過剰のアセトン中に投入し、生じた沈
澱をロ過により集め、乾燥して黄褐色の粉末を得た。収
率は４４％であった。製造例 ２ ｍーアミノ安息香酸アミド−Ｎーセロビオシドセロビオ
ース５．１夕を１８の‘の水にとかした液とｍ−アミ／
安息香酸ァミド２．１夕を８の‘のエチルアルコールに
とかした液を合し酢酸２の【を加え、還流下に加熱混合
させた。 水、メタノールの混合溶媒から数回再結を繰返すと、無
色針状の結晶を得た。収率２６％であった。 製造例 ３ ｐーアミノ安息香酸アミド−Ｎ−Ｄ−キシロシドｐーァ
ミノ安息香酸丑ァミド２．８夕、Ｄーキシロース３．０
夕、塩化アンモニウム０．３夕を３０叫の９４％エチル
アルコール中に還流下、加熱縮合させた。 途中結晶が析出し、磯梓が不能となるので９４％ェチア
ルコールを１０凧【添加し加熱を行なった。この反応物
を放冷後ロ過し、得られた結晶を水一メタノールの混合
溶媒から数回再結を繰り返して無色、針状の結晶を得た
。収率は４４％であった。 製造例 ４ ｐ−アミノ安息香酸アミドーＮ−Ｄーマンノシドｐ−ア
ミノ安息香酸アミド２．１夕、Ｄ−マンノース２．５夕
、塩化アンモニウム０．２夕を２５の‘の９４％エチル
アルコール中で還流下、加熱縮合すると白色の沈澱が生
成した。 この反応液をロ遇して得られた結晶性沈澱を９４％エチ
ルアルコールから数回再結晶を繰り返して、無色の針状
の結晶を得た。収率は９４％であった。製造例 ５ｐ−
ァミノ安息香酸ァミド−Ｎ−Ｌ−ラムノシドｐーアミノ
安息香酸アミド２．３夕、Ｌ−ラムノース２．７夕、塩
化アンモニウム０．２夕を２５の‘の９．４％エチルア
ルコール中に還下、加熱縮合させ、得られる反応液を冷
蔵庫中で１晩放置し結晶を析出させた。 結晶をロ別し、９４％エチルアルコールから数回再結晶
を繰り返し行って、無色針状の結晶を得た。収率６８％
であった。 製造例 ６ ｏーアミノ安息香酸フェニルェステルーＮ−Ｌ”ラムノ
シドｏ−アミノ安息香酸フェニルェステル３．２夕、Ｌ
‐‐ラムノース２．７夕、塩化アンモニウム０．２夕を
２５私の９４％エチルアルコール中で、還流下加熱縮合
させる、反応液を濃縮し、冷蔵庫中で放置し結晶を析出
させた。 反応液をロ遇し、９４％エチルアルコールで数回再結晶
を繰り返して、無色、針状の結晶を得た。収率は３５．
５％であった。 製造例 ７ ｍ−アミノ安息香酸フヱニルェステル−Ｎ一Ｄ山マンノ
シドｍ−アミノ安息香酸フェニルェステル３．０夕、Ｄ
ｕマンノース２．５夕、塩化アンモニウム０．２９を９
４％エチルアルコール２５Ｍ中で還流下に加熱縮合させ
、得られる反応液を冷蔵庫中に放置して結晶を析出させ
た。 この反応液をロ遇して分離した結晶を９４％エチルアル
コールで数回再結晶を繰り返して、無色針状の結晶を得
た。収率６６．７％であった。 製造例 ８ ｐ−アミノ安息香酸フェニルェステルーＮ−Ｄ山キシロ
シドｐ−アミノ安息香酸フェニルェステル３．２夕、Ｄ
Ｈキシロース２．３夕、塩化アンモニウム０．２夕を３
０７刀‘９４％エチルアルコール中に、還流下、加熱縮
合させて得られる反応液を１／３に濃縮しエチルェー・
テル：水（１：１）で抽出を行い、水層を更に酢酸エチ
ルでくり返し抽出したのち、得られる酢酸エチル層を減
圧濃縮、乾固し目的物を黄褐色の粉末として得た。 収率２３％であった。 製造例 ９ ｐ−アミノ安息香酸フェニルェステルーＮ−セロビオシ
ドセロビオース５．１夕を１３の【の水に溶解させた液
とｐーァミノ安息香酸フェニルェステル３．２９を１０
のとのエチルアルコールにとかした液を合し、３．３の
‘の酢酸を加えたのち、還流下で加熱縮合させた。 得られた反応液を濃縮し放置しセロビオースの結晶の析
出を認め、これを除た母液をシリカルのＴＬＣプレート
を用いてメタノール：ベンゼン：ｎーブタノール：水二
５：５：１０：２（Ｖ／Ｖ）の溶媒で展開し目的物を分
取した。これを再ロマトグラフィに付し分取、精製を行
いわずかに篭味を帯びた粉末を得た。収率１２．５％で
あった。 製造例 １０ ｐーアミノ安息香酸フェニルェステル−Ｎ−マルトトリ
オシドマルトトリオース５．０夕を２．８の‘の水に溶
解した液と、ｐ−ァミノ安息香酸フェニェステル２．１
夕を８．５の上のエチルアルコールにとかした液を合し
、１．４の‘の酢酸を加えて、還流下で加熱縮合させた
。 得られた反応液を濃縮乾固し、５０％メタノールにとか
したのち、過剰のアセトン中に投入し目的物を析出させ
た。この沈澱を５０％メタノールにとかし、再にシリカ
ゲルのＴＬプレートを用いメタノール：ベンゼン：ｎー
ブタノール：水＝５：５：１０：２の展開溶媒を用いて
クロマトグラフィを行ない目的物を分取した。更にこれ
を上記と同様の条件下で再クロマトグラフィを行ない分
取、精製して淡黄色の粉末を得た。収率５．２％であっ
た。 製造例 １１ ｍ−アミノ安息香酸ペンジルェステルーＮ−Ｌ−フコシ
ドｍ−アミノ安息香酸ペンジルェステル２．１９、Ｌ−
フコース１．５夕、塩化アンモニウム０．２夕を２０叫
の９４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合させ、
得られた反応液を濃縮し、過剰のアセトン中へ投入し、
不溶物を除き、乾固した。 これを１０％メタノールに溶解しシリカゲルのＴＬＣプ
レートを用い、メチルアルコール：ベンゼン：ｎ−フチ
ルアルコール：水；５：５：１０：２の展開溶媒を用い
てクロマトグラフィを行ない目的物を分取した。更にこ
れを上記と同様の条件下で再クロマトグラフィを行ない
、分取精製して淡黄色の粉末を得た。収率１９％であっ
た。 製造例 １２ ｍ−アミノ安息香酸ペンジルェスルーＮーラクトシドラ
クトース３．６夕を１０泌の水に溶かした液とｍ−アミ
ノ安息香酸ペンジルェテル２．３夕を５．５舷のエチル
アルコールにとかした液を合し、１．４の上の酢酸を加
え、還流下に加熱縮合させ、得られた反応液を冷蔵庫中
に放置して結晶を析出させ、得られた結晶をロ過により
集めメタノール・水・ジオキサンの混合溶媒で数回再結
晶を繰り返して針状の結晶を得る。 収率２２．７％であった。 製造例 １３ ｐ−アミノ安息香酸ペンジルェステル−Ｎ−Ｄーデオキ
シリボシドｐ−アミノ安息香酸ペンジルェステル３．４
２、Ｄーデオキシリボース２．０夕、塩化アンモニウム
０．２夕を２５舷の９４％エチルアルコール中に還流下
