JPS638091B2 - - Google Patents
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Landscapes
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
１つの部類としてプロスタグランジン類は最近
熱心な研究の目標である。天然に産出するかある
いは合成されるプロスタグランジン類は、プロス
タン酸の誘導体であり、広い範囲の生化学的作
用、例えば、心蔵血管、神経、生殖、腎蔵および
胃の系統の応答を動物において引き出す。これら
の応答はこのようなプロスタグランジン類の１種
または２種以上を約10nｇ／Kg体重程度に低い量
で投与することに生じさせることができる。これ
らの高度に活性な化合物の初期の単離は、哺乳類
の組織からの抽出により主として達成された。し
かしながら、このような抽出法は典型的には商業
的には可能でなく、また適切な薬理学的評価に十
分な量を提供しない。合成法は十分な量が完全に
化学的合成により生産されるところまで発展し
た。しかしながら、この方法は本質的に非立体特
異的であり、それゆえ所望の光学的に活性な異性
体を得るために面倒な分割法を実施しなくてはな
らないという欠点に悩まされる。最も活性なプロ
スタグランジン誘導体は各不斉炭素原子および／
または二重結合において特異的立体化学の立体配
置を有することは、この分野において知られてい
る。 16−メチル−１・11α・16RS−トリヒドロキシ
プスト−3E−エン−９−オン（例えばTR−4698
と呼ぶ）は、米国特許第4132738号、［クルエンダ
ー（Kluender）らに対して1979年１月２日に発
行された］（この特許ならびにその中に引用され
ている他の参考文献をここに引用によつて加え
る）に開示されておりかつクレイムされているプ
ロスタグランジン類似体である。TR−4698はキ
ラルＣ−16位置における２種類の異性体の混合物
である。この16−Ｒ異性体（すなわち、16R−メ
チル１・11α・16RS−トリヒドロキシプスト−
13E−エン−９−オン、以後TR−7133と呼ぶ）
は、16−Ｓ異性体と同程度の生理学的活性を有す
るとは信じられない。しかしながら、ラセミ混化
合物または16−Ｓ異性体単独において存在するも
のと反応にそれらに起因させうる生理学的活性、
毒性などの程度を評価するために、16−Ｒ異性体
を合成できることが望ましい。この考察は、ま
た、生理学的に活性な薬物についての新規な薬物
の承認に含まれる正規の当局を満足させるとき価
値を有することがある。したがつて、究極的にこ
の分子の中に組込んだとき、ラセミ体混合物より
はむしろ16−Ｒ異性体（TR−7133）のみを提供
する、必要な立体化学を有する中間体の合成を案
出することが望ましくなつてきた。ここに教示す
る方法は（＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−１・
２−ジオール（16−Ｒ異性体、TR−7133の製造
のための中間体）の合成に関する。前記中間体は
キラル剤としてＬ−プロリンを利用する非対照ハ
ロラクトン化反応を経て製造され、これは後述す
るように引続いて合成に組込むことができる。 生理学的に活性なプロスタグランジン異性体の
製造または単離において種々の技術が利用されて
きている。１つのこのような技術は、分子の中に
組込むためにキラル中心に適当な立体化学を有す
る分割された中間体を利用することである。例え
ば、パツポ（Pappo）ら、「プロスタノイド類の
化学、生化学および薬理学的活性（Chemistry、
Biochemistry and Pharmacological Activity
of Prostanids）」、S.M.ロバーツ（Roberts）お
よびF.シエイマン（Sheimann）編、17−26ペー
ジ、パーガモン・プレス（Pergammon Press）、
ニユーヨーク、1978年は、キラルアセチレン系ア
ルコールを製造するためラセミ体の２−ヒドロキ
シ−２−メチル−ヘキサン酸をそのナフチルエチ
ルアミン塩を経て分割することを教示している。
（次いで、この光学的に活性なアセチレン系アル
コールを、既知の技術に従いプロスタグランジン
類似体の「右手」部分として組込むことができ
る）。しかしながら、ラセミ体の２−ヒドロキシ
−２−メチル−ヘキサン酸の古典的分割は、最良
でも煩雑であり、かつ高価な光学的に活性なアミ
ンを必要とする。 Y.フジモト（Fujimoto）、J.ヤデブ（Yadev）
およびC.シー（Sih）、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、21、1481（1980）によ
り教示される他のアプローチは、（−）Ｓ−２−
メチル−ヘキサン−１・２−ジオールを（＋）シ
トラマリン酸（citramlic acid）から製造し、次
いでキラルジオールを使用して対応する光学的に
活性なアセチレン系アルコールを製造する。この
方法の欠点は、単離された微生物の酵素を使用し
てメサコン酸からシトラマリン酸を製造しなけれ
ばならないということである。 Ｓ−s.ジエウ（Jew）、S.テラシマ
（Terashima）およびK.コダ（Koda）、テトラヘ
ドロン（Tetrahedron）、35、2337以降（1970）
およびその中に引用されている論文は、光学的に
活性なα・β−二置換−α−ヒドロキシ酸をα・
α−不飽和酸から製造するために非対照ハロラク
トン化反応を使用することを教示している。しか
しながら、そこに記載されている技術は生ずる
α・α−二置換−α−ヒドロキシ酸のＳ−異性体
を高い光学的純度で得ることが不可能であるとい
う欠点に悩まされる。例えば、ジエウ（Jew）ら
は、トランス−２−メチル−２−ブテン酸を出発
化合物として利用するとき、生ずる２−ヒドロキ
シ−２−メチルブタン酸のＲ−異性体はＳ−異性
体に対して高い主要比率で生成することを教示し
ている（それぞれ、ほぼ95：５）。同様に、シス
−２−メチル−２−ブテン酸が出発物質として研
究されたとき、生ずる２−ヒドロキシ−２−メチ
ルブタン酸のＲ−異性体はなお主要比率を占めた
が、Ｓ−異性体への以降が観測された（それぞ
れ、ほぼ60：40）。 ここに説明する発生はメタクロイルクロライド
からの（＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−１・２
−ジオールの製造を教示する。前述のように、こ
の中間体はプロスタグランジンの光学的に活性な
16−Ｒ、例えば、TR−7133を製造するために使
用することができる。 本発明は、立体特異的プロスタグランジン中間
体（＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−１・２−ジ
オールの生成物に関する。この方法は、メタクロ
イルクロライドをＬ−プロリンと塩基の存在下に
反応させて、式 のアミドを生成する工程を含む。次いで、このア
ミドをＮ−ブロモ−スクシンイミドと非プロトン
性極性溶媒中で反応させて、式 のブロモラクトンを生成する。次いでこのブロモ
ラクトンを水性臭化水素酸で加水分解して、式 のブロモ酸を生成する。次いで、このブロモ酸を
ボラン−テトラヒドロフランの混合物で還元し
て、式 のブロモジオールを生成する。次いで、このブロ
モジオールをジメトキシ−プロパン及びトルエン
スルホン酸で処理して、式 のアセトニドを生成する。次いで、このアセトニ
ドをジプロピルキユプレートと反応させて、式 のアルキル化生成物を生成する。次いで、このア
ルキル化生成物を酸性の水性テトラヒドロフラン
と反応させて（＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−
１・２−ジオールを生成させる。 本発明の方法は、キラル剤としてＬ−プロリン
を使用する非対称ハロラクトン化反応を経る
（＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−１・２−ジオ
ールの製造を提供する。このジオールの製造の反
応式を表１に示す。 Ｌ−プロリン、重炭酸ナトリウム及びジエチル
エーテルの水性混合物にメタクロイルクロライド
を滴々添加することによりＮ−メタクロイル−Ｌ
