JPH0631201B2 - 光学活性γ―ラクトン誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、G.Storkらによって開発されたプロスタグラ
ンジン合成法（G.Stork，T.Takahashi，I.Kawamoto，T.
Suzuki：J.Am.Chem.Soc.，100，8272(1978)）における
重要な中間体である、下記一般式（Ｐ） （上記一般式（Ｐ）において、Ｒ¹はアルコキシ基を有
していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル
基から選ばれた炭素数１〜12の基、Ｒ²は水素原子又は
アシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオキシ
アルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基を表わ
し、＊の符号は不斉炭素原子を表わす） で表わされる光学活性γ−ラクトン誘導体の製法に関す
る。

（従来の技術及び解決すべき課題） プロスタグランジンの製造に関しては、上記G.Storkら
の合成法の他に、コーリーラクトンや４−ヒドロキシシ
クロペンテノンより出発する方法が実用化されている
が、この方法は原料の光学活性体を得るために光学分割
や微生物による不斉水解などの工程を経る必要があり、
さらにこれらを基にしてα，ω側鎖を導入していく段階
での立体制御においても問題点が多い。このような点か
らみると上記G.Storkらにより開発された前記一般式
（Ｐ）の光学活性γ−ラクトン誘導体を鍵中間体とする
プロスタグランジン合成法は優れた方法であるといえ
る。しかしながら、この方法における問題点は鍵中間体
となる一般式（Ｐ）の化合物をいかに経済的に製造でき
るかにかかっていた。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意検討の結
果、鍵中間体である本発明の上記一般式（Ｐ）で表わさ
れる化合物を従来より簡便に、且つ効率よく製造する方
法を見出したものである。

本発明は、下記一般式（Ｂ） （上記一般式（Ｂ）において、Ｒ¹はアルコキシ基を有
していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル
基から選ばれた炭素数１〜12の基、Ｒ²は水素原子又は
アシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオキシ
アルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基、Ｒ⁴
は炭素数１〜５の低級アルキル基を表わし、＊の符号は
不斉炭素原子を表わす） で表わされる光学活性化合物を酸触媒の存在下で分子内
閉環させることを特徴とする下記一般式（Ｐ）で表わさ
れる光学活性γ−ラクトン誘導体の製法である。

上記一般式（Ｐ）において、Ｒ¹，Ｒ²及び＊の符号は一
般式（Ｂ）のＲ¹，Ｒ²及び＊の符号と同じ意味を表わ
す。

上記一般式（Ｐ）におけるＲ¹の具体例としては、メチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル、ブチル，イソブ
チル，ペンチル，イソペンチル，2,2−ジメチルペンチ
ル，ヘキシル，２−ヘキシル，ヘプチル，２−ヘプチ
ル，オクチル，２−オクチル，ノニル，２−ノニル，デ
シル，２−デシル，ウンデシル，２−ウンデシル、ドデ
シル，２−エトキシ−1,1−ジメチルエチル，５−メト
キシ−１−メチルペンチル，シクロペンチル，３−エチ
ルシクロペンチル，シクロヘキシル，２−メチルシクロ
ヘキシル，４−ｎ−プロピルシクロヘキシルなどのアル
コキシ置換基を有していてもよい直鎖状もしくは分岐状
アルキル基又はシクロアルキル基、フェニルオキシメチ
ル，３−トリフルオロメチルフェニルオキシメチル，２
−クロロチオフェン−５−イルオキシメチル，フラン−
２−イル−２−エチルなどの芳香環もしくはアルキル基
にヘテロ原子を有するアラルキル基が挙げられる。

上記一般式（Ｐ）における水素原子以外のＲ²の具体例
としては、ベンゾイル，アセチル，ｐ−フェニルベンゾ
イルなどのアシル基、ｔ−ブチルメチルシリル，トリメ
チルシリル，ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル
基、ベンジル，４−ニトロフェニルメチルなどのアラル
キル基、テトラヒドロピラニル，１−エトキシエチルな
どのアルキルオキシアルキル基等の容易に脱離可能な基
が挙げられる。

プロスタグランジンは生体内でプロスタグランジン合成
酵素によりアラキドン酸などの高級不飽和脂肪酸が化学
変換されて生じる極めて強い生理活性をもつ化合物で下
記のような構造を有している。