、加熱縮合させ、得らた反応液を濃縮しアセトン中に投
入し、母液を乾固した後５０％メタノールに溶解し、シ
リカゲルのＴＬＣプレートを用いてメタノール：ベンゼ
ン：ｎーブタノール：水＝５：５：１０：２（ＶノＶ）
の溶媒で展開し目的物を分取した。 これを再クロマトグラフィを行い分取、精製して黄褐色
のシラツプを得た。収率１０％であった。 製造例 １４ ｐ−アミノ安息香酸ペンジルェステル−Ｎ−Ｄ−グルコ
シドｐーアミノ安息香酸ペンジルェステル３．４夕、Ｄ
ーグルコース２．７夕、塩化アンモニウム０．２夕を９
４％エチルアルコール３０机‘と還流下加熱縮合させ、
得られた反応液を濃縮し、シリカゲルのＴＬＣプレート
を用い、メタノール・ベンゼン・ｎ−ブタノール・水の
混合溶媒にてクロマトグラフィを行い、目的物を分取し
た。 これを同一の条件下で再クロマトグラフィを行い分取精
製し、微黄色の粉末を得た。収率は９．４％であった。 製造例 １５ ｐ−アミノ安息香酸ペンジルェステルーＮ−○ーフラク
トシドｐーァミノ安息香酸ペンジルェステル３．４夕、
Ｄーフラクトース２．７夕、塩化アンモニウム０．２夕
を９４％エチルアルコール２５の‘と還流下加熱統合さ
せ、得られた反応液を濃縮乾固し、メタノールに溶解し
た。 この溶液を放冷後析出する結晶をロ適し、母液を濃縮し
たのち、水・酢酸エチル（１：１）で抽出し、得られる
酢酸エチル層を濃縮し、シリカゲルＴＬＣプレートを用
い、メチルアルコール：ベンゼン：ｎーブチルアルコー
ル：水＝５：５：１０：２の混合溶媒でクロマトグラフ
ィに付し、目的物を分取した。これを同一条件下で再ク
ロマトグラフィを行い分取精製し、黄色の粉末を得た。
収率は２％であった。 製造例 １６ ｏーァミノ安息香酸シクロヘキシルェステルーＮ一Ｄー
デオキシリポシドｏ−アミノ安息香酸シクロヘキシルェ
ステル３．３夕、Ｄ−デオキシリポース２．０夕、塩化
アンモニウム０．２夕を９４％エチルアルコール２５泌
と還流下加熱縮合させ、得られる反応液を乾固し、メチ
ルアルコールに溶解し、放冷すると結晶が析出した。 この結晶をロ過により集めメタノール・アセトン・水の
混合溶媒から、数回再結晶を繰り返して無色、針状の結
晶を得た。収率は１７．９％であった。 製造例 １７ ｍーアミノ安息香酸シクロヘキシルェテル−Ｎ一Ｄ−マ
ンノシドｍ−アミノ安息香酸シクロヘキシルェステル３
．１夕、Ｄーマンノース２．５夕、塩化アンモニウム０
．２夕を２５泌の９４％エチルアルコール中で還流下加
熱統合させ、得られた反応液を放冷し結晶を析出させた
。 この結晶をロ過により集め、９４％エチルアルコールに
より数回再結晶を繰り返して鱗片状の結晶を得た。収率
９１．６％であった。 製造例 １８ ｐ−アミノ安息香酸シクロヘキルェステル−Ｎ−Ｄーキ
シロシドｐーアミノ安息香酸シクロヘキシルェステル３
．３夕、Ｄーキシロース２．３夕、塩化アンモニウム０
．２夕を９４％エチルアルコール３０叫と還流下に加熱
縮合させ、得られた反応液を濃縮し、これを過剰のアセ
トン中に投入し生じた沈澱はロ過より除去し、母液を乾
固した後、５０％メタノールに溶解しシリカゲルのＴＬ
Ｃプレートを用い、メチルアルコール：ベンゼン：ｎ−
プチルアルコール：水−５：５：１０：２の混合溶媒で
クロマトグラフィを行ない目的物を分取した。 同一条件下で再クロマトグラフィを数回繰り返して分取
精製を行ない、たん黄の粉末を得た。収率８％であった
。 製造例 １９ ｐ−アミノ安息香酸シクロヘキシルェステルーＮ−セロ
ビオシドセロビオース５．Ｍを１３机上の水にとかした
液とｐ山アミノ安息香酸シクｏヘキシルェステル３．３
夕を１０の‘のエチルアルコールにとかした液を合し、
この混合物に酢酸３．３のを加え、還流下加熱縮合させ
た。 得られた反応液を過剰のアセトソ中に投入し、沈澱を除
き、得られた母液を乾固後メタノールに溶解し「不純物
を除いたのち、シリカゲルのＴＬＣプレートでメチルア
ルコール：ペンーゼン：ｎーブチルアルコール：水＝５
：５：１０：２の展開溶媒を用いてクロマトグラフィを
行い、目的物を分取した。これを同一の条件下で再クロ
マトグラフィを行い分取精製したん黄色の粉末を得た。
収率は４．９％であった。 製造例 ２６ ｐーアミノ安息香酸シクロヘキシルェステルーＮ−マル
トトリオシドマルトトリオース５．０夕を４の‘の水に
とかした液とｐ−アミノ安息香酸シク。 へキシルェステル２．２夕を８．５の‘のエチルアルコ
ールにとかした液を合し、この混合物に酢酸１．４の‘
を加えたのち、還流下に加熱縮合させた、得られた反応
液を乾固し、メタノール・水の混合溶媒にとかし、過剰
のアセトン中に投入し、生じた沈澱を集めたのちにメタ
ノールに溶解し、シリカゲルのＴＬＣプレートにてメチ
ルアルコール：ベンゼン：ｎーブチルアルコール：水＝
５：５：１０：２の展開溶媒を用いてクロマトグラフィ
を行ない、目的物を分取した。これを同一条件下にて再
クロマトグラフイを行ない分取精製し、黄色の粉末を得
た。収率１１％であった。 製造例 ２１ ｏーアミノ安息香酸へキサヒドロベンジルェステル−Ｎ
−ラクトシドラクトース３．６夕を１２の【の水にとか
した液とｏ−アミノ安息香酸へキサヒドロベンジルェス
テル２．３夕を４の上のメチルアルコールにとかした液
を合し、この混合物に酢酸１．４の‘を加え還流下に加
熱縮合させた。 この反応の途中で反応液が２相に分離するのでこれに少
量のジオキサンを添加した。反応液を濃縮乾固したのち
、水と大量のクロロホルムを用いて抽出を行ってた。得
られたクロロホルム層を乾固し、更にこの層を水・エチ
ルェーテルで抽出し、得られた水層を酢酸エチルで抽出
し、濃縮乾固、黄褐色の粉末を得た。収率は１．４％で
あった。 製造例 ２２ ｍーアミノ安息香酸へキサヒドロベンジルェステルーＮ
−Ｌ−フコシドｍーアミノ安息香酸へキサヒドロベンジ
ルェステル２．１夕、Ｌーフコース１．５夕、塩化アン
モン０．２２を９４％エチルアルコール２０の‘と還流
下に加熱縮合させ、得られた反応液を乾園した後メタノ
ールに溶解し、これをシリカゲルのＴＬＣプレートを用
い、メチルアルコール：ベンゼン：ｎープチルアルコー
ル：水＝５：５：１０：２の展開溶媒でクロマトグラフ
イを行い、目的物を分取した。 これを同一の条件下で再クロマトグラフィを行い分取精