−プロリンをまず調製し（全体を通じてPHを約10
〜11に維持する）そしてこの混合物を周囲温度で
約15分ないし約２時間かきなぜる（工程Ａ）。次
いで、Ｎ−メタクロイル−Ｌ−プロリンを慣用の
抽出技術に従い単離する。次いでブロモラクトン
化を次のようにして実施する。Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド（NBS）を非プロトン性溶媒、例えば
ジメチルホルムアミド（DMF）中の前記Ｌ−プ
ロリン誘導体に加え、次いで周囲温度において約
12〜約36時間かきまぜる（工程Ｂ）。 生ずるブロモラクトンを単離し次いで水性臭化
水素酸とともに約15〜約24時間加熱する（約100
〜110℃）（工程Ｃ）。生ずるブロモ酸を慣用技術
により単離し、次いでテトラヒドロフラン中の
BH3の混合物で処理することにより還元する
（工程Ｄ）。この混合物を周囲温度てで約12〜約24
時間かきまぜ、次いでこの反応を少量のテトラヒ
ドロフラン／水（約１：１）の混合物の添加によ
り停止する。次いで、得られたブロモジオールを
後述するように慣用技術により回収する。このブ
ロモフエノールをジメトキシプロパン（DMP）
および触媒量のトルエンスルホン酸と、周囲温度
においてかきまぜながら、約８〜約24時間反応さ
せ、これによりアセトニドを生成することによつ
て、ブロモジオールをそのアセトニドとして保護
する（工程Ｅ）。 無水ジエチルエーテル中のｎ−プロピルリチウ
ムの溶液を調製し（約−40℃において不活性ガス
の雰囲気の下に維持する）、次いでCuCNで処理
する。B.H.リプシユツ（Lipshutz）ら、ジヤー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ
イ（J.Am.Chem.Soc.）、103、7672（1981）参照。
生ずるクプレート溶液をジエチルエーテル中の上
のアセトニドの溶液に加え（工程Ｆ）次いでこの
混合物を約０℃において不活性ガス雰囲気中にか
きまぜながら約15分ないし約２時間維持する。次
いで、このかきまぜた混合物を飽和水性塩化アン
モニウム溶液（PH約８−９）に注入し、そして振
盪する。生ずるアルキル化生成物を慣用手段によ
り回収し、次いで酸性水性テトラヒドロフランで
処理して（工程Ｇ）所望の（＋）Ｒ−２−メチル
−ヘキサン−１・２−ジオールを生成する。 本発明の方法により製造された（＋）Ｒ−２−
メチル−ヘキサン−１・２−ジオールは、次に簡
単に説明するように、ある種の立体特異的プロス
タグランジン類似体の生成において利用できる
（既知技術に従う）。上に引用したパツポ
（Pappo）らの手順を利用すると、（＋）Ｒ−２−
メチル−ヘキサン−１・２−ジオールを対応する
立体特異的アセチレン系アルコール、すなわち、
４−メチルオクト−１−イン−4R−オールの調
製に使用できる。この反応順序を表２に示す。 表２に示すように、（＋）Ｒ−２−メチル−ヘ
キサン−１・２−ジオールをピリジン中で塩化ト
シルで処理してモノトシレートを生成する。３当
量過剰のトリエチルシリルアセチル化リチウム
（その場で生成する）をモノトシレートの添加し
て中間体のエポキシドを生成し、これはジメチル
スルホキシド（DMSO）で処理すると開環する。
ジメチルホルムアミド中でフツ化カリウム（KF）
で処理した後に精製すると、所望の立体特異的ア
セチレン系アルコール、４−メチルオクト−１−
イン−4R−オールが得られる。 クルエンダー（Kluender）ら（米国特許第
4132738号、上に引用した）が教示するように、
上のアセチレン系アルコールを次いで対応するヨ
ードビニルアルコールに転化する。このヨードビ
ニルアルコールのヒドロキシル官能を酸不安定性
ビドロキシ保護基で保護する（あるいは、アセチ
レン系アルコールのヒドロキシル基は、誘導体ア
ルコールのヨードビニルアルコールへの転化前
に、保護することができる）。次いで、ヒドロキ
シ保護ヨードビニルアルコールをｔ−ブチルリチ
ウムでリチウム化し、そして銅（）化合物の可
溶化配位子の錯体、例えば、（ヘキサメチルホス
ホラストリアミド）2−銅（）ペンチンと反応さ
せて対応するオルガノリチオークパレートを生成
する。次いで、このオルガノリチオークパレート
を4R−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−２−［７−テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ヘプチル］−２−シクロペント−２エノンと
反応させて、TR−7133のテトラヒドロピラン保
護された形態を生成する。次いで、前記保護され
た形態を弱酸で加水分解してTR−7133を生成す
る。明らかなように、前述の手順またはこの分野
において知られている他の技術により、光学的に
活性な（＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−１・２
−ジオールを使用して他のプロスタグランジン類
似体を製造できる。 以下の実施例により本発明を説明する。 実施例 １ （＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−１・２−ジ
オールの製 (a) Ｎ−メタクロイル−Ｌ−プロリン Ｌ−プロリン（42.0ｇ）、NaHCO3（148ｇ）、
H2O（680ml）およびジエチルエーテルの機械
的にかきまぜた混合物を周囲温度の浴中でPH
10.5〜10.7に維持し（濃水性NaOHの添加によ
り調節する）、次いでジエチルエーテル（20ml）
中の再蒸留したメタクロイルクロライド（40
ml）の溶液で20分かけて少しずつ処理した。追
加の濃水性NaOHを必要に応じて加えてPHを
10.5〜10.7に維持した。すべてのメタクロイル
クロライドを添加した（そしてPHが安定化し
た）とき、この混合物を周囲温度で20分間かき
まぜた。生ずる不飽和性相を分離し、そして水
性相を250mlの部分のジエチルエーテルで２回
抽出した。合わせた有機抽出液をH2O（50ml）
で洗浄し、水性抽出液を水性相に加え、次いで
この相を濃水性HClでPH１に酸性化し、次いで
250mlの部分の酢酸エチルで４回抽出した。合
わせた酢酸エチルの抽出液を約100mlのブライ
ン（飽和水性塩化ナトリウム溶液）で洗浄し、
次いでNa2SO4で乾燥した。生ずる溶液を過
し、約230mlに真空濃縮し、次いで加熱沸とう
させ、ヘキサン（80ml）で希釈し、冷却する。
冷却すると、所望のＮ−メタクロイル−Ｌ−プ
ロリンは大きな塊の白色柱状晶として自発的に
結晶化した（51.3ｇ）。第１収穫物の一部分を
酢酸エチルから２回再結晶化して分析用試料を
得た。融点102−104.5℃。スペクトル特性：ir
（CHCl3）2970、1712、1610、1455、1440、
1200、915cm-1；nmr（CDCl3）δ11.7（ｓ、1H）、
5.05−5.40（ｍ、2H）、4.60（ｔ、Ｊ＝６、1H）、
3.64（ｔ、Ｊ＝６、2H）、1.90−2.50（ｍ、4H）、
1.96（ｓ、3H）；C13nmr（CDCl3）ppm174.7、
171.9、140.5、117.5、59.1、49.5、28.9、25.0、
19.6；［α］D＝−136.41（Ｃ＝1.111、CHCl3）、
旋光度は濃度とともに変化する。 分析C9H13NO3についての計算値：Ｃ、
59.00；Ｈ、7.15；Ｎ、7.65。実測値：Ｃ、
58.90；Ｈ、6.99；Ｎ、7.67。 (b) 3S−ブロモメチル−３−メチル−１・４−
ジオキソ−３・４・６・７・８・8αS−ヘキサ
ヒドロ−1H−ピロロ［２・１−ｃ］［１・４］
オキサジン 36.6ｇの実施例１(a)の表題化合物を500mlの
乾燥（４Å）ジメチルホルムアミドに加え、不
活性ガスの雰囲気のもとに周囲温度に維持し
（光から保護する）そして再結晶したＮ−ブロ
モスクシンイミド（71.2ｇ）で処理した。生ず
る混合物を約20時間かきまぜ、次いで飽和水性
重炭酸ナトリウム（２）と酢酸エチル（800
ml）との混合物中に注ぎ、激しく振盪した。生
ずる不混和性相を分離し、そして水性相を500
mlの部分の酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出液を125mlの部分の飽和
Na2S2O3で８回抽出した。Na2S2O3抽出液を合