天然のプロスタグランジンでは、Ｒ¹はｎ−Ｃ₅Ｈ₁₁−、
Ｒは（ＣＨ₂）₆ＣＯＯＨ又はＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）
₃ＣＯＯＨであり、Ｒ¹の置換基は脂溶性を有することが
生理活性の発現上重要であることが知られている。医薬
品としての開発研究が進められる中でさらにＲ¹として
アルキル基、シクロアルキル基又はアラルキル基であっ
て炭素数４〜10のものが有効であり、例えばペンチル，
イソペンチル，2,2−ジメチルペンチル，ヘキシル，２
−ヘキシル，ヘプチル、２−エトキシ−1,1−ジメチル
エチル，５−メトキシ−１−メチルペンチルなどのアル
キル基、シクロペンチル，３−エチルシクロペンチル，
４−プロピルシクロヘキシルなどのシクロアルキル基、
フェニルオキシメチル，３−トリフルオロメチルフェニ
ルオキシメチル，２−クロロチオフェン−５−イルオキ
シメチル，フラン−２−イル−２−エチルなどのアラル
キル基などが特に強い生理活性を示すことが明らかにさ
れてきた。本発明の化合物はこれら有機基を含めた置換
基を導入することのできる原料として有用なものであ
る。

本発明の上記一般式（Ｐ）で表わされるγ−ラクトン誘
導体の合成法を以下合成経路Ｉに従って説明する。下記
において、Ｘはハロゲン原子、Ｍはアルカリ金属を表わ
す。

上記反応において、ハロゲン化合物（１）にｎ−ブチル
リチウム，ｔ−ブチルリチウム，メチルリチウム，リチ
ウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を作用させてア
セチレン化合物（２）とし、さらにこれらの強塩基によ
りアルカリ金属アセチリド（２′）とする。これに光学
活性アルデヒド（３）を作用させると化合物（４）が得
られる。

上記アルカリ金属アセチリド（２′）は、上記のように
アセチレン化合物（２）を一度単離して再度強塩基と反
応させて調製してもよいが、より簡便にはハロゲン化合
物（１）を２倍量以上の強塩基と反応させて得られるア
ルカリ金属アセチリドをそのまま用いることができる。
このアルカリ金属アセチリドと光学活性アルデヒド
（３）との反応は−78〜０℃の低温で行うことが望まし
い。化合物（４）を得る反応はテトラヒドロフラン，ジ
イソプロピルエーテル，トルエンなどの不活性溶媒中−
78℃〜室温の温度範囲で行うことができる。この反応に
よって得られる化合物（４）は下記化学式で示されるよ
うにエリトロ体（６−１）とトレオ体（６−２）の混合
物である。

この混合物からエリトロ体（６−１）又はトレオ体（６
−２）を選択的に得るにはカラム分離などによって分割
することができるが、後述するような化学的方法によっ
て簡便に、しかもより選択的にそれぞれの光学異性体を
製造することができる。この化合物（４）に酸化剤、例
えばＣｒＯ₃−ピリジン，ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）−酸ハライドなどを用いて酸化することにより化
合物（５）のエチニルケトン誘導体を得ることができ
る。

この化合物（５）より光学活性エチニルアルコール誘導
体（６）を合成する反応は、得ようとするエチニルアル
コール誘導体（６）が前記化学式で示したエリトロ体
（６−１）であるか、またはトレオ体（６−２）である
かによって反応条件が異なる。即ち、エリトロ体（６−
１）を目的とする場合は化合物（５）を水素化ホウ素亜
鉛錯体（Ｚｎ（ＢＨ₄）₂）で、またトレオ体（６−２）
を目的とする場合はアルカリ金属セレクトリド、例えば
カリウムセレクトリドで還元することにより良好な選択
性をもって目的とする立体配置のエチニルアルコール誘
導体（６）を得ることができる。

上記エチニルアルコール誘導体（６）よりアリルアルコ
ール誘導体（７）を合成するには、エチニルアルコール
誘導体（６）に水素化リチウムアルミニウム等で三重結
合をトランス二重結合へ還元することによって得ること
ができる。この反応はテトラヒドロフラン，ジオキサン
等の不活性溶媒中40〜80℃の温度で行うことができる。

