JPS6399009A - 持効性製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１上五１」１１ 本発明は特効性製剤の製造法に関し、さらに詳しくは、
薬剤を含有する固体粒子を疎水性固体物質で被覆して持
効性製剤を製造するための簡便で効率のよい方法に関す
る。

従来の技術 従来から、薬剤含有固体粒子の表面を疎水性物質で被覆
することにより、薬剤の放出が遅延化された持効性製剤
は知られている。そのような持効性製剤の製造法として
は、疎水性固体物質を有機溶媒に溶解し、得られる溶液
を薬剤含有固体粒子の表面に噴霧し、乾燥することによ
り薬剤含有固体粒子を疎水性固体物質でコーティングす
る方法や、有機溶媒を用いずに、疎水性固体物質の加熱
溶融物を薬剤含有固体粒子の表面に直接噴霧して、該薬
剤含有固体粒子の表面に該疎水性固体物質のコーティン
グを形成する方法等が挙げられる。

明が解決しようとする間　点 しかしながら、前者の方法では、通常有機溶媒として、
人体に有害な四塩化炭素、クロロホルム−等のハロゲン
化炭化水素；ヘキサン、ベンゼン等の灰化水素；メタノ
ール、プロパツール等の低級アルコール；およびアセト
ン等のケトン類が使用されているので、持効性製剤の製
造上、作業者等への安全性を確保し、また大気汚染の防
止を図るために多大の設備を必要とする。また、かかる
有機溶媒が比較的多量に使用きれるため、コーテイング
後の製剤中からこれらの溶媒を除去するのに多大の時間
たとえば８〜１０時間もの時間を要して、製剤の製造効
率が極めて悪い等の問題点がある。

一方、これらの問題点を回避するために開発された上記
後者の方法は、疎水性物質を溶融するための溶融釜；及
び配管や噴霧ノズル中で溶融した疎水性物質が固化しな
いように該配管やノズルを高温度に保持するための設備
を必要とする。また、薬剤含有固体粒子表面を均一に疎
水性物質で被覆するためには、該疎水性物質の溶融物を
非常に細かくして噴霧する必要があり、そのためには高
圧で液滴をノズルから噴霧するための高圧装置を必要と
する等の問題点がある。さらに、この方法は、被覆作業
後の洗浄清掃が煩雑でかなり時間を要して、作業効果を
低下させる。

本発明の目的は、従来法における上記のごとき問題点を
解消した特効性製剤の製造法を提供することである。

かくして、本発明の主たる目的は、疎水性固体物質を溶
解するための前記のごとき有害な有機溶媒の使用の必要
性を排し、また、疎水性物質を溶融するための溶融釜、
配管やノズルの保温のための設備、高圧ノズル等を必要
とすることなく、優れた薬剤の持続放出性を発揮する特
効性製剤を、簡便かつ容易に製造する方法を提供するこ
とである。

間　、を　決するための手段 本発明によれば、薬剤を含有する固体粒子を転動許せな
がら、該固体粒子の表面に、結合剤の水又はアルコール
溶液を噴霧し、かつ胃及び腸で容易に溶解しない疎水性
固体物質の微粉末を散布し、それによって該固体粒子を
該結合剤及び該疎水性固体物質で被覆することを特徴と
する特効性製剤の製造方法が提供される。

本発明の方法に従い特効性のコーティングが施される薬
剤を含有する固体粒子は、薬剤（薬理学的に活性のある
物質）の一種または二種以上を、固形製剤の製造に際し
て慣用の担体、例えばトウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンブン、乳糖りηマンニット等の賦形製剤、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク
等の滑沢剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム置
度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース等
の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の
結合剤と共に固体粒子状に形成することにより製造され
る。その際固体粒子は顆粒状、ミニベレット状、ピル状
綿任意の形態に形成することができ、その大きさは平均
粒径で表現して一般に２５０〜３０００ミクロンの範囲
、好ましくは５００〜１５００ミクロンの範囲内にある
ことが適当である。また、この固体粒子は、類似の形態
を有するものであれば、薬剤自身の結晶であっても良い
。

また、かかる固体粒子に含ませうる薬剤としては、哺乳
動物の体内での徐放性を望まれるものである限り同等制
限はなく任意の薬剤であることができ、具体的には例え
ば、インドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフ
ェン等の鎮痛消炎剤；マレイン酸クロルフェニラミン等
の抗ヒスタミン剤；ニフェジピン、硝酸インソルビット
、プロプラノロール等の循環器用剤：フマル酸第−鉄等
の鉄剤；セファレキシン等の抗生物質；テオフィリン等
の抗喘息剤；塩化カリウム等のカリウム剤；塩酸チオリ
ダジン等の請神安定剤；カルバミン酸クロルフェネシン
等の筋弛緩剤；炭酸リチウム停の抗繰剤が挙げられる。