製して淡黄色の粉末を得た。収率２４．５％であった。 製造例 ２３ ｐーアミノ安息香酸へキサヒドロベンジルェステル−Ｎ
一〇ーリボシドｐ−アミノ安息香酸へキサヒドロベンジ
ルェステル３．５夕、Ｄーリボース２．３夕、塩化アン
モニウム０．２夕を９４％エチルアルコール２５の‘と
還流下に加熱縮合させ、得られた反応液を濃縮乾固した
後〆タノールに溶解し、これをシリカゲルのＴＬＣプレ
ートを用い、メチルアルコール：ベンゼン：ｎーブチル
アルコール：水＝５：５：１０：２の展開溶媒でクロマ
トグラフィを行い、目的物を分取した。 これを同一条件下で再クロマトグラフィを行い、分取精
製してたん黄色の粉末を得た。収率５．４％であった。
製造例 ２４ ｐ−アミ／安息香酸へキサヒドロベンジルェステル−Ｎ
一Ｄーグルコシドｐ−ァミノ安息香酸へキサヒドロベン
ジルェステル３．５夕、Ｄ−グルコース２．７夕、塩化
アンモニウム０．２夕を９４％エチルアルコール３０の
‘と還流下に加熱縮合させた。 得られた反応液を乾固し、これを水・メタノール溶液と
したのち、過剰のアセトン中に投入し、析出した沈澱を
ｏ別して除き、得られた母液を還固した後〆タノールに
熔解し、これをシリカゲルのＴＬＣプレートを用い、メ
チルアルコール：ベンゼン：ｎーブタノール：水＝５：
５：１０：２の展開溶媒でクロマトグラフィを行い目的
物を分取した。これを同一の条件下で再クロマトグラフ
ィを行い、分取精製して淡黄色の粉末を得た。収率１１
．５％であった。 製造例 ２５ ｐ−ァミノ安息香酸へキサヒドロベンジルェステル−Ｎ
一Ｌ−ラムノシドｐ−アミノ安息香酸へキサヒドロベン
ジルェステル３．５夕、Ｌ−ラムノース２．７夕、塩化
アンモニウム０．２夕を９４％エチルアルコール２５の
‘と還流下に加熱縮合させ、得られた反応液を濃縮し放
冷して結晶を析出させた。 この結晶をロ過により集め、９４％エチルアルコールか
ら数回再結晶を繰り返し行って、無色、針状の結晶を得
た。収率８２％であった。 製造例 ２６ ｐ−アミノフェニル酢酸メチルェステル−Ｎ−Ｌーラム
ノシドｐ−アミノフェニル酢酸メチルェステル２．５夕
、Ｌーラムノース２．７夕、塩化アンモニウム０．２夕
を２５叫の９４％エチルアルコール中と還流下に加熱縮
合させ、得られた反応液を濃縮したのち過剰のアセトン
に投入し、生成する沈澱をロ過により除き、母液を乾固
してシラッブを得た。 このシラップをベンゼンで数回洗練し、該洗練物を２０
の‘のエタノールに溶解しこれに５の‘のｎーヘキサン
を加えて再結晶を行なったｃ結晶を採取し乾燥して目的
物を得た。「収率４５％であった。
Ｌマウスの膝下部皮下に移植、移植２４ｈｒ後より隔日
に１０回、滅菌生理食塩水に溶解又は懸濁させた本物質
を５００の９／ｋ９経口投与した。 移植後２５日目に腫場結節を摘出し、次式により増殖抑
制率（１．Ｒ．％）を算出した。（１−Ｔ／Ｃ）×１０
０＝１．Ｒ．（％）Ｔ：投与群平均自重場重量 Ｃ：対照群平均瞳湯重量 結果は表６に示す。 試験に供した化合物はいずれも抗腫場活性を示し、制癌
剤として有用であることが知られる。表６ ｛４’血中脂質降下作用 日本白色種雄性ウサギ（体重約２．５ｋ９）にコレステ
ロール１％含有固型飼料（ＣＲ−１）を経口自由摂取さ
せ、約３ケ月後血清脂賛成分の上昇を確認してこれを実
験的動脈硬化モデル動物として使用した。 このウサギの血清コレステロール、８−リポタンパクの
平均値は１５４７の９／ｄ‘、１１８０の９／ｄ‘であ
った。これらの動脈硬化モル動物に、本物質を蒸溜水に
溶解又は懸濁し、３００の９／ｋ９を経口投与した。投
与後経時的に耳静脈より採血して血清脂質分析を実施し
、血液中の総コレステロールの変化を酵素法により、又
３ーリポタンパクは比濁法により測定した。結果を表７
に示す。なお１群５匹を用いた。上述した本物質の酵素
学的特性および薬学的特性からみて、本物質は抗動脈硬
化症剤として実用に供せられることが理解される。 表７ （５ー 抗炎症作用 〔１）カラゲニン浮腫抑制作用 Ｖａｎ〜ｍａｎｅｔａｌ．（１９６３）の方法に従い、
１群１０匹のラットに本物質を蒸溜水に溶解又は懸濁し
１０００の９／ｋ９を強制経口投与し「投与 】− 時
間後に右後肢足願に１％Ｃａｒｒａ舞ｅｎｉｎ生食懸濁
液を０．１の【注射し、経時的に足容積を測定し次式に
より抑制率を求めた。 （１−Ｔ／Ｃ）×１００＝１．Ｒ．（％）Ｔ：投与群平
均足藤容積 Ｃ：対照群 〃 ■ 肉芽腫抑制作用 Ｗｉｎｔｅｒｅｔａｌ．（１９６３）の方法に従い、１
群６匹のラットの背部皮下に正中線を左右対称とし３０
±１の９のＣｏｔｔｏｎｗｏｏｌｐｅｌｌｅｔを２個楯
込み本物質７日間連続経口投与し、８日目に肉芽を摘出
し、乾燥重量を測定し上記‘１）と同様に抑制率を求め
た。 （３｝ 抗疹出作用 Ｂａｒｉｓｅｔａｌ．（１９６５）らの方法に従い、１
群６匹のラットの背部皮下に空気を注入ポ−チを作成し
、ポーチ中に１％Ｃｒｏｗｎｏｉｌ（ゴマ油中）０．５
の‘を注入、本物質を５日間連続経口投与し、６日目も
こポーチ内の鯵出液量を測定し上記｛１｝と同様に抑制
率を求めた。 結果を表８に示す。以上の結果より本物質は抗炎症作用
があることがわかる。 表８ 役‐与量 １０００物 タ ‘６） 解熱、鎮痛作用 ‘１’鎮痛作用 機械的刺激法（圧刺激法） 高木、亀山らの圧刺激装置（夏目製作所 製）を用いた。 被験動物はＩＣＲ系マウス（字）を用い、マウスの尾根
部に圧を加え、疹病闘値が５０〜８物肋Ｈｇを示すもの
を選び１群１０匹とした。 試料経口投与後、経時的に測定を行い、被騒動物が仮性
逃避反応を示した時点までのを所要時間（秒）より鎮痛
効果を判定した。 化学的刺激法 ＩＣＲ系マウス５〜６週令（字）マウスを１群１０匹と
し、Ｋｏｓｔｅｒｅｔ ａｌ．（１９５９）の方法に
準拠して試料を経口投与後３０分後に０．６％酢酸溶液
を０．１泌ノ１０２マウス体重当り腹腔内在射し、さら
に１０分後より１０分間マウスにおきるＷｒｉ伍ｉｎｇ
数を計数し、次式により対照群に対する抑制率（％）を
求めた。 （１−Ｔ／Ｃ）ｘｌｏｏ＝１．Ｒ．（％）Ｔ：投与群の
平均Ｗｒｉ比ｉｎｇ数 Ｃ：対照群 〃 結果は表９に示す。 表９ 【２１ 解熱作用 Ｗｉｎｔｅｒｅｔａｌ．（１９６１）の方法に準じ、１
群６匹の６週令の呑竜ラットに２０％ビール酵母懸濁液