アリルアルコール誘導体（７）は、下記一般式（Ｄ） ＣＨ₃Ｃ（ＯＲ⁴）₃ （Ｄ） （上記一般式（Ｄ）において、Ｒ⁴は炭素数１〜５の低
級アルキル基を表わす） で表わされるオルト酢酸トリアルキルと共に酸触媒の存
在下で加熱反応させ、ジョンソン−クライゼン転位反応
を行ってγ−不飽和カルボン酸誘導体（Ｂ）に変換され
る。用いる一般式（Ｄ）で表わされるオルト酢酸トリア
ルキルとしてはオルト酢酸トリメチル，オルト酢酸トリ
エチル，オルト酢酸トリプロピル，オルト酢酸トリブチ
ル，オルト酢酸トリヘプチル等が挙げられ、これをアリ
ルアルコール誘導体（７）に対して２〜10倍当量用い、
トルエン，キシレン，メシチレン等の溶媒中130〜180℃
の温度で反応が行われる。酸触媒としてはルイス酸、ル
イス酸錯体（例えばＢＦ₃・（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ）やヘプタン
酸などの有機酸が用いられる。このようにして得られた
γ−不飽和カルボン酸誘導体（Ｂ）のアセトニドを酸触
媒で開環させ、分子内ラクトン化させるとプロスタグラ
ンジン合成における鍵中間体である本発明の一般式
（Ｐ）で表わされる光学活性γ−ラクトン誘導体が得ら
れる。この反応におけるアセトニドの加水分解は含水有
機酸、メタノール，エタノール等のアルコール、アセト
ン又はジオキサンなどの溶媒中鉱酸やＢＦ₃・エーテル
錯体，ＣｕＳＯ₄，ＺｎＳＯ₄等のルイス酸又はルイス酸
錯体を用いて室温〜80℃の温度で行うことができる。

このようにして得られた一般式（Ｐ）の化合物は、前記
G.Storkらのプロスタグランジン合成法に従ってプロス
タグランジン（前記ＰＧＥ、ＰＧＦ）に導くことができ
る。従って本発明における一般式（Ｐ）の光学活性化合
物は、上記原料としては一般式（Ｐ）中の３位，３′位
及び４位の立体配置は共にＳであることが必要とされ
る。

上記反応における出発物質であるハロゲン化合物（１）
は、Ｄ−マンニトールや光学活性グリシドールから公知
の方法で得られる光学活性2,3−０−イソプロピリデン
グリセルアルデヒドをトリフェニルホスフィン及びテト
ラハロメタンと反応させることにより容易に合成でき
る。

また、上記光学活性アルデヒド（３）は、下記合成経路
IIに従って合成することができる。下記において、
Ｒ¹，Ｒ²及び＊の符号は一般式（Ａ）のＲ¹，Ｒ²及び＊
の符号と同様の意味を表わし、Ｘ，Ｙは、それぞれ独立
して水酸基，アシル基，スルホキシ基及びハロゲン原子
から選ばれた基又は原子を表わす。

上記光学活性マンニトールをアセトンと酸触媒の存在下
で反応させてトリアセトニド（ａ）とし、これを含水酢
酸で部分加水分解してテトラオール（ｂ）とし、これの
一級水酸基及び二級水酸基を各々別個にトリフェニルホ
スフィン−ＣCl₄，酸ハライド−ピリジン，ピリジン−
メタンスルホニルクロリドなどで選択的にアシル基，ス
ルホキシ基又はハロゲン原子で一部又は全部を変換して
アセトニド（ｃ）とする。次いでこのアセトニド（ｃ）
を塩基でジエポキシド（ｄ）とした後、Ｒ³ＭｇＢｒ，
Ｒ³ＭｇＢｒ−Ｃｕ₂（ＣＮ）₂，Ｒ³Ｌｉ（但し、Ｒ³は
Ｒ¹より炭素数が１個少ない基を表わす）や水素化リチ
ウムアルミニウムなどでＲ¹基を導入し、さらに水酸基
をＲ²Ｘ′（Ｘ′はハロゲン原子又はスルホキシ基）と
反応させてアセトニド（ｅ）とし、これを加水分解して
ジオール（ｆ）とした後、Ｐｂ（ＯＡｃ）₄やＮａＩＯ₄
などで酸化して目的の光学活性アルデヒド（３）を得る
ことができる。

