JPS6383094A - エ−テル型ヌクレオシド−リン脂質複合体 - Google Patents
エ−テル型ヌクレオシド−リン脂質複合体Info
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- JPS6383094A JPS6383094A JP22920486A JP22920486A JPS6383094A JP S6383094 A JPS6383094 A JP S6383094A JP 22920486 A JP22920486 A JP 22920486A JP 22920486 A JP22920486 A JP 22920486A JP S6383094 A JPS6383094 A JP S6383094A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規なエーテル型ヌクレオシド−リン脂質複
合体またはその塩に関する。さらに詳しくは、本発明は
、一般式（１） ％式％ （ただし式中、Ｒ１およびＲ１はそれぞれ炭素数１〜２
４の脂肪族炭化水素基を示し、Ｎ、は５−フルオロウリ
ジン−５゛−イル基、ネプラノシンＡ−６′−イル基お
よびアラビノシル−５−フルオロシトシン−５′−イル
基からなる群より選ばれたヌクレオシド残基を示す）で
表されるエーテル型ヌクレオシド−リン脂質複合体また
はその塩に関する。
合体またはその塩に関する。さらに詳しくは、本発明は
、一般式（１） ％式％ （ただし式中、Ｒ１およびＲ１はそれぞれ炭素数１〜２
４の脂肪族炭化水素基を示し、Ｎ、は５−フルオロウリ
ジン−５゛−イル基、ネプラノシンＡ−６′−イル基お
よびアラビノシル−５−フルオロシトシン−５′−イル
基からなる群より選ばれたヌクレオシド残基を示す）で
表されるエーテル型ヌクレオシド−リン脂質複合体また
はその塩に関する。
ヌクレオシド系抗腫瘍剤は、種々のがたの腫瘍細胞の化
学療法に有用な薬剤として従来から広く臨床に応用され
てきた。しかしながら、抗腫瘍化学療法剤としての応用
において、いくつかの問題点が指摘されている。即ち、
これらヌクレオシド系抗ｍｓ剤の作用機作として生体内
で、ヌクレオシドの５゛位水酸基がリン酸化をうけない
限り作用を発現し得ない。また加リン酸分解、脱アミノ
化等の不活化を受は急速に不活性な物質に分解されやす
いこと、Ｉｌ！ｉｒｇｊ細胞がこれら抗腫瘍剤に抵抗性
を有するようになること、分裂しつつある正常細胞に対
しても毒性を表すすことなど種々の欠点があった。この
ようなヌクレオシド系抗腫瘍剤の欠点を改善する目的で
種々のヌクレオシド誘導体が合成されてきた。一方、Ｃ
ＤＰジアシルグリセロールが、生体のグリセロリン脂質
の生合成中間体として重要な役割を演じていることから
そのアナローブとして、アラビノシルシトシン−リン脂
質複合体が、化学的に合成され、ある程度の抗腫瘍効果
が認められていた（ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂ
ｉｏ−ｐｈｙｓ＊ｃａ、Ａｃｔａ、 ６１９＋ （１９
８０） ６１９−６３１： Ｊ、Ｆｔｅｄ、Ｃｈｅｔａ
、。
学療法に有用な薬剤として従来から広く臨床に応用され
てきた。しかしながら、抗腫瘍化学療法剤としての応用
において、いくつかの問題点が指摘されている。即ち、
これらヌクレオシド系抗ｍｓ剤の作用機作として生体内
で、ヌクレオシドの５゛位水酸基がリン酸化をうけない
限り作用を発現し得ない。また加リン酸分解、脱アミノ
化等の不活化を受は急速に不活性な物質に分解されやす
いこと、Ｉｌ！ｉｒｇｊ細胞がこれら抗腫瘍剤に抵抗性
を有するようになること、分裂しつつある正常細胞に対
しても毒性を表すすことなど種々の欠点があった。この
ようなヌクレオシド系抗腫瘍剤の欠点を改善する目的で