わせ、100mlの部分の酢酸エチルで１回洗浄し、
酢酸エチル抽出液を合わせ、そして330mlの部
分のH2Oで３回洗浄した。水性抽出液を合わ
せ、200mlの酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチ
ル抽出液を再び合わせ、300mlのブラインで洗
浄し、Na2SO4で乾燥し、過し、そして約
250mlに真空濃縮した。次いでこの濃縮液を加
熱し（存在するかも知れない固体を溶解するた
め）、50mlのイソプロピルエーテルで抽出し、
冷却した。表題化合物（実施例1b）は微細な
白色針状結晶として自発的に結晶化した（29.6
ｇ）。母液を濃縮すると、さらに3.9ｇの生成物
が得られた。最初の収穫物の一部分を酢酸エチ
ルから再結晶化して分析用試料を得た。融点
157−158℃。スペクトル特性：ir（CHCl3）
2980、1757、1670、1358、1070cm-1；nmr
（CDCl3）δ4.56（ｍ、1H）、3.97（ｄ、｜JAB｜＝
11.2、1H）および3.53（ｄ、｜JAB｜＝11.2、1H）
［パターンの中心：3.75、ΔνAB＝19.7Hz］3.50−
3.90（ｍ、2H）、2.30−2.70（ｍ、1H）、1.80−
2.30（ｍ、3H）、1.73（ｓ、3H）；C13nmr（DCl3）
ppm166.4、164.3、85.4、58.3、45.5、37.9、
29.9、24.7、21.8；［α］D＝−131.4（Ｃ＝1.9745、
CHCl3）。 分析C9H12BrNO3についての計算値：Ｃ、
41.24；Ｈ、4.62；Ｎ、5.34。実測値：Ｃ、
41.58；Ｈ、4.78；Ｎ、5.20。 (c) （−）Ｓ−２−ヒドロキシ−２−メチル−３
−ブロモ−プロピオン酸 160mlの48％の水性HBr中の実施例１(b)の表
題化合物の13.0ｇの溶液を100−105℃の浴中で
16時間かきまぜ、次いで冷却した。次いでこの
溶液を800ml中のブライン中に注ぎ、500mlの部
分のCH2Cl2で２回抽出した。合わせた有機抽
出液を300mlのH2Oで洗浄し、次いで水性層を
500mlの部分の酢酸エチルで３回抽出した。酢
酸エチル抽出液を合わせ、100mlのブラインで
３回洗浄し、得られる溶液をNa2SO4で乾燥
し、過し、真空蒸発させた。熱酢酸エチル／
ヘキサン（１：４）から結晶化すると、6.7ｇ
の表題化合物（実施例1c）が無色の棒および針
状結晶として得られた。母液を濃縮し、最少量
の熱CHCl3から結晶化すると、さらに1.4ｇの
表題化合物が得られた。融点111.5−114.0℃。
スペクトル特性：ir（CHCl3）3500（br）、2970
（br）、1722（br）、1450、1182、1080cm-1；nmr
（CDCl3）δ6.80（v.br.s、2H）、3.87（ｄ、｜JAB｜
＝10.4、1H）および3.39（ｄ、｜JAB｜＝10.4、
1H）［パターンの中心：3.63、ΔνAB＝21.7Hz］、
1.62（ｓ、3H）；C13nmr（CDCl3）ppm177.9、
74.3、39.6、24.2；［α］365＝−31.2（Ｃ＝1.4、
CHCl3）；［α］D＝−10.9（Ｃ＝1.4、CHCl3）。 分析C4H7BrO3についての計算値：Ｃ、
26.25；Ｈ、3.86。実測値：Ｃ、26.03；Ｈ、
3.89。 (d) （＋）Ｒ−２−メチル−３−ブロモ−プロペ
ン−１・２−ジオール 20mlの無水THF中の3.78ｇの実施例１(c)の
表題化合物の溶液を不活性雰囲気のもとに維持
し、氷浴中で冷却した。この溶液に１モルの
BH3・THF溶液（65ml）を加えた。生ずる反
応混合物を周囲温度に加温し、約20時間かきま
ぜた。反応をH2の発生が止むまで少量の
THF／H2Oの混合物（１：１）の添加により
停止させ、次いで水を加えた。次いでこの混合
物を短時間加熱し、次いで冷却し、25mlの部分
のブラインで３回抽出した。合わせたブライン
層を50mlのジエチルエーテルで抽出した。次い
で有機抽出液を合わせ、Na2SO4で乾燥し、
過し、真空蒸発させた。シヨートパス（short
path）真空蒸留を行うと、約3.3ｇの表題化合
物（実施例1d）が無色の粘稠なシロツプとし
て得られた。沸点63−64℃（0.14トル）。スペ
クトル特性：ir（CHCl3）3400（br）、2930、
1460、1380、1042、890cm-1；nmr（CDCl3）
δ3.61（ｄ、｜JAB｜＝6.2、1H）および3.53（ｄ、｜
JAB｜＝6.1、1H）［パターンの中心：3.60、
ΔνAB＝6.7Hz］、3.50（ｓ、2H）、2.75（br.s、2H）
（ＯＨ、非常に可変）、1.31（ｓ、3H）；C13nmr
（CDCl3）ppm72.0、67.5、40.4、22.6；［α］365
＝＋10.72（Ｃ＝1.501、CHCl3）。 分析C4H9BrO3についての計算値：Ｃ、
28.42；Ｈ、5.37。実測値：Ｃ、28.42；Ｈ、
5.18。 (e) （−）Ｓ−１・１−ジメチル−４−ブロモメ
チル−４−メチル−２・３−ジオキソラン アセトン（50ml）および新しく蒸留したジメ
チキシプロパン（3.0）ml中の3.38ｇの実施例
１(d)の表題化合物の溶液を、不活性ガス雰囲気
のもとに周囲温度に維持した。これに触媒量の
トルエンスルホン酸一水和物を加え、得られる
反応混合物を約15.5時間かきまぜ、その後それ
をアルミナのプラグを通して過し、真空蒸発
させた。大気圧においてシヨートパス蒸留する
と、3.57ｇの表題化合物（実施例1e）が無色の
刺激性液体（沸点176−179℃、760トル）が得
られ、これは微量の酸に対して非常に不安定で
あつた。 スペクトル特性：ir（薄いフイルム）2975、
2860、1372、1210、1100、1055cm-1；nmr
（DMSO−d6）δ4.07（ｄ、｜JAB｜＝8.8、1H）お
よび3.62（ｄ、｜JAB｜＝8.8、1H）［パターンの
中心：3.84、ΔνAB＝20.1Hz］、3.49M、2H）、
1.36（ｓ、3H）1.34（ｓ、3H）、1.31（ｓ、3H）；
C13nmr（DMSO−d6）ppm109.6、79.7、71.9、
39.7、27.1、26.6、23.2；［α］365＝−55.04（Ｃ＝
1.9075、アセトン）；Rf＝0.546（7.5％Et2O、
CH2Cl2）。 (f) （＋）Ｒ−１・１−ジメチル−４−（ｎ−ブ
チル）−４−メチル−１・３−ジオキソラン 1.26モルのｎ−プロピルメチウムの溶液（リ
チウム針金および乾燥ｎ−プロピルブロマイド
からジエチルエーテル中で調製；49.7ml）を不
活性ガス雰囲気のもとに維持し、−40℃の浴中
で冷却し、2.85ｇのCuCN（P2O5で真空乾燥し
た）で処理した。生ずるベージユ色のほぼ均質
のクパレート溶液を−40℃で約５分間かきま
ぜ、次いで氷浴に移し、さらに15分間かきまぜ
た。次いで、この溶液を10mlのジエチルエーテ
ル中の実施例1eの表題化合物（2.18ｇ）の急速
にかきまぜた溶液（同様に不活性ガス雰囲気の
もとに約０℃に維持した）に急速に加えた。生
ずる混合物を０℃でほぼ50分間かきまぜ、次い
で濃水性NH4OHで塩基性（PH8.5−9.0）にし
た飽和水性NH4Cl溶液の中に配合した。生ず
る不混和性相を分離し、水性相を125mlの部分
のジエチルエーテルで３回抽出した。ジエチル
エーテル抽出液を合わせ、20mlの部分のブライ
ンで２回洗浄し、MgSO4で乾燥し、過し、
真空蒸発させると、約1.2ｇの表題化合物（実
施例1f）が淡黄色油として得られた。この物質
を1.9cm×47.5cm（3/4″×19″）シリカ５ゲルの
カラムのクロマトグラフイーにかけ、CH2Cl2
中の1.75％のジエチルエーテルで溶離し、主要
な帯（Rf＝0.34）を単離した。急速なシヨート
パス蒸留を行つて分析試料を得た。沸点ほぼ
130℃／776トル。スペクトル特性：ir（薄いフ
イルム）2930、2860、1455、1370、1205、1055
cm-1；nmr（CDCl3）δ3.79（ｄ、｜JAB｜＝8.2、
1H）および3.63（ｄ、｜JAB｜＝8.2、1H）［パタ
ーンの中心：3.71、ΔνAB＝7.5Hz］、1.15−1.70
（ｍ、6H）、1.39（ｓ、3H）、1.38（ｓ、3H）、
1.26（ｓ、3H）、0.90（ｔ、Ｊ＝６、3H）；