以下実施例によって本発明を説明する。

（実施例） 実施例 〈化合物（ａ）の合成〉 45gのＤ−マンニトールをアセトン１及び濃塩酸１ｍ
中で室温下３日間激しく攪拌した後、炭酸カリウム50
gを加え、さらに１日攪拌した。固形物を吸引濾過して
除き、濾液中の溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に
水を加え、析出した結晶を吸引濾取して粗生成物45gを
得た。これをエタノール20ｍに加熱溶解した後濾過
し、濾液を室温に冷却して析出した結晶を濾取し、下記
化学式で示される光学活性（2R,3R,4R,5R）体のトリア
セトニド（ａ）37.3g（収率50％）を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＣCl₄） δ：１．４０ （６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃×２） １．４３ （12H,s,ＣＨ₃×４） 3.7〜4.4（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂，ＣＨ） 〈化合物（ｂ）の合成〉 上記得られたトリアセトニド（ａ）15g(0.05mol)を70％
酢酸50ｍ中40℃で3.5時間攪拌した後、40℃で出来丈
速やかに減圧濃縮し、残渣にアセトンを加え結晶化した
Ｄ−マンニトール（0.72g）を濾別し、濾液よりアセト
ンを減圧留去してシロップ状の生成物を得た。これをベ
ンゼン50ｍで再結晶して下記化学式で示される光学活
性(2R,3R,4R,5R)体のテトラオール（ｂ）8.8g（収率80
％）を得た。

¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ） δ：1.38 （６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃×２） 3.3〜4.2（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂，ＣＨ） 〈化合物（ｃ）及び（ｄ）の合成〉 上記得られたテトラオール（ｂ）15.3g (0.069mol)、無水ピリジン55ｍ（0.68mol）、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂50ｍの溶液中に、−70℃で塩化ベンゾイル16ｍ
（0.138mol）、無水ＣＨ₂Cl₂５ｍの混合液を15分間か
けて滴下し、滴下後更に−30℃で１時間、室温で10時間
攪拌し、反応の完結を薄層クロマトグラフで確認した後
溶媒を減圧留去した。この残渣にメタンスルホニルクロ
リド11.2ｍ(0.144mol)を０℃で20分間かけて加え、更
にこの懸濁液を室温で３日間攪拌した。反応の完結を薄
層クロマトグラフで確認した後、反応混合物にエチルエ
ーテル：ヘキサン＝７：３（容量）の混合溶媒100ｍ
を加え、この黄色の懸濁液をセライト−545で濾過し、
溶媒を減圧留去した。得られた褐色の残渣をＣＨ₂Cl₂で
希釈し、濃塩酸を加えて酸性にした後ＣＨ₂Cl₂で３回抽
出した。抽出物を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
た後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
て下記化学式で示される光学活性(2R,3R,4R,5R)体の褐
色半固体物アセトニド（ｃ）42gを得た。

（但し、Ｍｓはメチルスルホキシ基、ｐｈはフェニル基
を表わす） 上記アセトニド（ｃ）42g、Ｋ₂ＣＯ₃20gをメタノール13
0ｍ中で15時間攪拌した後、反応液をセライト−545を
通して濾過し、濾液を40℃で減圧濃縮し、エチルエーテ
ル：ヘキサン＝７：３（容量）の混合溶媒30ｍを加え
て再度セライト−545で濾過し、溶媒を40℃で減圧留去
し、さらに減圧蒸留により粗生成物を得た。これをさら
にベンゼンで再結晶して純粋な下記化学式で示される光
学活性(2S,3R,4R,5S)体のジエポキシド（ｄ）2.7g（収
率21％）を得た。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：1.39 （６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃×２） 2.6〜2.9（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂×２） 2.95〜3.12（２Ｈ，ｍ，ＣＨ） 3.7〜3.95（２Ｈ，ｍ，ＣＨ） 〈化合物（ｅ）及び（ｆ）の合成〉 Ｃｕ₂（ＣＮ）₂320mg、無水テトラヒドロフラン100ｍ
の混合物に、別途調製した濃度1.47molのｎ−ブチルマ
グネシウムブロミドのエーテル溶液64ｍ（94mmol）を
０℃で５分間かけて加えた。さらに５分間攪拌した後、
上記得られたジエポキシド（ｄ）6.48gの無水テトラヒ
ドロフラン50ｍ溶液を０℃で攪拌下10分間かけて滴下
し、さらに１時間攪拌した。反応の完結を薄層クロマト
グラフで確認した後、ＮＨ₄Clと飽和食塩水で分解し、
３０分間攪拌後、エチルエーテルで３回抽出し、エーテ
ル層を１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液の溶
媒を留去して下記化学式で示される光学活性(6S,7R,8R,
9S)体の粗ジオール（ｅ−１）を得た。