を皮下投与し、１既時間絶食後、１０００Ｍ／ｋ９の試
料を経口投与し直腸温を測定し、試料の作用最大時にお
ける対照発熱ラツト体温に対する発熱抑制率を次式より
求めた。 暑三毒×１ｏｏ＝ＩＲ‐（％） Ｔ：投与群の平均体温 Ｃ，：対照発熱ラツトの平均体温（３９．１００）Ｃ２
：対照無処置ラツトの平均体温（３７．５午○）結果は
表１０に示す。 以上の結果から本物質は解熱鎮痛剤として有用であるこ
とがわかる。 表１０ 本物質は急性毒性も少なく又他の副作用も少ないので動
物更に人用の医薬として有用である。 医薬としては抗糖尿病剤、血圧降下剤、抗動脈硬化症剤
、抗腫場剤、解熱鎮痛剤および抗炎症剤として人用に用
いられる。次に本物質の製剤化について述べる。 本物質は、抗糖尿病剤、血圧降下剤、抗腫場剤、抗動脈
硬化症剤、抗炎症剤ならびに解熱鎮痛剤として使用する
場合、疾患の種類及び症状に応じて薬効を得るのに都合
のよい形状で使用でき、そして単独または製薬上許容し
得る希釈剤及び他の薬剤との混合物として使用できる。 本物質は投薬単位形で提供することができる。有効薬量
の有効成分が含有され、その形態としては経口用として
散剤、顎粒剤、錠剤、糠衣錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、丸剤、懸濁剤、液剤、乳剤、などである。非経口用
として注射液としてのアンプル、ピン形態などをとり得
る。又座剤もとり得る。希釈剤として固体、液体、半固
体でもよく、例えば次のものがあげられる。すなわち、
賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩解剤、表面活性
剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、香料、保存料、溶解補助
剤、溶剤等などである。具体的な例としてあげると乳糖
、しよ糖、ソルビット、マンニット、でん粉、沈降性炭
酸カルシウム、車質酸化マグネシウム、タルク、ステア
リン酸カルシウム、ステァリン酸マグネシウム、セルロ
ース又はその誘導体、アミロベクチン、ポリビニルアル
コール、ゼラチン、界面活性剤、水、生理食塩水、エタ
ノール、グリセリン、プロピレングリコール、カカオ脂
、ラウリン脂、ワセリン、パラフィン、高級アルコール
等である。 本発明の生理活性は既知のいかなる方法でも製造し得る
。本発明において用いられる組成物中の活性成分は一般
に０．０１％から１０肌ｔ．％好ましくは０．０５％か
ら８肌ｔ．％含まれる。本発明の生理活性剤は人間及び
動物に経口的または非経口的に投与されるが経口投与が
好ましい。 経口的投与は舌下投与を包含する。非経口投与は注射投
与（例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴）、直腸投与な
どを含む。本発明の生理活性剤の投与量は動物か人間に
より、また年令、個人差、病状などに影響されるので場
合によっては下記範囲外量を投与する場合も生ずるが、
一般に人間を対象とする場合、本物質の経口的投与量は
体重ｌｋ９、１日当り０．１〜５００の９、好ましくは
１〜２５０の９、非経口的投与量は同じく、０．０１〜
２００の９、好ましくは０．１〜１００の９を１回〜４
回に分けて投与する。 以下、本発明物質の製剤化例並びに製造例を示し本発明
をより詳細に説明する。 下記例中の部は重量を示す。製剤化例 １ を均一に混合して粉末または細粒状として３５０〃‐以
下の散剤とする。 またこの数剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とした
。製剤化例 ２ を均一に混合混和後、破砕造粒し乾燥し、ついで筋別し
て１４１０ム〜１７７ムの大きさの額粒剤とする。 製剤化例 ３ 例２におけるｐ−アミノ安息香酸アミドーＮ−Ｄーマン
ノシドのかわりにｏ−アミノ安息香酸フェニルェステル
ーＮ−Ｌーラムノシドを用いて同様の方法で顎粒剤を作
り、この額粒剤９６部にステァリン酸カルシウム４部を
加えて圧縮成形して直径１０側の錠剤とする。 製剤化例 ４ 例２の方法で得られた顎粒の９慣熟こ結晶セルロース１
碇部、ステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し
て直径８側の錠剤とし、これにシロップゼラチン、沈降
性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠とする。 製剤化例 ５ を加温混合後アンプルに入れ滅菌して注射剤とする。 製造例 １ ｏーアミノ安息香酸アミド−Ｎ−Ｄーフラクトシドｏー
アミノ安息香酸アミド２．３夕、Ｄーフラクトース２．
７夕、濃塩酸数滴を３０の‘のエチルアルコール中に還
流下、加熱縮合させた。 反応液を濃縮し、過剰のアセトン中に投入し、生じた沈
澱をロ過により集め、乾燥して黄褐色の粉末を得た。収
率は４４％であった。製造例 ２ ｍーアミノ安息香酸アミド−Ｎーセロビオシドセロビオ
ース５．１夕を１８の‘の水にとかした液とｍ−アミ／
安息香酸ァミド２．１夕を８の‘のエチルアルコールに
とかした液を合し酢酸２の【を加え、還流下に加熱混合
させた。 水、メタノールの混合溶媒から数回再結を繰返すと、無
色針状の結晶を得た。収率２６％であった。 製造例 ３ ｐーアミノ安息香酸アミド−Ｎ−Ｄ−キシロシドｐーァ
ミノ安息香酸丑ァミド２．８夕、Ｄーキシロース３．０
夕、塩化アンモニウム０．３夕を３０叫の９４％エチル
アルコール中に還流下、加熱縮合させた。 途中結晶が析出し、磯梓が不能となるので９４％ェチア
ルコールを１０凧【添加し加熱を行なった。この反応物
を放冷後ロ過し、得られた結晶を水一メタノールの混合
溶媒から数回再結を繰り返して無色、針状の結晶を得た
。収率は４４％であった。 製造例 ４ ｐ−アミノ安息香酸アミドーＮ−Ｄーマンノシドｐ−ア
ミノ安息香酸アミド２．１夕、Ｄ−マンノース２．５夕
、塩化アンモニウム０．２夕を２５の‘の９４％エチル
アルコール中で還流下、加熱縮合すると白色の沈澱が生
成した。 この反応液をロ遇して得られた結晶性沈澱を９４％エチ
ルアルコールから数回再結晶を繰り返して、無色の針状
の結晶を得た。収率は９４％であった。製造例 ５ｐ−
ァミノ安息香酸ァミド−Ｎ−Ｌ−ラムノシドｐーアミノ