C13nmr（CDCl3）ppm109.1、81.4、74.3、40.1、
27.4、27.2、26.8、24.9、23.3、14.0；［α］365＝
＋6.27（Ｃ＝1.2065、アセトン）。 (g) （＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−１・２−
ジオール 300mgの実施例１(f)の表題化合物を、2Nの
HCl／テトラヒドロフラン（１：１）の溶液で
周囲温度において約2.5時間処理した。この混
合物を20mlのジエチルエーテルで希釈し、激し
く振盪した。不混和性相を分離し、水性相を15
mlの部分のジエチルエーテルで３回抽出した。
エーテル抽出液を次いで合わせ、飽和水性重炭
酸ナトリウム（10ml）およびブライン（10ml）
で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、真空蒸発すると、粗生成物（178mg）が得
られた。クーゲルロール（Kugelror）蒸留
（＜0.1トル）すると、所望の（＋）Ｒ−２−メ
チル−ヘキサン−１・２−ジオールが無色の粘
稠油として得られ、これは40〜90℃（ポツト温
度）で留去した。この生成物は、上のパツポ
（Pappo）らが記載するようにしてラセミ体の
２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサン酸から
分割した酸である（−）Ｒ−２−ヒドロキシ−
２−メチル−ヘキサン酸の水素化リチウムアル
ミニウム還元により得られた生成物と同一であ
つた。この実施例に記載する（＋）Ｒ−２−メ
チル−ヘキサン−１・２−ジオールは、次のス
ペクトル特性を有した：ir（CHCl3）3380（br）、
2940、2920、1460、1375、1030、890cm-1；
nmr（CDCl3）δ3.43（br.s、2H）、2.57（br.s、
2H）（ＯＨ）、1.20−1.60（ｍ、6H）、1.16（ｓ、
3H）、0.92（ｔ、Ｊ＝６、3H）；C13nmr
（CDCl3）ppm73.1、69.8、38.6、26.0、23.3、
14.0（１つの同時発生する帯）；［α］D＝＋4.03
（Ｃ＝2.5795、CHCl3）；［α］365＝＋12.54（Ｃ＝
2.5795、CHCl3）。 実質的に類似する手順を利用することにより、
立体異性体（−）Ｓ−２−メチル−ヘキサン−
１・２−ジオールを次の実施例に記載するように
して製造する。 実施例 ２ （−）Ｓ−２−メチル−ヘキサン−１・２−ジ
オールの製造 (a) Ｎ−メタクロイル−Ｄ−プロリン Ｄ−プロリン（50ｇ）を430mlの20％の水性
水酸化ナトリウム中に溶解し、生ずる溶液を氷
浴で冷却しながらかきまぜ、その間217mlのエ
ーテルを加え、次いで400mlのエーテル中の50
ｇのメタクロイルクロライドを約45分かけて滴
滴加えた。さらに30分後、水相を除去し、追加
のエーテルで１回洗浄した。次いで水相を濃塩
酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。こ
れらの合わせた酢酸エチル抽出液を真空蒸留さ
せた。生ずる残留物をトルエンと石油エーテル
との混合物から結晶化すると、表題化合物のＮ
−メタクロイル−Ｄ−プロリンが得られ、次い
でこれをアセトン／石油エーテルから再結晶化
すると、51.5ｇ（53％）の精製された物質が得
られた。 (b) 3R−ブロモメチル−３−メチル−１・４−
ジオキソ−３・４・６・７・８・8αR−ヘキサ
ヒドロ−1H−ピロロ［２・１−ｃ］［１・４］
オキサジン 51.5ｇの実施例２(a)の表題化合物を722mlの
乾燥ジメチルホルムアミドに加え、アルゴンの
もとに周囲温度に維持し、その間100ｇの再結
晶化Ｎ−ブロモスクシンイミドを加えた。得ら
れる混合物を18時間かきまぜ、次いで1900mlの
飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の中に注入し
た。生ずる混合物を酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた抽出液を水で２回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空蒸発させて溶媒を除去
した。残留物を170mlの熱酢酸エチルおよび120
mlのイソプロパノールの中に溶解させた。石油
エーテルをこの熱溶液に加え、次いで冷却して
生成物を結晶化し、これを過により取り出
し、乾燥した。収量は21.5ｇの実施例２(f)の精
製された表題化合物であつた。融点156−158
℃。これは実施例１(f)のその対掌体に同一のir
およびnmrスペクトル特性を有した。 (c) （＋）Ｒ−２−ヒドロキシ−２−メチル−３
−ブロモプロピオン酸 ５ｇの実施例２(f)の表題化合物および50mlの
48％の水性臭化水素酸の混合物を105℃の浴温
度に16時間加熱し、次いで冷却した。得られる
混合物を50mlの飽和ブライン中に注ぎ、100ml
の部分の酢酸エチルで４回抽出した。合わせた
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真
空蒸発して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチ
ル／ヘキサンから結晶化すると、2.7ｇの実施
例２(c)の精製された表題化合物が白色針状結晶
として得られた：融点108−111℃、［α］D＋
10.1゜（c1.48、CHCl3）、［α］365＝＋28.7゜（c1.48
、
CHCl3）、nmrおよびirは１(c)の対掌体と同一
である。 (d) （−）Ｓ−２−メチル−ヘキサン−１・２−
ジオール 実施例１(d)から１(g)に記載する手順に従い、
化合物（−）Ｓ−２−メチル−ヘキサン−１・
２−ジオールを製造し、そして上に記載したよ
うにTR−7134の合成において用いることがで
きる。 本発明を（＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−
１・２−ジオール及び（−）Ｓ−２−メチル−ヘ
キサン−１・２−ジオールの製造法について詳述
したが、類似の手順を用いて同様な置換アルカン
−ジオールを製造できることを認識すべきであ
る。したがつて、このような手順は本発明の特許
請求の範囲の方法と同等であると考えられる。
熱心な研究の目標である。天然に産出するかある
いは合成されるプロスタグランジン類は、プロス
タン酸の誘導体であり、広い範囲の生化学的作
用、例えば、心蔵血管、神経、生殖、腎蔵および
胃の系統の応答を動物において引き出す。これら
の応答はこのようなプロスタグランジン類の１種
または２種以上を約10nｇ／Kg体重程度に低い量
で投与することに生じさせることができる。これ
らの高度に活性な化合物の初期の単離は、哺乳類
の組織からの抽出により主として達成された。し
かしながら、このような抽出法は典型的には商業
的には可能でなく、また適切な薬理学的評価に十
分な量を提供しない。合成法は十分な量が完全に
化学的合成により生産されるところまで発展し
た。しかしながら、この方法は本質的に非立体特
異的であり、それゆえ所望の光学的に活性な異性
体を得るために面倒な分割法を実施しなくてはな
らないという欠点に悩まされる。最も活性なプロ
スタグランジン誘導体は各不斉炭素原子および／
または二重結合において特異的立体化学の立体配
置を有することは、この分野において知られてい
る。 16−メチル−１・11α・16RS−トリヒドロキシ
プスト−3E−エン−９−オン（例えばTR−4698
と呼ぶ）は、米国特許第4132738号、［クルエンダ
ー（Kluender）らに対して1979年１月２日に発
行された］（この特許ならびにその中に引用され
ている他の参考文献をここに引用によつて加え
る）に開示されておりかつクレイムされているプ
ロスタグランジン類似体である。TR−4698はキ
ラルＣ−16位置における２種類の異性体の混合物
である。この16−Ｒ異性体（すなわち、16R−メ
チル１・11α・16RS−トリヒドロキシプスト−
13E−エン−９−オン、以後TR−7133と呼ぶ）
は、16−Ｓ異性体と同程度の生理学的活性を有す
るとは信じられない。しかしながら、ラセミ混化
合物または16−Ｓ異性体単独において存在するも