上記得られた粗ジオール（ｅ−１）を無水テトラヒドロ
フラン30ｍに溶かし、これに水素化ナトリウム0.48g
（1.07mmol）の無水テトラヒドロフラン100ｍを還流
下15分間かけて滴下し、さらに１時間攪拌還流した後０
℃に冷却した。この懸濁液にＤＣ−18−クラウンエーテ
ル−６ 132mgと臭化ベンジル9.3ｍ（78mmol）を０℃
で加えて４時間攪拌還流した。反応液を減圧濃縮し、１
規定塩酸で分解した後ヘキサンで３回抽出し、抽出液を
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後溶媒を減圧留去して下記化学式で示され
る光学活性(6S,7R,8R,9S)体のアセトニド（ｅ−２）を
得た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） 上記アセトニド（ｅ−２）を80％酢酸100ｍ中100℃で
10時間加熱攪拌した後、溶媒を減圧留去し、次いでエチ
ルエーテルで抽出し、抽出液を苛性ソーダ水溶液で洗浄
し、水層はさらにエチルエーテルで抽出し、これらエー
テル層を併せて１規定塩酸、飽和重曹水、食塩水で順次
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（エチ
ルエーテル：ヘキサン＝１：４（容量）で溶出）、下記
化学式で示される光学活性(6S,7R,8R,9S)体のジオール
（ｆ）8.66g（化合物（ｄ）よりの収率55％）を得た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：0.88 （６Ｈ，ｂｒ，ＣＨ₃×２） 1.0〜1.8（16Ｈ，ｍ，ＣＨ₂×８） 3.4〜3.7（４Ｈ，ｍ，ＣＨ） 4.46 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝10.8Hz，ＣＨ） 4.62 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝10.8Hz，ＣＨ） 7.30 （10Ｈ，ｓ，Ｃ₆Ｈ₅） 〈化合物（３）の合成〉 上記得られたジオール（ｆ）200mg、 Ｋ₂ＣＯ₃60mg及び無水ベンゼン4.5ｍ中に四酢酸鉛260
mgを４℃で加えて３分間攪拌した。反応終了後ヘキサン
100ｍを加え、セライト−545を用いて濾過し、濾液を
飽和重曹水で洗浄し、水層をヘキサンで２回抽出し、ヘ
キサン層を併せて飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：
２（容量））で精製して（Ｓ）−２−ベンジルオキシヘ
プタナール（３）160mg（収率80％）を得た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：0.87 （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.8Hz，ＣＨ₃） 1.0〜1.8（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂） 3.73 （１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝2.2Hz，6.2Hz，ＣＨ） 4.51 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.6Hz，ＣＨ） 4.65 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.6HZ，ＣＨ） 7.34 （５Ｈ，ｓ，Ｃ₆Ｈ₅） 9.64 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.2Hz） 〈化合物（４）の合成〉 下記化学式（１） で表わされる（Ｓ）−ジブロマイド4.8g（16.8mmol）の
無水テトラヒドロフラン100ｍを−78℃に冷却し、窒
素雰囲気下で濃度1.62molのブチルリチウム−ヘキサン
溶液16.4ｍ（26.6mmol）を10分間かけて滴下し、−78
℃でさらに１時間、室温で１時間攪拌して光学活性リチ
ウムアセチリド（２′）に変換し、これを−78℃に冷却
して上記得られた（Ｓ）−２−ベンジルオキシヘプタナ
ール（３）2.41g(4.4mmol)の無水テトラヒドロフラン20
ｍを滴下し、30分間更に攪拌した後、塩化アンモニウ
ム水溶液で分解し、エチルエーテルで３回抽出して飽和
食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：３（容量））で精
製して下記化学式（４）で表わされる（2S,6S）体の化
合物3.81gを得た（収率64％）。このものはエリトロ
体：トレオ体＝64：36（重量）の混合物であった。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） 〈化合物（５）の合成〉 無水ジメチルスルホキシド680mg(8.7mmol)の無水塩化メ
チレン15ｍ溶液にオキザリルジクロリド0.38ｍ（4.
4mmol）を−70℃で５分間かけて滴下し、さらに10分間
同温度で攪拌した。これに上記得られたエリトロ体：ト
レオ体＝64：36の化合物（４）1.00g(2.9mmol)の無水塩
化メチレン４ｍを滴下し９分間−70℃で攪拌した。こ
れに無水トリエチルアミン2.0ｍ（14mmol）を滴下し
て徐々に室温に戻した後ヘキサンを加え、セライト−54
5を通して濾過し、濾液を１規定塩酸で洗浄した。水層
を塩化メチレンで３回抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエー
テル：ヘキサン＝１：10（容量））で精製し、下記化学
式で示される(2S,6S)体のエチニルケトン誘導体（５）5