種々のヌクレオシド誘導体が合成されてきた。一方、Ｃ
ＤＰジアシルグリセロールが、生体のグリセロリン脂質
の生合成中間体として重要な役割を演じていることから
そのアナローブとして、アラビノシルシトシン−リン脂
質複合体が、化学的に合成され、ある程度の抗腫瘍効果
が認められていた（ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂ
ｉｏ−ｐｈｙｓ＊ｃａ、Ａｃｔａ、 ６１９＋ （１９
８０） ６１９−６３１： Ｊ、Ｆｔｅｄ、Ｃｈｅｔａ
、。
益、 （１９８２） １３２２−１３２９） 。
最近、５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−リン脂
質複合体が報告されており（特開昭６１−９１１９５号
公報、特開昭６１−１５２６９４号公報）、またホスホ
リパーゼＤＭを用いた複素環化合物−リン脂質複合体の
製造法が報告されている（特開昭６１−８８８９０号公
報）。
質複合体が報告されており（特開昭６１−９１１９５号
公報、特開昭６１−１５２６９４号公報）、またホスホ
リパーゼＤＭを用いた複素環化合物−リン脂質複合体の
製造法が報告されている（特開昭６１−８８８９０号公
報）。
上記の現在までに報告されているヌクレオシド−リン脂
質複合体は、はとんどリン脂質部分の骨格においてグリ
セリンと疎水性基である脂肪酸がエステル結合によって
結合した化合物であり、生体内においては、ホスホリパ
ーゼＡ、あるいはホスホリパーゼＡ２などの酵素により
分解されやすく、また従来からのヌクレオシド系抗腫瘍
剤として研究されたものは、生体内においては、排泄が
速く、持続性がないため、生体内の各種合成酵素阻害作
用を有する時間依存性の代謝拮抗剤としての性質が十分
に発揮されなくなるという欠点を有するものであった。
質複合体は、はとんどリン脂質部分の骨格においてグリ
セリンと疎水性基である脂肪酸がエステル結合によって
結合した化合物であり、生体内においては、ホスホリパ
ーゼＡ、あるいはホスホリパーゼＡ２などの酵素により
分解されやすく、また従来からのヌクレオシド系抗腫瘍
剤として研究されたものは、生体内においては、排泄が
速く、持続性がないため、生体内の各種合成酵素阻害作
用を有する時間依存性の代謝拮抗剤としての性質が十分
に発揮されなくなるという欠点を有するものであった。
また物質自体の安定性においても必ずしも満足のいくも
のではなかった。
のではなかった。
上記の如くの問題点を解決すべく、本発明者らは、種々
のヌクレオシドを用いて、生体内で分解がおさえられ、
抗腫瘍活性が強いヌクレオシド−リン脂質複合体を見出
すべく鋭意研究の結果、リン脂質の部分の骨格において
、グリセリンと疎水性基である脂肪族炭化水素基がエー
テル結合によって結合し、５−フルオロウリジン−５−
イル基、ネブラノシンＡ−６′−イル基およびアラビノ
シル−５−フルオロシトシン−５′−イル基からなる群
より選ばれたヌクレオシド残基を有するエーテル型ヌク
レオシド−リン脂質複合体およびその塩が、目的とする
性質を有することを見出し、本発明を完成した。
のヌクレオシドを用いて、生体内で分解がおさえられ、
抗腫瘍活性が強いヌクレオシド−リン脂質複合体を見出
すべく鋭意研究の結果、リン脂質の部分の骨格において
、グリセリンと疎水性基である脂肪族炭化水素基がエー
テル結合によって結合し、５−フルオロウリジン−５−
イル基、ネブラノシンＡ−６′−イル基およびアラビノ
シル−５−フルオロシトシン−５′−イル基からなる群
より選ばれたヌクレオシド残基を有するエーテル型ヌク
レオシド−リン脂質複合体およびその塩が、目的とする
性質を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、一般式（１）
％式％