のと反応にそれらに起因させうる生理学的活性、
毒性などの程度を評価するために、16−Ｒ異性体
を合成できることが望ましい。この考察は、ま
た、生理学的に活性な薬物についての新規な薬物
の承認に含まれる正規の当局を満足させるとき価
値を有することがある。したがつて、究極的にこ
の分子の中に組込んだとき、ラセミ体混合物より
はむしろ16−Ｒ異性体（TR−7133）のみを提供
する、必要な立体化学を有する中間体の合成を案
出することが望ましくなつてきた。ここに教示す
る方法は（＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−１・
２−ジオール（16−Ｒ異性体、TR−7133の製造
のための中間体）の合成に関する。前記中間体は
キラル剤としてＬ−プロリンを利用する非対照ハ
ロラクトン化反応を経て製造され、これは後述す
るように引続いて合成に組込むことができる。 生理学的に活性なプロスタグランジン異性体の
製造または単離において種々の技術が利用されて
きている。１つのこのような技術は、分子の中に
組込むためにキラル中心に適当な立体化学を有す
る分割された中間体を利用することである。例え
ば、パツポ（Pappo）ら、「プロスタノイド類の
化学、生化学および薬理学的活性（Chemistry、
Biochemistry and Pharmacological Activity
of Prostanids）」、S.M.ロバーツ（Roberts）お
よびF.シエイマン（Sheimann）編、17−26ペー
ジ、パーガモン・プレス（Pergammon Press）、
ニユーヨーク、1978年は、キラルアセチレン系ア
ルコールを製造するためラセミ体の２−ヒドロキ
シ−２−メチル−ヘキサン酸をそのナフチルエチ
ルアミン塩を経て分割することを教示している。
（次いで、この光学的に活性なアセチレン系アル
コールを、既知の技術に従いプロスタグランジン
類似体の「右手」部分として組込むことができ
る）。しかしながら、ラセミ体の２−ヒドロキシ
−２−メチル−ヘキサン酸の古典的分割は、最良
でも煩雑であり、かつ高価な光学的に活性なアミ
ンを必要とする。 Y.フジモト（Fujimoto）、J.ヤデブ（Yadev）
およびC.シー（Sih）、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、21、1481（1980）によ
り教示される他のアプローチは、（−）Ｓ−２−
メチル−ヘキサン−１・２−ジオールを（＋）シ
トラマリン酸（citramlic acid）から製造し、次
いでキラルジオールを使用して対応する光学的に
活性なアセチレン系アルコールを製造する。この
方法の欠点は、単離された微生物の酵素を使用し
てメサコン酸からシトラマリン酸を製造しなけれ
ばならないということである。 Ｓ−s.ジエウ（Jew）、S.テラシマ
（Terashima）およびK.コダ（Koda）、テトラヘ
ドロン（Tetrahedron）、35、2337以降（1970）
およびその中に引用されている論文は、光学的に
活性なα・β−二置換−α−ヒドロキシ酸をα・
α−不飽和酸から製造するために非対照ハロラク
トン化反応を使用することを教示している。しか
しながら、そこに記載されている技術は生ずる
α・α−二置換−α−ヒドロキシ酸のＳ−異性体
を高い光学的純度で得ることが不可能であるとい
う欠点に悩まされる。例えば、ジエウ（Jew）ら
は、トランス−２−メチル−２−ブテン酸を出発
化合物として利用するとき、生ずる２−ヒドロキ
シ−２−メチルブタン酸のＲ−異性体はＳ−異性
体に対して高い主要比率で生成することを教示し
ている（それぞれ、ほぼ95：５）。同様に、シス
−２−メチル−２−ブテン酸が出発物質として研
究されたとき、生ずる２−ヒドロキシ−２−メチ
ルブタン酸のＲ−異性体はなお主要比率を占めた
が、Ｓ−異性体への以降が観測された（それぞ
れ、ほぼ60：40）。 ここに説明する発生はメタクロイルクロライド
からの（＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−１・２
−ジオールの製造を教示する。前述のように、こ
の中間体はプロスタグランジンの光学的に活性な
16−Ｒ、例えば、TR−7133を製造するために使
用することができる。 本発明は、立体特異的プロスタグランジン中間
体（＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−１・２−ジ
オールの生成物に関する。この方法は、メタクロ
イルクロライドをＬ−プロリンと塩基の存在下に
反応させて、式 のアミドを生成する工程を含む。次いで、このア
ミドをＮ−ブロモ−スクシンイミドと非プロトン
性極性溶媒中で反応させて、式 のブロモラクトンを生成する。次いでこのブロモ
ラクトンを水性臭化水素酸で加水分解して、式 のブロモ酸を生成する。次いで、このブロモ酸を
ボラン−テトラヒドロフランの混合物で還元し
て、式 のブロモジオールを生成する。次いで、このブロ
モジオールをジメトキシ−プロパン及びトルエン
スルホン酸で処理して、式 のアセトニドを生成する。次いで、このアセトニ
ドをジプロピルキユプレートと反応させて、式 のアルキル化生成物を生成する。次いで、このア
ルキル化生成物を酸性の水性テトラヒドロフラン
と反応させて（＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−
１・２−ジオールを生成させる。 本発明の方法は、キラル剤としてＬ−プロリン
を使用する非対称ハロラクトン化反応を経る
（＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−１・２−ジオ
ールの製造を提供する。このジオールの製造の反
応式を表１に示す。 Ｌ−プロリン、重炭酸ナトリウム及びジエチル
エーテルの水性混合物にメタクロイルクロライド
を滴々添加することによりＮ−メタクロイル−Ｌ
−プロリンをまず調製し（全体を通じてPHを約10
〜11に維持する）そしてこの混合物を周囲温度で
約15分ないし約２時間かきなぜる（工程Ａ）。次
いで、Ｎ−メタクロイル−Ｌ−プロリンを慣用の
抽出技術に従い単離する。次いでブロモラクトン
化を次のようにして実施する。Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド（NBS）を非プロトン性溶媒、例えば
ジメチルホルムアミド（DMF）中の前記Ｌ−プ
ロリン誘導体に加え、次いで周囲温度において約
12〜約36時間かきまぜる（工程Ｂ）。 生ずるブロモラクトンを単離し次いで水性臭化
水素酸とともに約15〜約24時間加熱する（約100
〜110℃）（工程Ｃ）。生ずるブロモ酸を慣用技術
により単離し、次いでテトラヒドロフラン中の
BH3の混合物で処理することにより還元する
（工程Ｄ）。この混合物を周囲温度てで約12〜約24
時間かきまぜ、次いでこの反応を少量のテトラヒ
ドロフラン／水（約１：１）の混合物の添加によ
り停止する。次いで、得られたブロモジオールを
後述するように慣用技術により回収する。このブ
ロモフエノールをジメトキシプロパン（DMP）
および触媒量のトルエンスルホン酸と、周囲温度
においてかきまぜながら、約８〜約24時間反応さ
せ、これによりアセトニドを生成することによつ
て、ブロモジオールをそのアセトニドとして保護
する（工程Ｅ）。 無水ジエチルエーテル中のｎ−プロピルリチウ
ムの溶液を調製し（約−40℃において不活性ガス
の雰囲気の下に維持する）、次いでCuCNで処理
する。B.H.リプシユツ（Lipshutz）ら、ジヤー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ
イ（J.Am.Chem.Soc.）、103、7672（1981）参照。
生ずるクプレート溶液をジエチルエーテル中の上
のアセトニドの溶液に加え（工程Ｆ）次いでこの
混合物を約０℃において不活性ガス雰囲気中にか
きまぜながら約15分ないし約２時間維持する。次
いで、このかきまぜた混合物を飽和水性塩化アン
モニウム溶液（PH約８−９）に注入し、そして振
盪する。生ずるアルキル化生成物を慣用手段によ
り回収し、次いで酸性水性テトラヒドロフランで
処理して（工程Ｇ）所望の（＋）Ｒ−２−メチル