安息香酸アミド２．３夕、Ｌ−ラムノース２．７夕、塩
化アンモニウム０．２夕を２５の‘の９．４％エチルア
ルコール中に還下、加熱縮合させ、得られる反応液を冷
蔵庫中で１晩放置し結晶を析出させた。 結晶をロ別し、９４％エチルアルコールから数回再結晶
を繰り返し行って、無色針状の結晶を得た。収率６８％
であった。 製造例 ６ ｏーアミノ安息香酸フェニルェステルーＮ−Ｌ”ラムノ
シドｏ−アミノ安息香酸フェニルェステル３．２夕、Ｌ
‐‐ラムノース２．７夕、塩化アンモニウム０．２夕を
２５私の９４％エチルアルコール中で、還流下加熱縮合
させる、反応液を濃縮し、冷蔵庫中で放置し結晶を析出
させた。 反応液をロ遇し、９４％エチルアルコールで数回再結晶
を繰り返して、無色、針状の結晶を得た。収率は３５．
５％であった。 製造例 ７ ｍ−アミノ安息香酸フヱニルェステル−Ｎ一Ｄ山マンノ
シドｍ−アミノ安息香酸フェニルェステル３．０夕、Ｄ
ｕマンノース２．５夕、塩化アンモニウム０．２９を９
４％エチルアルコール２５Ｍ中で還流下に加熱縮合させ
、得られる反応液を冷蔵庫中に放置して結晶を析出させ
た。 この反応液をロ遇して分離した結晶を９４％エチルアル
コールで数回再結晶を繰り返して、無色針状の結晶を得
た。収率６６．７％であった。 製造例 ８ ｐ−アミノ安息香酸フェニルェステルーＮ−Ｄ山キシロ
シドｐ−アミノ安息香酸フェニルェステル３．２夕、Ｄ
Ｈキシロース２．３夕、塩化アンモニウム０．２夕を３
０７刀‘９４％エチルアルコール中に、還流下、加熱縮
合させて得られる反応液を１／３に濃縮しエチルェー・
テル：水（１：１）で抽出を行い、水層を更に酢酸エチ
ルでくり返し抽出したのち、得られる酢酸エチル層を減
圧濃縮、乾固し目的物を黄褐色の粉末として得た。 収率２３％であった。 製造例 ９ ｐ−アミノ安息香酸フェニルェステルーＮ−セロビオシ
ドセロビオース５．１夕を１３の【の水に溶解させた液
とｐーァミノ安息香酸フェニルェステル３．２９を１０
のとのエチルアルコールにとかした液を合し、３．３の
‘の酢酸を加えたのち、還流下で加熱縮合させた。 得られた反応液を濃縮し放置しセロビオースの結晶の析
出を認め、これを除た母液をシリカルのＴＬＣプレート
を用いてメタノール：ベンゼン：ｎーブタノール：水二
５：５：１０：２（Ｖ／Ｖ）の溶媒で展開し目的物を分
取した。これを再ロマトグラフィに付し分取、精製を行
いわずかに篭味を帯びた粉末を得た。収率１２．５％で
あった。 製造例 １０ ｐーアミノ安息香酸フェニルェステル−Ｎ−マルトトリ
オシドマルトトリオース５．０夕を２．８の‘の水に溶
解した液と、ｐ−ァミノ安息香酸フェニェステル２．１
夕を８．５の上のエチルアルコールにとかした液を合し
、１．４の‘の酢酸を加えて、還流下で加熱縮合させた
。 得られた反応液を濃縮乾固し、５０％メタノールにとか
したのち、過剰のアセトン中に投入し目的物を析出させ
た。この沈澱を５０％メタノールにとかし、再にシリカ
ゲルのＴＬプレートを用いメタノール：ベンゼン：ｎー
ブタノール：水＝５：５：１０：２の展開溶媒を用いて
クロマトグラフィを行ない目的物を分取した。更にこれ
を上記と同様の条件下で再クロマトグラフィを行ない分
取、精製して淡黄色の粉末を得た。収率５．２％であっ
た。 製造例 １１ ｍ−アミノ安息香酸ペンジルェステルーＮ−Ｌ−フコシ
ドｍ−アミノ安息香酸ペンジルェステル２．１９、Ｌ−
フコース１．５夕、塩化アンモニウム０．２夕を２０叫
の９４％エチルアルコール中に還流下、加熱縮合させ、
得られた反応液を濃縮し、過剰のアセトン中へ投入し、
不溶物を除き、乾固した。 これを１０％メタノールに溶解しシリカゲルのＴＬＣプ
レートを用い、メチルアルコール：ベンゼン：ｎ−フチ
ルアルコール：水；５：５：１０：２の展開溶媒を用い
てクロマトグラフィを行ない目的物を分取した。更にこ
れを上記と同様の条件下で再クロマトグラフィを行ない
、分取精製して淡黄色の粉末を得た。収率１９％であっ
た。 製造例 １２ ｍ−アミノ安息香酸ペンジルェスルーＮーラクトシドラ
クトース３．６夕を１０泌の水に溶かした液とｍ−アミ
ノ安息香酸ペンジルェテル２．３夕を５．５舷のエチル
アルコールにとかした液を合し、１．４の上の酢酸を加
え、還流下に加熱縮合させ、得られた反応液を冷蔵庫中
に放置して結晶を析出させ、得られた結晶をロ過により
集めメタノール・水・ジオキサンの混合溶媒で数回再結
晶を繰り返して針状の結晶を得る。 収率２２．７％であった。 製造例 １３ ｐ−アミノ安息香酸ペンジルェステル−Ｎ−Ｄーデオキ
シリボシドｐ−アミノ安息香酸ペンジルェステル３．４
２、Ｄーデオキシリボース２．０夕、塩化アンモニウム
０．２夕を２５舷の９４％エチルアルコール中に還流下
、加熱縮合させ、得らた反応液を濃縮しアセトン中に投
入し、母液を乾固した後５０％メタノールに溶解し、シ
リカゲルのＴＬＣプレートを用いてメタノール：ベンゼ
ン：ｎーブタノール：水＝５：５：１０：２（ＶノＶ）
の溶媒で展開し目的物を分取した。 これを再クロマトグラフィを行い分取、精製して黄褐色
のシラツプを得た。収率１０％であった。 製造例 １４ ｐ−アミノ安息香酸ペンジルェステル−Ｎ−Ｄ−グルコ
シドｐーアミノ安息香酸ペンジルェステル３．４夕、Ｄ
ーグルコース２．７夕、塩化アンモニウム０．２夕を９
４％エチルアルコール３０机‘と還流下加熱縮合させ、
得られた反応液を濃縮し、シリカゲルのＴＬＣプレート
を用い、メタノール・ベンゼン・ｎ−ブタノール・水の
混合溶媒にてクロマトグラフィを行い、目的物を分取し
た。 これを同一の条件下で再クロマトグラフィを行い分取精
製し、微黄色の粉末を得た。収率は９．４％であった。 製造例 １５ ｐ−アミノ安息香酸ペンジルェステルーＮ−○ーフラク
トシドｐーァミノ安息香酸ペンジルェステル３．４夕、
Ｄーフラクトース２．７夕、塩化アンモニウム０．２夕
を９４％エチルアルコール２５の‘と還流下加熱統合さ
せ、得られた反応液を濃縮乾固し、メタノールに溶解し
た。 この溶液を放冷後析出する結晶をロ適し、母液を濃縮し
たのち、水・酢酸エチル（１：１）で抽出し、得られる
酢酸エチル層を濃縮し、シリカゲルＴＬＣプレートを用
い、メチルアルコール：ベンゼン：ｎーブチルアルコー
ル：水＝５：５：１０：２の混合溶媒でクロマトグラフ