（ただし式中、ＲＩ、ＲｇおよびＮ、は前記した意味を
有する）で表されるエーテル型ヌクレオシド−リン脂質
複合体またはその塩である。
有する）で表されるエーテル型ヌクレオシド−リン脂質
複合体またはその塩である。
まず、本発明の一般式〔！〕で表されるエーテル型ヌク
レオシド−リン脂質複合体において、ＲＩおよびＲ２に
おける炭素数１〜２４の脂肪族炭化水素基としては、同
一または異なった炭素数１〜２４の飽和または炭素数２
〜２４の不飽和脂肪族炭化水素基が挙げられる。炭素数
１〜２４の飽和脂肪族炭化水素基としては、例えば、メ
チル。
レオシド−リン脂質複合体において、ＲＩおよびＲ２に
おける炭素数１〜２４の脂肪族炭化水素基としては、同
一または異なった炭素数１〜２４の飽和または炭素数２
〜２４の不飽和脂肪族炭化水素基が挙げられる。炭素数
１〜２４の飽和脂肪族炭化水素基としては、例えば、メ
チル。
エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、ヘプチル、３−
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、８−エチルデシ
ル、ウンデシル、ラウリル、トリデシル、ペンタデシル
、ヘキサデシル（セチル）。
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、８−エチルデシ
ル、ウンデシル、ラウリル、トリデシル、ペンタデシル
、ヘキサデシル（セチル）。
ヘプタデシル、オクタデシル（ステアリル）、ノナデシ
オル、エイコシルなどの炭素数１〜２４の直鎖または分
枝アルキル基が挙げられる。炭素数２〜２４の不飽和脂
肪族炭化水素基としては、例えば、ビニル、アリル、２
−ブテニル、３−へキセニル、４−デセニル、６−チト
ラデセニル、９−オクタデセニル、リルイルなどの炭素
数２〜２４のアルケニル基が挙げられる。本化合物の生
体内における′細胞膜への親和性等の点から、好ましい
くは、少なくもＲＩ、Ｒ富のどちらか一方は、炭素数１
４〜２４の脂肪族炭化水素基を有するものが挙げられる
。更に、本発明の一般式（１）におけるＮ、は、５−フ
ルオロウリジン−５−イル基、ネプラノシンＡ−６′−
イル基およびアラビフシルー５−フルオロシトシン−５
′−イル基からなる群より選ばれたヌクレオシド残基が
挙げられる。
オル、エイコシルなどの炭素数１〜２４の直鎖または分
枝アルキル基が挙げられる。炭素数２〜２４の不飽和脂
肪族炭化水素基としては、例えば、ビニル、アリル、２
−ブテニル、３−へキセニル、４−デセニル、６−チト
ラデセニル、９−オクタデセニル、リルイルなどの炭素
数２〜２４のアルケニル基が挙げられる。本化合物の生
体内における′細胞膜への親和性等の点から、好ましい
くは、少なくもＲＩ、Ｒ富のどちらか一方は、炭素数１
４〜２４の脂肪族炭化水素基を有するものが挙げられる
。更に、本発明の一般式（１）におけるＮ、は、５−フ
ルオロウリジン−５−イル基、ネプラノシンＡ−６′−
イル基およびアラビフシルー５−フルオロシトシン−５
′−イル基からなる群より選ばれたヌクレオシド残基が
挙げられる。
−ａ式（１）で表されるエーテル型ヌクレオシド−リン
脂質複合体の塩としては、アルカリ金属との塩、アルカ
リ土類金属との塩、遷移金属との塩、有機塩基との塩か
ら選ばれる薬学的に許容されうる塩が挙げられる。
脂質複合体の塩としては、アルカリ金属との塩、アルカ
リ土類金属との塩、遷移金属との塩、有機塩基との塩か
ら選ばれる薬学的に許容されうる塩が挙げられる。
次ぎに本発明のエーテル型ヌクレオシド−リン脂質複合
体またはその塩の製造法について説明する。
体またはその塩の製造法について説明する。
一般式（１）で表される本発明のエーテル型ヌクレオシ
ド−リン脂質複合体またはその塩は、例えば、°下記の