−ヘキサン−１・２−ジオールを生成する。 本発明の方法により製造された（＋）Ｒ−２−
メチル−ヘキサン−１・２−ジオールは、次に簡
単に説明するように、ある種の立体特異的プロス
タグランジン類似体の生成において利用できる
（既知技術に従う）。上に引用したパツポ
（Pappo）らの手順を利用すると、（＋）Ｒ−２−
メチル−ヘキサン−１・２−ジオールを対応する
立体特異的アセチレン系アルコール、すなわち、
４−メチルオクト−１−イン−4R−オールの調
製に使用できる。この反応順序を表２に示す。 表２に示すように、（＋）Ｒ−２−メチル−ヘ
キサン−１・２−ジオールをピリジン中で塩化ト
シルで処理してモノトシレートを生成する。３当
量過剰のトリエチルシリルアセチル化リチウム
（その場で生成する）をモノトシレートの添加し
て中間体のエポキシドを生成し、これはジメチル
スルホキシド（DMSO）で処理すると開環する。
ジメチルホルムアミド中でフツ化カリウム（KF）
で処理した後に精製すると、所望の立体特異的ア
セチレン系アルコール、４−メチルオクト−１−
イン−4R−オールが得られる。 クルエンダー（Kluender）ら（米国特許第
4132738号、上に引用した）が教示するように、
上のアセチレン系アルコールを次いで対応するヨ
ードビニルアルコールに転化する。このヨードビ
ニルアルコールのヒドロキシル官能を酸不安定性
ビドロキシ保護基で保護する（あるいは、アセチ
レン系アルコールのヒドロキシル基は、誘導体ア
ルコールのヨードビニルアルコールへの転化前
に、保護することができる）。次いで、ヒドロキ
シ保護ヨードビニルアルコールをｔ−ブチルリチ
ウムでリチウム化し、そして銅（）化合物の可
溶化配位子の錯体、例えば、（ヘキサメチルホス
ホラストリアミド）2−銅（）ペンチンと反応さ
せて対応するオルガノリチオークパレートを生成
する。次いで、このオルガノリチオークパレート
を4R−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−２−［７−テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ヘプチル］−２−シクロペント−２エノンと
反応させて、TR−7133のテトラヒドロピラン保
護された形態を生成する。次いで、前記保護され
た形態を弱酸で加水分解してTR−7133を生成す
る。明らかなように、前述の手順またはこの分野
において知られている他の技術により、光学的に
活性な（＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−１・２
−ジオールを使用して他のプロスタグランジン類
似体を製造できる。 以下の実施例により本発明を説明する。 実施例 １ （＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−１・２−ジ
オールの製 (a) Ｎ−メタクロイル−Ｌ−プロリン Ｌ−プロリン（42.0ｇ）、NaHCO3（148ｇ）、
H2O（680ml）およびジエチルエーテルの機械
的にかきまぜた混合物を周囲温度の浴中でPH
10.5〜10.7に維持し（濃水性NaOHの添加によ
り調節する）、次いでジエチルエーテル（20ml）
中の再蒸留したメタクロイルクロライド（40
ml）の溶液で20分かけて少しずつ処理した。追
加の濃水性NaOHを必要に応じて加えてPHを
10.5〜10.7に維持した。すべてのメタクロイル
クロライドを添加した（そしてPHが安定化し
た）とき、この混合物を周囲温度で20分間かき
まぜた。生ずる不飽和性相を分離し、そして水
性相を250mlの部分のジエチルエーテルで２回
抽出した。合わせた有機抽出液をH2O（50ml）
で洗浄し、水性抽出液を水性相に加え、次いで
この相を濃水性HClでPH１に酸性化し、次いで
250mlの部分の酢酸エチルで４回抽出した。合
わせた酢酸エチルの抽出液を約100mlのブライ
ン（飽和水性塩化ナトリウム溶液）で洗浄し、
次いでNa2SO4で乾燥した。生ずる溶液を過
し、約230mlに真空濃縮し、次いで加熱沸とう
させ、ヘキサン（80ml）で希釈し、冷却する。
冷却すると、所望のＮ−メタクロイル−Ｌ−プ
ロリンは大きな塊の白色柱状晶として自発的に
結晶化した（51.3ｇ）。第１収穫物の一部分を
酢酸エチルから２回再結晶化して分析用試料を
得た。融点102−104.5℃。スペクトル特性：ir
（CHCl3）2970、1712、1610、1455、1440、
1200、915cm-1；nmr（CDCl3）δ11.7（ｓ、1H）、
5.05−5.40（ｍ、2H）、4.60（ｔ、Ｊ＝６、1H）、
3.64（ｔ、Ｊ＝６、2H）、1.90−2.50（ｍ、4H）、
1.96（ｓ、3H）；C13nmr（CDCl3）ppm174.7、
171.9、140.5、117.5、59.1、49.5、28.9、25.0、
19.6；［α］D＝−136.41（Ｃ＝1.111、CHCl3）、
旋光度は濃度とともに変化する。 分析C9H13NO3についての計算値：Ｃ、
59.00；Ｈ、7.15；Ｎ、7.65。実測値：Ｃ、
58.90；Ｈ、6.99；Ｎ、7.67。 (b) 3S−ブロモメチル−３−メチル−１・４−
ジオキソ−３・４・６・７・８・8αS−ヘキサ
ヒドロ−1H−ピロロ［２・１−ｃ］［１・４］
オキサジン 36.6ｇの実施例１(a)の表題化合物を500mlの
乾燥（４Å）ジメチルホルムアミドに加え、不
活性ガスの雰囲気のもとに周囲温度に維持し
（光から保護する）そして再結晶したＮ−ブロ
モスクシンイミド（71.2ｇ）で処理した。生ず
る混合物を約20時間かきまぜ、次いで飽和水性
重炭酸ナトリウム（２）と酢酸エチル（800
ml）との混合物中に注ぎ、激しく振盪した。生
ずる不混和性相を分離し、そして水性相を500
mlの部分の酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出液を125mlの部分の飽和
Na2S2O3で８回抽出した。Na2S2O3抽出液を合
わせ、100mlの部分の酢酸エチルで１回洗浄し、
酢酸エチル抽出液を合わせ、そして330mlの部
分のH2Oで３回洗浄した。水性抽出液を合わ
せ、200mlの酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチ
ル抽出液を再び合わせ、300mlのブラインで洗
浄し、Na2SO4で乾燥し、過し、そして約
250mlに真空濃縮した。次いでこの濃縮液を加
熱し（存在するかも知れない固体を溶解するた
め）、50mlのイソプロピルエーテルで抽出し、
冷却した。表題化合物（実施例1b）は微細な
白色針状結晶として自発的に結晶化した（29.6
ｇ）。母液を濃縮すると、さらに3.9ｇの生成物
が得られた。最初の収穫物の一部分を酢酸エチ
ルから再結晶化して分析用試料を得た。融点
157−158℃。スペクトル特性：ir（CHCl3）
2980、1757、1670、1358、1070cm-1；nmr
（CDCl3）δ4.56（ｍ、1H）、3.97（ｄ、｜JAB｜＝
11.2、1H）および3.53（ｄ、｜JAB｜＝11.2、1H）
［パターンの中心：3.75、ΔνAB＝19.7Hz］3.50−
3.90（ｍ、2H）、2.30−2.70（ｍ、1H）、1.80−
2.30（ｍ、3H）、1.73（ｓ、3H）；C13nmr（DCl3）
ppm166.4、164.3、85.4、58.3、45.5、37.9、
29.9、24.7、21.8；［α］D＝−131.4（Ｃ＝1.9745、
CHCl3）。 分析C9H12BrNO3についての計算値：Ｃ、
41.24；Ｈ、4.62；Ｎ、5.34。実測値：Ｃ、
41.58；Ｈ、4.78；Ｎ、5.20。 (c) （−）Ｓ−２−ヒドロキシ−２−メチル−３
−ブロモ−プロピオン酸 160mlの48％の水性HBr中の実施例１(b)の表
題化合物の13.0ｇの溶液を100−105℃の浴中で
16時間かきまぜ、次いで冷却した。次いでこの
溶液を800ml中のブライン中に注ぎ、500mlの部
分のCH2Cl2で２回抽出した。合わせた有機抽
出液を300mlのH2Oで洗浄し、次いで水性層を
500mlの部分の酢酸エチルで３回抽出した。酢
酸エチル抽出液を合わせ、100mlのブラインで
３回洗浄し、得られる溶液をNa2SO4で乾燥
し、過し、真空蒸発させた。熱酢酸エチル／