ィに付し、目的物を分取した。これを同一条件下で再ク
ロマトグラフィを行い分取精製し、黄色の粉末を得た。
収率は２％であった。 製造例 １６ ｏーァミノ安息香酸シクロヘキシルェステルーＮ一Ｄー
デオキシリポシドｏ−アミノ安息香酸シクロヘキシルェ
ステル３．３夕、Ｄ−デオキシリポース２．０夕、塩化
アンモニウム０．２夕を９４％エチルアルコール２５泌
と還流下加熱縮合させ、得られる反応液を乾固し、メチ
ルアルコールに溶解し、放冷すると結晶が析出した。 この結晶をロ過により集めメタノール・アセトン・水の
混合溶媒から、数回再結晶を繰り返して無色、針状の結
晶を得た。収率は１７．９％であった。 製造例 １７ ｍーアミノ安息香酸シクロヘキシルェテル−Ｎ一Ｄ−マ
ンノシドｍ−アミノ安息香酸シクロヘキシルェステル３
．１夕、Ｄーマンノース２．５夕、塩化アンモニウム０
．２夕を２５泌の９４％エチルアルコール中で還流下加
熱統合させ、得られた反応液を放冷し結晶を析出させた
。 この結晶をロ過により集め、９４％エチルアルコールに
より数回再結晶を繰り返して鱗片状の結晶を得た。収率
９１．６％であった。 製造例 １８ ｐ−アミノ安息香酸シクロヘキルェステル−Ｎ−Ｄーキ
シロシドｐーアミノ安息香酸シクロヘキシルェステル３
．３夕、Ｄーキシロース２．３夕、塩化アンモニウム０
．２夕を９４％エチルアルコール３０叫と還流下に加熱
縮合させ、得られた反応液を濃縮し、これを過剰のアセ
トン中に投入し生じた沈澱はロ過より除去し、母液を乾
固した後、５０％メタノールに溶解しシリカゲルのＴＬ
Ｃプレートを用い、メチルアルコール：ベンゼン：ｎ−
プチルアルコール：水−５：５：１０：２の混合溶媒で
クロマトグラフィを行ない目的物を分取した。 同一条件下で再クロマトグラフィを数回繰り返して分取
精製を行ない、たん黄の粉末を得た。収率８％であった
。 製造例 １９ ｐ−アミノ安息香酸シクロヘキシルェステルーＮ−セロ
ビオシドセロビオース５．Ｍを１３机上の水にとかした
液とｐ山アミノ安息香酸シクｏヘキシルェステル３．３
夕を１０の‘のエチルアルコールにとかした液を合し、
この混合物に酢酸３．３のを加え、還流下加熱縮合させ
た。 得られた反応液を過剰のアセトソ中に投入し、沈澱を除
き、得られた母液を乾固後メタノールに溶解し「不純物
を除いたのち、シリカゲルのＴＬＣプレートでメチルア
ルコール：ペンーゼン：ｎーブチルアルコール：水＝５
：５：１０：２の展開溶媒を用いてクロマトグラフィを
行い、目的物を分取した。これを同一の条件下で再クロ
マトグラフィを行い分取精製したん黄色の粉末を得た。
収率は４．９％であった。 製造例 ２６ ｐーアミノ安息香酸シクロヘキシルェステルーＮ−マル
トトリオシドマルトトリオース５．０夕を４の‘の水に
とかした液とｐ−アミノ安息香酸シク。 へキシルェステル２．２夕を８．５の‘のエチルアルコ
ールにとかした液を合し、この混合物に酢酸１．４の‘
を加えたのち、還流下に加熱縮合させた、得られた反応
液を乾固し、メタノール・水の混合溶媒にとかし、過剰
のアセトン中に投入し、生じた沈澱を集めたのちにメタ
ノールに溶解し、シリカゲルのＴＬＣプレートにてメチ
ルアルコール：ベンゼン：ｎーブチルアルコール：水＝
５：５：１０：２の展開溶媒を用いてクロマトグラフィ
を行ない、目的物を分取した。これを同一条件下にて再
クロマトグラフイを行ない分取精製し、黄色の粉末を得
た。収率１１％であった。 製造例 ２１ ｏーアミノ安息香酸へキサヒドロベンジルェステル−Ｎ
−ラクトシドラクトース３．６夕を１２の【の水にとか
した液とｏ−アミノ安息香酸へキサヒドロベンジルェス
テル２．３夕を４の上のメチルアルコールにとかした液
を合し、この混合物に酢酸１．４の‘を加え還流下に加
熱縮合させた。 この反応の途中で反応液が２相に分離するのでこれに少
量のジオキサンを添加した。反応液を濃縮乾固したのち
、水と大量のクロロホルムを用いて抽出を行ってた。得
られたクロロホルム層を乾固し、更にこの層を水・エチ
ルェーテルで抽出し、得られた水層を酢酸エチルで抽出
し、濃縮乾固、黄褐色の粉末を得た。収率は１．４％で
あった。 製造例 ２２ ｍーアミノ安息香酸へキサヒドロベンジルェステルーＮ
−Ｌ−フコシドｍーアミノ安息香酸へキサヒドロベンジ
ルェステル２．１夕、Ｌーフコース１．５夕、塩化アン
モン０．２２を９４％エチルアルコール２０の‘と還流
下に加熱縮合させ、得られた反応液を乾園した後メタノ
ールに溶解し、これをシリカゲルのＴＬＣプレートを用
い、メチルアルコール：ベンゼン：ｎープチルアルコー
ル：水＝５：５：１０：２の展開溶媒でクロマトグラフ
イを行い、目的物を分取した。 これを同一の条件下で再クロマトグラフィを行い分取精
製して淡黄色の粉末を得た。収率２４．５％であった。 製造例 ２３ ｐーアミノ安息香酸へキサヒドロベンジルェステル−Ｎ
一〇ーリボシドｐ−アミノ安息香酸へキサヒドロベンジ
ルェステル３．５夕、Ｄーリボース２．３夕、塩化アン
モニウム０．２夕を９４％エチルアルコール２５の‘と
還流下に加熱縮合させ、得られた反応液を濃縮乾固した
後〆タノールに溶解し、これをシリカゲルのＴＬＣプレ
ートを用い、メチルアルコール：ベンゼン：ｎーブチル
アルコール：水＝５：５：１０：２の展開溶媒でクロマ
トグラフィを行い、目的物を分取した。 これを同一条件下で再クロマトグラフィを行い、分取精
製してたん黄色の粉末を得た。収率５．４％であった。
製造例 ２４ ｐ−アミ／安息香酸へキサヒドロベンジルェステル−Ｎ
一Ｄーグルコシドｐ−ァミノ安息香酸へキサヒドロベン
ジルェステル３．５夕、Ｄ−グルコース２．７夕、塩化
アンモニウム０．２夕を９４％エチルアルコール３０の
‘と還流下に加熱縮合させた。 得られた反応液を乾固し、これを水・メタノール溶液と
したのち、過剰のアセトン中に投入し、析出した沈澱を
ｏ別して除き、得られた母液を還固した後〆タノールに
熔解し、これをシリカゲルのＴＬＣプレートを用い、メ
チルアルコール：ベンゼン：ｎーブタノール：水＝５：
５：１０：２の展開溶媒でクロマトグラフィを行い目的
物を分取した。これを同一の条件下で再クロマトグラフ
ィを行い、分取精製して淡黄色の粉末を得た。収率１１
．５％であった。 製造例 ２５ ｐ−ァミノ安息香酸へキサヒドロベンジルェステル−Ｎ