一般式（ＩＩ） ＣＨ！−０−Ｒ１ Ｏ−）（ （ただし式中、Ｒ１およびＲｇは前記と同じ基を示し、
Ｘはコリン残基を示す）で表されるリン脂質誘導体と一
般式Ｎｓ ＯＨで表される５−フルオロウリジン、ネ
プラノシンＡおよびアラビノシル−５−フルオロシトシ
ンからなる群より選ばれるヌクレオシドを、ホスホリパ
ーゼＤ−Ｐの存在下、溶媒中で反応せしめることにより
得られる。
ド−リン脂質複合体またはその塩は、例えば、°下記の
一般式（ＩＩ） ＣＨ！−０−Ｒ１ Ｏ−）（ （ただし式中、Ｒ１およびＲｇは前記と同じ基を示し、
Ｘはコリン残基を示す）で表されるリン脂質誘導体と一
般式Ｎｓ ＯＨで表される５−フルオロウリジン、ネ
プラノシンＡおよびアラビノシル−５−フルオロシトシ
ンからなる群より選ばれるヌクレオシドを、ホスホリパ
ーゼＤ−Ｐの存在下、溶媒中で反応せしめることにより
得られる。
用いられるホスホリパーゼＤ−Ｐとしては、例えばスト
レプトミセス属に属するストレプトミセス壷ニス畳ピー
Ａ Ａ ５８６ （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ
Ａ Ａ５８６ ； ＰＥＲＭＰ−６１００）由来のホ
スホリパーゼＤ−Ｐ （特開昭５８−１５２４８１号公
報、東洋醸造社製カタログ番号Ｐ−３９）が挙げられる
。またその使用量は、下記の一般式（Ｉ［）で表される
リン脂質誘導体ｏ、ｏｏｔモル当すホスホリパーゼＤ−
ＰＯ，Ｏｆ単位以上、好ましくは１−１００単位である
。さらに用いる溶媒としては、例えばエーテル、ベンゼ
ンまたはクロロホルムなどの有ａ溶媒とｐＨ３〜９の緩
衝液、好ましくはｐＨ４〜６の水層−有ａ溶媒層の二層
系溶媒が挙げられる。さらにまた金属イオン形成のため
の水溶性塩類としては、通常塩化カルシウムが用いられ
る。また反応温度は通常２０〜６０℃で、反応温度は３
０分〜３０時間、好ましくは１〜６時間である。このよ
うにして得られた一般式〔Ｉ〕で表される本発明化合物
は、分液法およびシリカゲルクロマトグラフィーにより
簡便に精製することができる。
レプトミセス属に属するストレプトミセス壷ニス畳ピー
Ａ Ａ ５８６ （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ
Ａ Ａ５８６ ； ＰＥＲＭＰ−６１００）由来のホ
スホリパーゼＤ−Ｐ （特開昭５８−１５２４８１号公
報、東洋醸造社製カタログ番号Ｐ−３９）が挙げられる
。またその使用量は、下記の一般式（Ｉ［）で表される
リン脂質誘導体ｏ、ｏｏｔモル当すホスホリパーゼＤ−
ＰＯ，Ｏｆ単位以上、好ましくは１−１００単位である
。さらに用いる溶媒としては、例えばエーテル、ベンゼ
ンまたはクロロホルムなどの有ａ溶媒とｐＨ３〜９の緩
衝液、好ましくはｐＨ４〜６の水層−有ａ溶媒層の二層
系溶媒が挙げられる。さらにまた金属イオン形成のため
の水溶性塩類としては、通常塩化カルシウムが用いられ
る。また反応温度は通常２０〜６０℃で、反応温度は３
０分〜３０時間、好ましくは１〜６時間である。このよ
うにして得られた一般式〔Ｉ〕で表される本発明化合物
は、分液法およびシリカゲルクロマトグラフィーにより
簡便に精製することができる。
以上の本発明エーテル型ヌクレオシド−リン脂質複合体
の一段工程合成法は、以下のように示される。
の一段工程合成法は、以下のように示される。
ＣＨ！−ＯＲ＋
（ＩＩ）
（ただし式中、Ｒ＋ 、ＲｘおよびＮ、は前記した意味
を有する）。
を有する）。
−ｍ式（Ｉｔ）で表されるリン脂質誘導体は、公知の化
合物で、一部市版の化合物であり、また特開昭５９−１
１２９９３号公報開示の化合物で、同公報記載の方法に
よって得ることができる。
合物で、一部市版の化合物であり、また特開昭５９−１
１２９９３号公報開示の化合物で、同公報記載の方法に
よって得ることができる。