ヘキサン（１：４）から結晶化すると、6.7ｇ
の表題化合物（実施例1c）が無色の棒および針
状結晶として得られた。母液を濃縮し、最少量
の熱CHCl3から結晶化すると、さらに1.4ｇの
表題化合物が得られた。融点111.5−114.0℃。
スペクトル特性：ir（CHCl3）3500（br）、2970
（br）、1722（br）、1450、1182、1080cm-1；nmr
（CDCl3）δ6.80（v.br.s、2H）、3.87（ｄ、｜JAB｜
＝10.4、1H）および3.39（ｄ、｜JAB｜＝10.4、
1H）［パターンの中心：3.63、ΔνAB＝21.7Hz］、
1.62（ｓ、3H）；C13nmr（CDCl3）ppm177.9、
74.3、39.6、24.2；［α］365＝−31.2（Ｃ＝1.4、
CHCl3）；［α］D＝−10.9（Ｃ＝1.4、CHCl3）。 分析C4H7BrO3についての計算値：Ｃ、
26.25；Ｈ、3.86。実測値：Ｃ、26.03；Ｈ、
3.89。 (d) （＋）Ｒ−２−メチル−３−ブロモ−プロペ
ン−１・２−ジオール 20mlの無水THF中の3.78ｇの実施例１(c)の
表題化合物の溶液を不活性雰囲気のもとに維持
し、氷浴中で冷却した。この溶液に１モルの
BH3・THF溶液（65ml）を加えた。生ずる反
応混合物を周囲温度に加温し、約20時間かきま
ぜた。反応をH2の発生が止むまで少量の
THF／H2Oの混合物（１：１）の添加により
停止させ、次いで水を加えた。次いでこの混合
物を短時間加熱し、次いで冷却し、25mlの部分
のブラインで３回抽出した。合わせたブライン
層を50mlのジエチルエーテルで抽出した。次い
で有機抽出液を合わせ、Na2SO4で乾燥し、
過し、真空蒸発させた。シヨートパス（short
path）真空蒸留を行うと、約3.3ｇの表題化合
物（実施例1d）が無色の粘稠なシロツプとし
て得られた。沸点63−64℃（0.14トル）。スペ
クトル特性：ir（CHCl3）3400（br）、2930、
1460、1380、1042、890cm-1；nmr（CDCl3）
δ3.61（ｄ、｜JAB｜＝6.2、1H）および3.53（ｄ、｜
JAB｜＝6.1、1H）［パターンの中心：3.60、
ΔνAB＝6.7Hz］、3.50（ｓ、2H）、2.75（br.s、2H）
（ＯＨ、非常に可変）、1.31（ｓ、3H）；C13nmr
（CDCl3）ppm72.0、67.5、40.4、22.6；［α］365
＝＋10.72（Ｃ＝1.501、CHCl3）。 分析C4H9BrO3についての計算値：Ｃ、
28.42；Ｈ、5.37。実測値：Ｃ、28.42；Ｈ、
5.18。 (e) （−）Ｓ−１・１−ジメチル−４−ブロモメ
チル−４−メチル−２・３−ジオキソラン アセトン（50ml）および新しく蒸留したジメ
チキシプロパン（3.0）ml中の3.38ｇの実施例
１(d)の表題化合物の溶液を、不活性ガス雰囲気
のもとに周囲温度に維持した。これに触媒量の
トルエンスルホン酸一水和物を加え、得られる
反応混合物を約15.5時間かきまぜ、その後それ
をアルミナのプラグを通して過し、真空蒸発
させた。大気圧においてシヨートパス蒸留する
と、3.57ｇの表題化合物（実施例1e）が無色の
刺激性液体（沸点176−179℃、760トル）が得
られ、これは微量の酸に対して非常に不安定で
あつた。 スペクトル特性：ir（薄いフイルム）2975、
2860、1372、1210、1100、1055cm-1；nmr
（DMSO−d6）δ4.07（ｄ、｜JAB｜＝8.8、1H）お
よび3.62（ｄ、｜JAB｜＝8.8、1H）［パターンの
中心：3.84、ΔνAB＝20.1Hz］、3.49M、2H）、
1.36（ｓ、3H）1.34（ｓ、3H）、1.31（ｓ、3H）；
C13nmr（DMSO−d6）ppm109.6、79.7、71.9、
39.7、27.1、26.6、23.2；［α］365＝−55.04（Ｃ＝
1.9075、アセトン）；Rf＝0.546（7.5％Et2O、
CH2Cl2）。 (f) （＋）Ｒ−１・１−ジメチル−４−（ｎ−ブ
チル）−４−メチル−１・３−ジオキソラン 1.26モルのｎ−プロピルメチウムの溶液（リ
チウム針金および乾燥ｎ−プロピルブロマイド
からジエチルエーテル中で調製；49.7ml）を不
活性ガス雰囲気のもとに維持し、−40℃の浴中
で冷却し、2.85ｇのCuCN（P2O5で真空乾燥し
た）で処理した。生ずるベージユ色のほぼ均質
のクパレート溶液を−40℃で約５分間かきま
ぜ、次いで氷浴に移し、さらに15分間かきまぜ
た。次いで、この溶液を10mlのジエチルエーテ
ル中の実施例1eの表題化合物（2.18ｇ）の急速
にかきまぜた溶液（同様に不活性ガス雰囲気の
もとに約０℃に維持した）に急速に加えた。生
ずる混合物を０℃でほぼ50分間かきまぜ、次い
で濃水性NH4OHで塩基性（PH8.5−9.0）にし
た飽和水性NH4Cl溶液の中に配合した。生ず
る不混和性相を分離し、水性相を125mlの部分
のジエチルエーテルで３回抽出した。ジエチル
エーテル抽出液を合わせ、20mlの部分のブライ
ンで２回洗浄し、MgSO4で乾燥し、過し、
真空蒸発させると、約1.2ｇの表題化合物（実
施例1f）が淡黄色油として得られた。この物質
を1.9cm×47.5cm（3/4″×19″）シリカ５ゲルの
カラムのクロマトグラフイーにかけ、CH2Cl2
中の1.75％のジエチルエーテルで溶離し、主要
な帯（Rf＝0.34）を単離した。急速なシヨート
パス蒸留を行つて分析試料を得た。沸点ほぼ
130℃／776トル。スペクトル特性：ir（薄いフ
イルム）2930、2860、1455、1370、1205、1055
cm-1；nmr（CDCl3）δ3.79（ｄ、｜JAB｜＝8.2、
1H）および3.63（ｄ、｜JAB｜＝8.2、1H）［パタ
ーンの中心：3.71、ΔνAB＝7.5Hz］、1.15−1.70
（ｍ、6H）、1.39（ｓ、3H）、1.38（ｓ、3H）、
1.26（ｓ、3H）、0.90（ｔ、Ｊ＝６、3H）；
C13nmr（CDCl3）ppm109.1、81.4、74.3、40.1、
27.4、27.2、26.8、24.9、23.3、14.0；［α］365＝
＋6.27（Ｃ＝1.2065、アセトン）。 (g) （＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−１・２−
ジオール 300mgの実施例１(f)の表題化合物を、2Nの
HCl／テトラヒドロフラン（１：１）の溶液で
周囲温度において約2.5時間処理した。この混
合物を20mlのジエチルエーテルで希釈し、激し
く振盪した。不混和性相を分離し、水性相を15
mlの部分のジエチルエーテルで３回抽出した。
エーテル抽出液を次いで合わせ、飽和水性重炭
酸ナトリウム（10ml）およびブライン（10ml）
で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、真空蒸発すると、粗生成物（178mg）が得
られた。クーゲルロール（Kugelror）蒸留
（＜0.1トル）すると、所望の（＋）Ｒ−２−メ
チル−ヘキサン−１・２−ジオールが無色の粘
稠油として得られ、これは40〜90℃（ポツト温
度）で留去した。この生成物は、上のパツポ
（Pappo）らが記載するようにしてラセミ体の
２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサン酸から
分割した酸である（−）Ｒ−２−ヒドロキシ−
２−メチル−ヘキサン酸の水素化リチウムアル
ミニウム還元により得られた生成物と同一であ
つた。この実施例に記載する（＋）Ｒ−２−メ
チル−ヘキサン−１・２−ジオールは、次のス
ペクトル特性を有した：ir（CHCl3）3380（br）、
2940、2920、1460、1375、1030、890cm-1；
nmr（CDCl3）δ3.43（br.s、2H）、2.57（br.s、
2H）（ＯＨ）、1.20−1.60（ｍ、6H）、1.16（ｓ、
3H）、0.92（ｔ、Ｊ＝６、3H）；C13nmr
（CDCl3）ppm73.1、69.8、38.6、26.0、23.3、
14.0（１つの同時発生する帯）；［α］D＝＋4.03
（Ｃ＝2.5795、CHCl3）；［α］365＝＋12.54（Ｃ＝
2.5795、CHCl3）。 実質的に類似する手順を利用することにより、