50mgを得た（収率55％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：0.86 （３Ｈ，ｂｒ，ｔ，Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ₃） 1.0〜1.9（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂） 1.38 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃） 1.47 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃） 4.02 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.6Hz，8.24Hz，ＣＨ） 4.18 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.4Hz，8.24Hz，ＣＨ） 4.42 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.5Hz，ＣＨ） 4.70 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.5Hz，ＣＨ） 4.86 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.6Hz，6.4Hz，ＣＨ） 7.31 （５Ｈ，ｓ，Ｃ₆Ｈ₅） ＩＲ νmax（neat） 695，735，835，1060，1220，1320， 1370，1380，1450，1675，2200，2860， 2920，3020cm^-1 〈化合物（６）の合成〉 上記得られた(2S,6S)体のエチニルケトン誘導体（５）5
50mg(1.6mmol)の無水エーテル16ｍ中へ−30℃で濃度
0.26molの水素化ホウ素亜鉛−エチルエーテル溶液9.6ｍ
（2.5mmol）を窒素雰囲気下５分間かけて滴下し、さ
らに30分間攪拌した。反応終了後、水及び0.5規定塩酸2
0ｍを加え、０℃で30分間攪拌した。水層をエチルエ
ーテルで３回抽出し、抽出液を飽和重曹水及び飽和食塩
水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（エチルエーテル：ヘキサン＝１：３（容量））で精製
して下記化学式で示される(2S,5R,6S)体のエチニルアル
コール誘導体（６）（エリトロ体：トレオ体＝90：10
（重量））349mgを得た（収率63％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：0.87 （３Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ₃） 1.0〜1.8（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂） 1.36 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃） 1.45 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃） 3.49 （１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝3.8Hz，6.4Hz，ＣＨ） 3.88 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.4Hz，7.7Hz，ＣＨ） 4.12 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.4Hz，7.7Hz，ＣＨ） 4.4〜4.7（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝1.5Hz，3.8Hz，ＣＨ） 4.59 （２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂） 4.69 （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝1.5Hz，6.4Hz，6.4H
z，ＣＨ） 7.30 （５Ｈ，ｓ，Ｃ₆Ｈ₅）¹³ ＣＮＭＲ（CDCl₃） δ：13.98，22.54，25.27，25.96，26.22， 30.06，31.85，64.16，65.57，69.94， 72.49，81.50，83.70，84.00，100.31， 127.83，128.40，138.21 〈化合物（７）の合成〉 上記得られた(2S,5R,6S)体のエチニルアルコール誘導体
（６）105mg（0.30mmol）の無水テトラヒドロフラン２
ｍ溶液を水素化リチウムアルミニウム24.1mg（0.63mm
ol）の無水テトラヒドロフラン５ｍ中に０℃で加え、
18分間攪拌還流した。反応終了後、酢酸エチル、エタノ
ール、水、0.1規定塩酸を順次加えて分解し、水層をエ
チルエーテルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエー
テル：ヘキサン＝１：３（容量））で精製して下記化学
式で示される(2S,5R,6S)体のアリルアルコール誘導体
（７）80.1mgを得た（収率76％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：0.86 （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz，ＣＨ₃） 1.38 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃） 1.40 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃） 1.04〜1.8（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂） 3.2〜3.5（１Ｈ，ｍ，ＣＨ） 3.52 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.7Hz，7.7Hz，ＣＨ） 4.08 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.4Hz，8.0Hz，ＣＨ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：14.02，22.61，25.46，25.92，26.72， 29.42，31.93，69.44，72.22，72.56， 82.18，127.72，127.79，128.40，129.89， 132.47，140.60 〈化合物（Ｂ）の合成〉 上記得られた(2S,5R,6S)体のアリルアルコール誘導体
（７）80.1mg（0.23mmol）、トリエチルオルトアセテー
ト0.15ｍ（0.82mmol）及び触媒量のヘプタノイックア
シッドをキシレン３ｍ中160℃で20分間加熱反応さ
せ、キシレンと生成したエタノールを減圧留去し、反応
終了後飽和重曹水で分解した。水層をエチルエーテルで
２回抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキサ
ン＝１：10（容量））で精製して下記化学式で示される
（１′Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）体のγ−不飽和カルボン酸エチ