さらに、このようにして得られた一般式（１）で表され
る本発明エーテル型ヌクレオシド−リン脂質複合体は、
ナトリウム塩、カリウム塩などの一般的な無毒性塩とな
すことができる。
る本発明エーテル型ヌクレオシド−リン脂質複合体は、
ナトリウム塩、カリウム塩などの一般的な無毒性塩とな
すことができる。
このようにして得られた本発明のエーテル型ヌクレオシ
ド−リン脂質複合体は、元の原料として用いたヌクレオ
シドと比較して、脂溶性が大きいため生体内に長時間留
まり（従って活性が持続することになる）、デアミネー
ション、ホスホリレーション、還元等の不活性化を受け
にくい、生体膜への親和性が高まる、キナーゼの関与な
しに抗腫瘍性ヌクレオシドの５′−モノリン酸体が細胞
内に生成する、等の利点があり、公知のヌクレオシド−
リン脂質と比較して、生体内中のホスホリパーゼＡ、あ
るいはホスホリパーゼＡ２に対して抵抗性があり、経口
投与も可能ならしめるものであリ、活性が持続、増強さ
れ、毒性が低くなる。
ド−リン脂質複合体は、元の原料として用いたヌクレオ
シドと比較して、脂溶性が大きいため生体内に長時間留
まり（従って活性が持続することになる）、デアミネー
ション、ホスホリレーション、還元等の不活性化を受け
にくい、生体膜への親和性が高まる、キナーゼの関与な
しに抗腫瘍性ヌクレオシドの５′−モノリン酸体が細胞
内に生成する、等の利点があり、公知のヌクレオシド−
リン脂質と比較して、生体内中のホスホリパーゼＡ、あ
るいはホスホリパーゼＡ２に対して抵抗性があり、経口
投与も可能ならしめるものであリ、活性が持続、増強さ
れ、毒性が低くなる。
本発明の新規なエーテル型ヌクレオシド−リン脂質複合
体は、後に示すように生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ ）で顕
著な抗腫瘍作用が認められる。また、更に、生体内に発
生した腫瘍が他の部位に転位するのを阻害する抗転位効
果や抗ウィルス活性も認められる。
体は、後に示すように生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ ）で顕
著な抗腫瘍作用が認められる。また、更に、生体内に発
生した腫瘍が他の部位に転位するのを阻害する抗転位効
果や抗ウィルス活性も認められる。
本発明のエーテル型ヌクレオシド−リン脂質複合体につ
いてＰ−３８８白血病（ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｐ−３８
８ｃａｒｃｉｎｏｍａ）に対する抗腫瘍活性を調べた結
果を以下に示す。
いてＰ−３８８白血病（ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｐ−３８
８ｃａｒｃｉｎｏｍａ）に対する抗腫瘍活性を調べた結
果を以下に示す。
〈抗腫瘍作用〉
一群５匹のＢＤＰＩ マウス（雄、５週令、チャールス
リバー社より購入）を用いてＰ３８８白血病細胞ｌＸ
ｌ０’個１０．２ｍｌをＢＤＦ＋マウス腹腔内に移植し
た。トリス−塩酸緩衝化食塩水に超音波処理することに
より懸濁させた被検化合物をＢＤＦ、マウスの体重１０
ｇにつき０． １ｍＩの投与量になるように移植の翌日
より１日１回、５日間腹腔内に投与した。対照群として
７匹のＢＤＦ、マウスを用いた。その結果として延命率
は以下のようにして求めた。
リバー社より購入）を用いてＰ３８８白血病細胞ｌＸ
ｌ０’個１０．２ｍｌをＢＤＦ＋マウス腹腔内に移植し
た。トリス−塩酸緩衝化食塩水に超音波処理することに
より懸濁させた被検化合物をＢＤＦ、マウスの体重１０
ｇにつき０． １ｍＩの投与量になるように移植の翌日
より１日１回、５日間腹腔内に投与した。対照群として
７匹のＢＤＦ、マウスを用いた。その結果として延命率
は以下のようにして求めた。