一Ｌ−ラムノシドｐ−アミノ安息香酸へキサヒドロベン
ジルェステル３．５夕、Ｌ−ラムノース２．７夕、塩化
アンモニウム０．２夕を９４％エチルアルコール２５の
‘と還流下に加熱縮合させ、得られた反応液を濃縮し放
冷して結晶を析出させた。 この結晶をロ過により集め、９４％エチルアルコールか
ら数回再結晶を繰り返し行って、無色、針状の結晶を得
た。収率８２％であった。 製造例 ２６ ｐ−アミノフェニル酢酸メチルェステル−Ｎ−Ｌーラム
ノシドｐ−アミノフェニル酢酸メチルェステル２．５夕
、Ｌーラムノース２．７夕、塩化アンモニウム０．２夕
を２５叫の９４％エチルアルコール中と還流下に加熱縮
合させ、得られた反応液を濃縮したのち過剰のアセトン
に投入し、生成する沈澱をロ過により除き、母液を乾固
してシラッブを得た。 このシラップをベンゼンで数回洗練し、該洗練物を２０
の‘のエタノールに溶解しこれに５の‘のｎーヘキサン
を加えて再結晶を行なったｃ結晶を採取し乾燥して目的
物を得た。「収率４５％であった。
第１図乃至第２６図は本発明に係る各アミノ安息香酸誘
導体の赤外線吸収スペクトルを示す。 なお「第１図乃至第２６図の図面番号は明細書中に示し
た表１の物質番号にそれぞれに対応するものである。例
えば、第１図は表１の物質番号Ｎｏ．１に対応し、第２
６図は表１の物質番号Ｎｏ．２６に対応する。第１図 第２６図 第２図 第３図 第４図 第５図 第６図 第７図 第８図 第９図 第１０図 第１１図 第１２図 第１３図 第１４図 第１５図 第１６図 第１７図 第１８図 第１９図 第２０図 第２１図 第Ｚ図 第２３図 第２４図 第２５図
導体の赤外線吸収スペクトルを示す。 なお「第１図乃至第２６図の図面番号は明細書中に示し
た表１の物質番号にそれぞれに対応するものである。例
えば、第１図は表１の物質番号Ｎｏ．１に対応し、第２
６図は表１の物質番号Ｎｏ．２６に対応する。第１図 第２６図 第２図 第３図 第４図 第５図 第６図 第７図 第８図 第９図 第１０図 第１１図 第１２図 第１３図 第１４図 第１５図 第１６図 第１７図 第１８図 第１９図 第２０図 第２１図 第Ｚ図 第２３図 第２４図 第２５図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし、式中Ｒ＿１は単糖、二糖又は三糖の各残基を
示し、Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼ 又は− ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿３（ただし、Ｒ＿３は低級アルキル
基を示す）の基を示す。 〕で表わされるアミノフエニル誘導体。 ２ 上記一般式（I）においてＲ＿１は還元末端より１
個の水酸基を除いた単糖、二糖又は三糖残基である特許
請求の範囲第１項記載のアミノフエニル誘導体。 ３ 上記一般式（I）においてＲ＿１はフラクトシド、
キシロシド、マンノシド、ラムノシド、フコシド、ラク
トシド、リボシド、セロビオシド又はマルトトリオシド
基である特許請求の範囲第１項又は第２項記載のアミノ
フエニル誘導体。 ４ 上記一般式（I）においてＲ＿２が− ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿３である場合、Ｒ＿３はメチル基で
ある特許請求の範囲第１項記載のアミノフエニル誘導体
。 ５ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし、式中Ｒ＿１は単糖、二糖又は三糖の各残基を
示し、Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼ 又は− ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿３（ただし、Ｒ＿３は低級アルキル
基を示す）の基を示す。 〕で表わされるアミノフエニル誘導体の少くとも１種を
活性成分として含有する抗糖尿病剤。 ６ 上記一般式（I）においてＲ＿１は還元末端より１
個の水酸基を除いた単糖、二糖又は三糖残基である特許
請求の範囲第５項記載の抗糖尿病剤。 ７ 上記一般式（I）においてＲ＿１はフラクトシド、
キシロシド、マンノシド、ラムノシド、フコシド、ラク
トシド、リボシド、セロピオシド又はマルトトリオシド
基である特許請求の範囲第５項又は第６項記載の抗糖尿
病剤。 ８ 上記一般式（I）においてＲ＿２が− ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿３である場合、Ｒ＿３はメチル基で
ある特許請求の範囲第５項の抗糖尿病剤。 ９ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし、式中Ｒ＿１は単糖、二糖又は三糖の各残基を
示し、Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼ 又は− ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿３（ただし、Ｒ＿３は低級アルキル
基を示す）の基を示す。 〕で表わされるアミノフエニル誘導体の少なくとも１種
を活性成分として含有する抗動脈硬化症剤。 １０ 上記一般式（I）においてＲ＿１は還元末端より
１個の水酸基を除いた単糖、二糖又は三糖残基である特
許請求の範囲第９項記載の抗動脈硬化症剤。 １１ 上記一般式（I）においてＲ＿１はフラクトシド
、キシロシド、マンノシド、ラムノシド、フコシド、ラ
クトシド、リボシド、セロビオシド又はマルトトリオシ
ド基である特許請求の範囲第９項又は第１０項記載の抗
動脈硬化症剤。 １２ 上記一般式（I）においてＲ＿２が−ＣＨ＿２Ｃ
ＯＯＲ＿３である場合、Ｒ＿３はメチル基である特許請
求の範囲第９項記載の抗動脈硬化症剤。 １３ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし、式中Ｒ＿１は単糖、二糖又は三糖の各残基を
示し、Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼ 又は− ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿３（ただし、Ｒ＿３は低級アルキル