ル（Ｂ）65.6mgを得た（収率68％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：0.86 （３Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ₃） 1.0〜1.8（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂） 1.33 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃） 1.41 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃） 2.40 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9.0Hz，14.7Hz，ＣＨ） 2.50 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.1Hz，14.7Hz，ＣＨ） 2.6〜3.0（１Ｈ，ｍ，ＣＨ） 3.5〜3.8（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂） 3.9〜4.3（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２） 4.09 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ₂Ｏ） 4.31 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz，ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅） 4.55 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz，ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅） 5.2〜5.7（２Ｈ，ｍ，＝ＣＨ−） 7.27 （５Ｈ，ｓ，Ｃ₆Ｈ₅）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：14.00，14.25，22.59，25.03，26.30， 31.77，35.72，36.50，41.77，60.32， 66.81，69.79，77.30，79.74，109.08，127.28，127.7
2，128.20，130.84，134.45， 139.00，171.79 〈化合物（Ｐ）の合成〉 上記得られた(1′S,3S,6S)体のγ−不飽和カルボン酸エ
チル（Ｂ）65mg（0.16mmol）メタノール５ｍ、水1.25
ｍ及びＣｕＳＯ₄・５Ｈ₂Ｏ186mg（0.75mmol）を13時
間攪拌還流した。反応終了後、エチルエーテルを加えて
セライト−545により濾過し、濾液を飽和食塩水で洗浄
した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：５（容量））で精製して下記化学式
で示される(3S,3′S,4S)体のγ−ラクトン誘導体（Ｐ）
35.5mgを得た。（収率69％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：0.86 （３Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ₃） 1.0〜1.8（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂） 3.72〜3.9（５Ｈ，ｍ，ＣＨ₂，ＣＨ） 4.4〜4.7（１Ｈ，ｍ，ＣＨ） 4.36 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz，ＣＨ₂） 4.51 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz，ＣＨ₂） 5.55 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.7Hz，15.4Hz，＝Ｃ
Ｈ） 5.68 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.7Hz，15.4Hz，＝Ｃ
Ｈ） 7.29 （５Ｈ，ｓ，Ｃ₆Ｈ₅）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：14.00，22.57，24.98，31.69，34.94， 41.02，62.27，70.42，79.50，82.60， 127.52，127.62，128.23，135.62，138.63， 176.48 （発明の効果） 本発明は、プロスタグランジン合成のための鍵中間体と
なる光学活性γ−ラクトン誘導体の製法であり、本法を
用いることにより該誘導体を比較的簡便に、しかも効率
よく製造することができる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｂ） （上記一般式（Ｂ）において、Ｒ¹はアルコキシ基を有
   していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
   環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル
   基から選ばれた炭素数１〜12の基、Ｒ²は水素原子又は
   アシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオキシ
   アルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基、Ｒ⁴
   は炭素数１〜５の低級アルキル基を表わし、＊の符号は
   不斉炭素原子を表わす） で表わされる光学活性化合物を酸触媒の存在下で分子内
   閉環させることを特徴とする下記一般式（Ｐ）で表わさ
   れる光学活性γ−ラクトン誘導体の製法。 上記一般式（Ｐ）において、Ｒ¹，Ｒ²及び＊の符号は一
   般式（Ｂ）のＲ¹，Ｒ²及び＊の符号と同じ意味を表わ
   す。
2. 【請求項２】一般式（Ｐ）のＲ¹が炭素数４〜10のアル
   キル基である請求項１記載の製法。
3. 【請求項３】アルキル基がペンチル基である請求項２記
   載の製法。
4. 【請求項４】一般式（Ｐ）のＲ²がアラルキル基である
   請求項１〜３いずれかに記載の製法。
5. 【請求項５】アラルキル基がベンジル基である請求項４
   記載の製法。
6. 【請求項６】一般式（Ｐ）の化合物が光学活性（3S，
   ３′S，4S）体である請求項１〜５いずれかに記載の製
   法。