対照群の平均生存日数は７．８６日で、第１表に示す本
発明のエーテル型ヌクレオシド−リン脂質複合体を１日
つきＢＤＦ、マウスｌ ｋｇに対して３〜３０ｔｇ投与
した所、はぼ３０〜２００％の延命率を示し強い抗腫瘍
効果を示したもので、その結果を以下に示す。
発明のエーテル型ヌクレオシド−リン脂質複合体を１日
つきＢＤＦ、マウスｌ ｋｇに対して３〜３０ｔｇ投与
した所、はぼ３０〜２００％の延命率を示し強い抗腫瘍
効果を示したもので、その結果を以下に示す。
（注）ＦＵＲｉ５−フルオロウリジン−５°−イル基
ＮｅｐＡ；ネプラノシンＡ−６′−イル基７１、ｒａＦ
Ｃ；アラビノシル−５−フルオロシトシン−５′−イル
基 〈マウス急性毒性試験〉 一群５匹＋７）ＢＤＦＩ ？’７ス（ａ、５週令）に、
トリス−塩酸緩衝化食塩水に超音波処理することにより
：ぢ濁させた第１表に示す本発明のエーテル型ヌクレオ
シド−リン脂質複合体２００■／ｋｇの投与量（腹腔内
投与）における急性毒性は認められなかった。
Ｃ；アラビノシル−５−フルオロシトシン−５′−イル
基 〈マウス急性毒性試験〉 一群５匹＋７）ＢＤＦＩ ？’７ス（ａ、５週令）に、
トリス−塩酸緩衝化食塩水に超音波処理することにより
：ぢ濁させた第１表に示す本発明のエーテル型ヌクレオ
シド−リン脂質複合体２００■／ｋｇの投与量（腹腔内
投与）における急性毒性は認められなかった。
本発明のエーテル型ヌクレオシド−リン脂質複合体およ
びその塩を医薬として用いる場合それ自体でまたは医学
上許容される賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤を適宜
混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤また
は坐剤などの形態で経口的または非経口的に投与できる
。投与量は、通常成人１日当り１〜５００■程度であり
、これを１回または数回に分けて投与するが、投与量は
年令１体重および症状に応じて適宜選択される。
びその塩を医薬として用いる場合それ自体でまたは医学
上許容される賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤を適宜
混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤また
は坐剤などの形態で経口的または非経口的に投与できる
。投与量は、通常成人１日当り１〜５００■程度であり
、これを１回または数回に分けて投与するが、投与量は
年令１体重および症状に応じて適宜選択される。
（実施例〕
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明は何らこれによって限定されるものではない。
発明は何らこれによって限定されるものではない。
実施例１〜９
第１表に示すヌクレオシド（Ｎ！ ＯＨ）を２５０ 、
ＭのＣ，ＣＩ、を含む２００．Ｍ酢酸覆衝液（ｐ Ｈ６
，０）同じく第１表に示す量に溶解または懸濁し、４５
℃の水浴中で３分間攪拌した後、ホスホリパーゼＤ−Ｐ
（ＰＬＤＰ；東洋醸造社製カタログ番号Ｐ−３９）同
じく第１表に示す量を加え溶解し、第１表に示す式（ｎ
）で表されるリン脂質誘導体０．３．Ｍを１０ｍ１クロ
ロホルム溶液として加え、６時間攪拌した後、放冷した
０反応液にＩＮ塩酸５−１．クロロホルム３０ｍ！、メ
タノール２５ｍ１を加え分液し、下層を２回水洗した後
、減圧乾固した。更に残渣にエタノールを加えて減圧乾
固した後、残渣を少量のクロロホルムに溶かして、シリ
カゲルフラッシュカラム（２，５Ｘ１０ｃｍ）にかけて
、クロロホルム、クロロホルムーメタノール（２０：１
）、同（１５： ｌ）、同（１２：１）、同（１０：
１） 、同（７：１）、同（５： １） 、同（４：ｌ
）および同（３：ｌ）の順で溶出した。