立体異性体（−）Ｓ−２−メチル−ヘキサン−
１・２−ジオールを次の実施例に記載するように
して製造する。 実施例 ２ （−）Ｓ−２−メチル−ヘキサン−１・２−ジ
オールの製造 (a) Ｎ−メタクロイル−Ｄ−プロリン Ｄ−プロリン（50ｇ）を430mlの20％の水性
水酸化ナトリウム中に溶解し、生ずる溶液を氷
浴で冷却しながらかきまぜ、その間217mlのエ
ーテルを加え、次いで400mlのエーテル中の50
ｇのメタクロイルクロライドを約45分かけて滴
滴加えた。さらに30分後、水相を除去し、追加
のエーテルで１回洗浄した。次いで水相を濃塩
酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。こ
れらの合わせた酢酸エチル抽出液を真空蒸留さ
せた。生ずる残留物をトルエンと石油エーテル
との混合物から結晶化すると、表題化合物のＮ
−メタクロイル−Ｄ−プロリンが得られ、次い
でこれをアセトン／石油エーテルから再結晶化
すると、51.5ｇ（53％）の精製された物質が得
られた。 (b) 3R−ブロモメチル−３−メチル−１・４−
ジオキソ−３・４・６・７・８・8αR−ヘキサ
ヒドロ−1H−ピロロ［２・１−ｃ］［１・４］
オキサジン 51.5ｇの実施例２(a)の表題化合物を722mlの
乾燥ジメチルホルムアミドに加え、アルゴンの
もとに周囲温度に維持し、その間100ｇの再結
晶化Ｎ−ブロモスクシンイミドを加えた。得ら
れる混合物を18時間かきまぜ、次いで1900mlの
飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の中に注入し
た。生ずる混合物を酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた抽出液を水で２回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空蒸発させて溶媒を除去
した。残留物を170mlの熱酢酸エチルおよび120
mlのイソプロパノールの中に溶解させた。石油
エーテルをこの熱溶液に加え、次いで冷却して
生成物を結晶化し、これを過により取り出
し、乾燥した。収量は21.5ｇの実施例２(f)の精
製された表題化合物であつた。融点156−158
℃。これは実施例１(f)のその対掌体に同一のir
およびnmrスペクトル特性を有した。 (c) （＋）Ｒ−２−ヒドロキシ−２−メチル−３
−ブロモプロピオン酸 ５ｇの実施例２(f)の表題化合物および50mlの
48％の水性臭化水素酸の混合物を105℃の浴温
度に16時間加熱し、次いで冷却した。得られる
混合物を50mlの飽和ブライン中に注ぎ、100ml
の部分の酢酸エチルで４回抽出した。合わせた
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真
空蒸発して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチ
ル／ヘキサンから結晶化すると、2.7ｇの実施
例２(c)の精製された表題化合物が白色針状結晶
として得られた：融点108−111℃、［α］D＋
10.1゜（c1.48、CHCl3）、［α］365＝＋28.7゜（c1.48
、
CHCl3）、nmrおよびirは１(c)の対掌体と同一
である。 (d) （−）Ｓ−２−メチル−ヘキサン−１・２−
ジオール 実施例１(d)から１(g)に記載する手順に従い、
化合物（−）Ｓ−２−メチル−ヘキサン−１・
２−ジオールを製造し、そして上に記載したよ
うにTR−7134の合成において用いることがで
きる。 本発明を（＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−
１・２−ジオール及び（−）Ｓ−２−メチル−ヘ
キサン−１・２−ジオールの製造法について詳述
したが、類似の手順を用いて同様な置換アルカン
−ジオールを製造できることを認識すべきであ
る。したがつて、このような手順は本発明の特許
請求の範囲の方法と同等であると考えられる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ （＋）Ｒ−２−メチル−ヘキサン−１・２−
ジオールを製造する方法であつて、 (a) 塩化メタクロイルをＬ−プロリンと塩基の存
在下に反応させて、式： のアミドを生成し、 (b) 前記アミドをＮ−ブロモ−スクシンイミドと
非プロトン性極性溶媒中で反応させて、式： のブロモラクトンを生成し、 (c) 前記ブロモラクトンを水性臭化水素酸で加水
分解して、式： のブロモ酸を生成し、 (d) 前記ブロモ酸をボラン−テトラヒドロフラン
の混合物で還元して、式： のブロモジオールを生成し、 (e) 前記ブロモジオールをジメトキシ−プロパン
及びトルエンスルホン酸で処理して、式： のアセトニドを生成し、 (f) 前記アセトニドをジプロピルキユプレートと
反応させて、式： のアルキル化生成物を生成し、そして (g) 前記アルキル化生成物を酸性の水性テトラヒ
ドロフランと反応させて（＋）Ｒ−２−メチル
−ヘキサン−１・２−ジオールを生成させる、 ことを特徴とする方法。 ２ 工程(a)に従う塩基は水酸化ナトリウムである
特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 工程(b)に従う非プロトン性極性溶媒はジメチ
ルホルムアミドである特許請求の範囲第１項記載
の方法。 ４ （−）Ｓ−２−メチル−ヘキサン−１・２−
ジオールを製造する方法であつて、 (a) 塩化メタクロイルをＤ−プロリンと塩基の存
在下に反応させて、式： のアミドを生成し、 (b) 前記アミドをＮ−ブロモ−スクシンイミドと
非プロトン性極性溶媒中で反応させて、式： のブロモ酸を生成し、 (c) 前記ブロモラクトンを水性臭化水素酸で加水
分解して、式： のブロモ酸を生成し、 (d) 前記ブロモ酸をボラン−テトラヒドロフラン
の混合物で還元して、式： のブロモジオールを生成し、 (e) 前記ブロモジオールをジメトキシ−プロパン
及びトルエンスルホン酸で処理して、式： のアセトニドを生成し、 (f) 前記アセトニドをジプロピルキユプレートと
反応させて、式： のアルキル化生成物を生成し、そして (g) 前記アルキル化生成物を酸性の水性テトラヒ
ドロフランと反応させて（−）Ｓ−２−メチル
−ヘキサン−１・２−ジオールを生成させる、 ことを特徴とする方法。 ５ 工程(a)に従う塩基は水酸化ナトリウムである
特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 工程(b)に従う非プロトン性極性溶媒はジメチ
ルホルムアミドである特許請求の範囲第４項記載
の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72357685A | 1985-04-15 | 1985-04-15 | |
| US723576 | 1985-04-15 | ||
| US817068 | 1986-01-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61238744A JPS61238744A (ja) | 1986-10-24 |
| JPS638091B2 true JPS638091B2 (ja) | 1988-02-19 |
Family
ID=24906835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61084437A Granted JPS61238744A (ja) | 1985-04-15 | 1986-04-14 | （＋）ｒ‐２‐メチル‐ヘキサン‐１，２‐ジオールの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61238744A (ja) |
-
1986
- 1986-04-14 JP JP61084437A patent/JPS61238744A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61238744A (ja) | 1986-10-24 |
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