基を示す）の基を示す。 〕で表わされるアミノフエニル誘導体の少なくとも１種
を活性成分として含有する血圧降下剤。 １４ 上記一般式（I）においてＲ＿１は還元末端より
１個の水酸基を除いた単糖、二糖又は三糖残基である特
許請求の範囲第１３項記載の血圧降下剤。 １５ 上記一般式（I）においてＲ＿１はフラクトシド
、キシロシド、マンノシド、ラムノシド、フコシド、ラ
クトシド、リボシド、セロビオシド又はマルトトリオシ
ド基である特許請求の範囲第１３項又は第１４項記載の
血圧降下剤。 １６ 上記一般式（I）においてＲ＿２が−ＣＨ＿２Ｃ
ＯＯＲ＿３である場合、Ｒ＿３はメチル基である特許請
求の範囲第１３項記載の血圧降下剤。 １７ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし、式中Ｒ＿１は単糖、二糖又は三糖の各残基を
示し、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は− ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿３（ただし、Ｒ＿３は低級アルキル
基を示す）の基を示す。 〕で表されるアミノフエニル誘導体の少なくとも１種を
活性成分として含有する抗腫瘍剤。 １８ 上記一般式（I）においてＲ＿１は還元末端より
１個の水酸基を除いた単糖、二糖又は三糖残基である特
許請求の範囲第１７項記載の抗腫瘍剤。 １９ 上記一般式（I）においてはＲ＿１はフラクトシ
ド、キシロシド、マンノシド、ラムノシド、フコシド、
ラクトシド、リボシド、セロピオシド又はマルトトリオ
シド基である特許請求の範囲第１７項又は第１８記載の
抗腫瘍剤。 ２０ 上記一般式（I）においてＲ＿２が−ＣＨ＿２Ｃ
ＯＯＲ＿３である場合、Ｒ＿３はメチル基である特許請
求の範囲第１７項記載の抗腫瘍剤。 ２１ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし、式中Ｒ＿１は単糖、二糖又は三糖の各残基を
示し、Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼ 又は− ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿３（ただし、Ｒ＿３は低級アルキル
基を示す）の基を示す。 〕で表わされるアミノフエニル誘導体の少なくとも１種
を活性成分として含有する解熱鎮痛剤。 ２２ 上記一般式（I）においてＲ＿１は還元末端より
１個の水酸基を除いた単糖、二糖又は三糖残基である特
許請求の範囲第２１項記載の解熱鎮痛剤。 ２３ 上記一般式（I）においてＲ＿１はフラクトシド
、キシロシド、マンノシド、ラムノシド、フコシド、ラ
クトシド、リボシド、セロビオシド又はマルトトリオシ
ド基である特許請求の範囲第２１項又は第２２項記載の
解熱鎮痛剤。 ２４ 上記一般式（I）においてＲ＿２が−ＣＨ＿２Ｃ
ＯＯＲ＿３である場合、Ｒ＿３はメチル基である特許請
求の範囲第２１項記載の解熱鎮痛剤。 ２５ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし、式中Ｒ＿１は単糖、二糖又は三糖の各残基を
示し、Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は− ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿３（ただし、Ｒ＿３は低級アルキル
基を示す）の基を示す。 〕で表わされるアミノフエニル誘導体の少なくとも１種
を活性成分として含有する抗炎症剤。 ２６ 上記一般式（I）においてＲ＿１は還元末端より
１個の水酸基を除いた単糖、二糖又は三糖残基である特
許請求の範囲第２５項貴載の抗炎症剤。 ２７ 上記一般式（I）においてＲ＿１はフラクトシド
、キシロシド、マンノシド、ラムノシド、フコシド、ラ
クトシド、リボシド、セロビオシド又はマルトトリオシ
ド基である特許請求の範囲第２５項又は第２６項記載の
抗炎症剤。 ２８ 上記一般式（I）においてＲ＿２が−ＣＨ＿２Ｃ
ＯＯＲ＿３である場合、Ｒ＿３はメチル基である特許請
の範囲第２５項記載の抗炎症剤。
Priority Applications (6)
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|---|---|---|---|
| JP55047654A JPS608000B2 (ja) | 1980-04-11 | 1980-04-11 | アミノフエニル誘導体及び該誘導体を含有する生理活性剤 |
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| AU69078/81A AU534878B2 (en) | 1980-04-11 | 1981-04-03 | Amino-saccharide derivatives |
| DE8181301593T DE3166409D1 (en) | 1980-04-11 | 1981-04-10 | Phenylamino saccharide derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| EP81301593A EP0038195B1 (en) | 1980-04-11 | 1981-04-10 | Phenylamino saccharide derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
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| JP55047654A JPS608000B2 (ja) | 1980-04-11 | 1980-04-11 | アミノフエニル誘導体及び該誘導体を含有する生理活性剤 |
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|---|---|
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