ＭのＣ，ＣＩ、を含む２００．Ｍ酢酸覆衝液（ｐ Ｈ６
，０）同じく第１表に示す量に溶解または懸濁し、４５
℃の水浴中で３分間攪拌した後、ホスホリパーゼＤ−Ｐ
（ＰＬＤＰ；東洋醸造社製カタログ番号Ｐ−３９）同
じく第１表に示す量を加え溶解し、第１表に示す式（ｎ
）で表されるリン脂質誘導体０．３．Ｍを１０ｍ１クロ
ロホルム溶液として加え、６時間攪拌した後、放冷した
０反応液にＩＮ塩酸５−１．クロロホルム３０ｍ！、メ
タノール２５ｍ１を加え分液し、下層を２回水洗した後
、減圧乾固した。更に残渣にエタノールを加えて減圧乾
固した後、残渣を少量のクロロホルムに溶かして、シリ
カゲルフラッシュカラム（２，５Ｘ１０ｃｍ）にかけて
、クロロホルム、クロロホルムーメタノール（２０：１
）、同（１５： ｌ）、同（１２：１）、同（１０：
１） 、同（７：１）、同（５： １） 、同（４：ｌ
）および同（３：ｌ）の順で溶出した。
目的のフラクションを集め減圧乾固後、残渣をクロロホ
ルム４０−１、メタノール２０＋ａｌの混液に溶かし、
０．５Ｎ塩酸１２ｍ１を加えて分液し、下層を２回水洗
した後、減圧乾固して目的物を得た。
ルム４０−１、メタノール２０＋ａｌの混液に溶かし、
０．５Ｎ塩酸１２ｍ１を加えて分液し、下層を２回水洗
した後、減圧乾固して目的物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ：ｃＤツ０Ｄ＝２ ： １）上：σ
ｐｐｌＩ７．８５ （ｄ、ＩＨ，Ｊａｒ茸６．３Ｈ）、
５．８９（ｂｓ、ＩＨ）、４．３〜３．９（ｍ、７Ｈ
）、３．５３（ｍ、７Ｈ）、１．５５ （ｂｒ、４Ｂ）
、１．２６（ｓ、５２Ｂ）、０．８８（ｔ、６Ｂ）２
： ｅ、、、 ８．２３ （ｓ、ＩＨ）、８．１９
（ｓ、ＩＨ）、 ５．８９（ｂｓ、１８）、５．５２
（ａ、ＩＩＩ）、４．７２（ｍ、３Ｈ）、 ４．２
８（ｓ＋、ＩＨ）４．０２（ｍ、２１１）、３．５９（
ｍ、７Ｈ）、１．５５ （ｂｒ、４Ｈ）、１．２７（ｓ
。
ｐｐｌＩ７．８５ （ｄ、ＩＨ，Ｊａｒ茸６．３Ｈ）、
５．８９（ｂｓ、ＩＨ）、４．３〜３．９（ｍ、７Ｈ
）、３．５３（ｍ、７Ｈ）、１．５５ （ｂｒ、４Ｂ）
、１．２６（ｓ、５２Ｂ）、０．８８（ｔ、６Ｂ）２
： ｅ、、、 ８．２３ （ｓ、ＩＨ）、８．１９
（ｓ、ＩＨ）、 ５．８９（ｂｓ、１８）、５．５２
（ａ、ＩＩＩ）、４．７２（ｍ、３Ｈ）、 ４．２
８（ｓ＋、ＩＨ）４．０２（ｍ、２１１）、３．５９（
ｍ、７Ｈ）、１．５５ （ｂｒ、４Ｈ）、１．２７（ｓ
。
５２１１）、０．８８（ｔ、６Ｈ）
Ｌ：σｐｓ−８，２２（ｄ、ＩＨ，Ｊｉｒ・６．５）１
）、 ６．１１（ｂｓ、ＩＨ）、４．３ 〜４．０
（ｍ、７ｎ）、３．５３（ｍ、７ｏ）、１．５５ （
ｂｒ、４Ｈ）、１．２６（ｓ、５２１）、０．８８（ｔ
、６Ｈ）第１表において、 ＰＬＤＰ ；ホスホリパーゼＤ−Ｐ （比活性１６０単
位／ｍｇ） ＵＶｉ１１１１１定；クロロホルム−メタノール（１：
２０）中で測定した。
）、 ６．１１（ｂｓ、ＩＨ）、４．３ 〜４．０
（ｍ、７ｎ）、３．５３（ｍ、７ｏ）、１．５５ （
ｂｒ、４Ｈ）、１．２６（ｓ、５２１）、０．８８（ｔ
、６Ｈ）第１表において、 ＰＬＤＰ ；ホスホリパーゼＤ−Ｐ （比活性１６０単
位／ｍｇ） ＵＶｉ１１１１１定；クロロホルム−メタノール（１：
２０）中で測定した。
Ｒｆ （ｉ ｉクロロホルム：メタノール：水（６５：
２５：３０）を展開溶媒とし、メルク社製＾ｒｔ５７１
５プレートを使用し、スポットはＵｖクランプよびモリ
ブデン青試薬により検出した。
２５：３０）を展開溶媒とし、メルク社製＾ｒｔ５７１
５プレートを使用し、スポットはＵｖクランプよびモリ
ブデン青試薬により検出した。
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ炭素数１
〜２４の脂肪族炭化水素基を示し、Ｎ＿５は５−フルオ
ロウリジン−５′−イル基、ネプラノシンＡ−６′−イ
ル基およびアラビノシル−５−フルオロシトシン−５′
−イル基からなる群より選ばれたヌクレオシド残基を示
す）で表されるエーテル型ヌクレオシド−リン脂質複合
体またはその塩。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22920486A JPS6383094A (ja) | 1986-09-27 | 1986-09-27 | エ−テル型ヌクレオシド−リン脂質複合体 |
| EP87308497A EP0262876B1 (en) | 1986-09-27 | 1987-09-25 | Nucleoside-phospholipid conjugate |
| DE8787308497T DE3778626D1 (de) | 1986-09-27 | 1987-09-25 | Nukleosid-phospholipid-konjugat. |
| US07/102,043 US4921951A (en) | 1986-09-27 | 1987-09-28 | Nucleoside-phospholipid conjugate |
| US07/445,965 US5051499A (en) | 1986-09-27 | 1989-11-28 | Novel nucleoside-phospholipid conjugate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22920486A JPS6383094A (ja) | 1986-09-27 | 1986-09-27 | エ−テル型ヌクレオシド−リン脂質複合体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6383094A true JPS6383094A (ja) | 1988-04-13 |
Family
ID=16888449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22920486A Pending JPS6383094A (ja) | 1986-09-27 | 1986-09-27 | エ−テル型ヌクレオシド−リン脂質複合体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6383094A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02174787A (ja) * | 1988-08-24 | 1990-07-06 | Q P Corp | リン脂質系乳化剤 |
| JP2006520359A (ja) * | 2003-03-19 | 2006-09-07 | ハイデルベルク ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ヌクレオチド脂質エステル誘導体 |
-
1986
- 1986-09-27 JP JP22920486A patent/JPS6383094A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02174787A (ja) * | 1988-08-24 | 1990-07-06 | Q P Corp | リン脂質系乳化剤 |
| JP2006520359A (ja) * | 2003-03-19 | 2006-09-07 | ハイデルベルク ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ヌクレオチド脂質エステル誘導体 |
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