薬剤含有固体粒子の調製はそれ自体既知の転動造粒法を
用いて行なうことができる。例えば、４０〜５０メツシ
ユの砂糖結晶を舞動造粒機に仕込み、結合剤溶液の噴霧
と同時に、前記の薬剤及び担体を散布することによって
、薬物含有固体粒子を製造することができる。上記のご
とくして一旦調製した薬剤含有固体粒子に対して適当な
転動装置中で行なうのが好都合である。

本発明の方法は、転動造粒機等の粒子転動装置中で、前
記のごとくして調製きれた薬剤含有固体粒子を転動させ
ながら、該固体粒子に結合剤の水又はアルコール溶液を
噴霧し、かつ胃及び腸で容易には溶解しない疎水性固体
物質微粉末を散布することにより実施きれる。その好適
な一方法においては、該固体粒子を転動させつつ、該固
体粒子に結合剤の溶液を噴霧し、その噴霧とほぼ同時的
に該疎水性固体物質微粉末を少しずつ散布するか、ある
いは所定量の結合剤溶液の噴霧が終わった直後に該疎水
性固体物質微粉末を散布し、この操作を繰り返し行なう
。これによって、結合剤溶液により湿潤された固体粒子
の表面に疎水性固体物質の微粉末が付着し、該疎水性固
体物質の微粉末が該固体粒子の表面を被覆するようにな
る。

このようにして、疎水性固体物質の微粉末で被覆きれた
固体粒子は乾燥することにより、該結合剤溶液に使用し
た溶媒を除去する。乾燥温度は該溶媒の種類により一般
に約４０〜約７０’Ｃ，好ましくは６０〜７０℃の範囲
内であり、また、乾燥時間としては通常０．５〜１時間
時間色することができる。

上記本発明の方法において使用されうる結合剤には、水
又はアルコールに可溶性の薬学的に許容される高分子物
質が包含きれ、例えばメチルセルロース、エチルセルロ
ース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の水溶性
合成高分子物質が挙げられる。これらはそれぞれ単独で
使用することができ、あるいは二種又はそれ以上併用し
てもよい。これらの中、特にメチルセルロースおよびエ
チルセルロースが好適である。

一方、上記結合剤を溶解するための溶媒としては、水の
他に、エタノールのごとき無毒性のアルコールもまた使
用することができる。

これらの溶媒中における結合剤の含量は厳密に制限され
るものではなく、薬剤含有固体粒子の種類や形態、疎水
性固体物質の種類、結合剤の種類等に応じて変えること
ができる。

上記結合剤溶液の薬剤含有固体粒子への噴霧は、例えば
噴霧ノズルを用いて行なうことができる。

また、本発明の方法において使用する疎水性固体物質は
、胃及び腸では容易に溶解しないが、該物質と上記結合
剤とから形成きれる被覆を通して薬剤含有固体粒子から
薬剤を徐々に放出することが可能な常温で固体の物質が
包含きれ、特に融点が５０〜９０°Ｃの範囲内にある疎
水性固体物質が適している。そのような疎水性固体物質
は、常温で固体の、高級アルコール、高級脂肪酸、高級
脂肪酸グリセリンエステル、油脂類、ワックス類及び高
級炭化水素等の中から選ぶことができる。

前記高級アルコールとしては、たとえば、セチルアルコ
ール １、ステアリルアルコール、１６−メチルオクタデカノ
ール−１、エイコサノール−１、１８−メチルノナデカ
ノール−１、１８−メチルエイコサノール２２−メチル
テトラコサノール−１，２４−メチルペンタコサノール
−１，２４−メチルヘキサフサノール−１、オクタコサ
ノール−１、ノナコサノール−１、ミリシルアルフーＪ
Ｌ−、コレスチ尋ロール等が挙げられ、これら高級アル
コールの中でも炭素原子数１６〜２６個のもの、殊にス
テアリルアルコールが好ましい。

前記高級脂肪酸としては、たとえば、ミリスチン酸、バ
ルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、１２−ヒドロキ
システアリン酸等が挙げられ、これら高級脂肪酸の中で
も、炭素原子数１４〜２２個のもの、殊にステアリン酸
が好ましい。

前記高級脂肪酸グリセリンエステルとしては、たとえば
、前記高級脂肪酸とグリセリンとのモノグリセリド、ジ
グリセリド、トリグリセリド等が挙げられる。

油脂類としては、たとえば、硬化大豆油、硬化ヒマシ油
、モクロウ、硬化生還、硬化豚脂等が挙げられ、これら
油脂類の中でも特に硬化ヒマシ油が好ましい。

前記ロウ類としては、たとえば、カルナウバロウ、硬質
ラノリン、カンデリラロウ、ミツロウ等が挙げられ、こ
れらロウ類の中でも、カルナウバロウが特に好ましい。

前記高級炭化水素としては、たとえば、パラフィン、セ
レシン、マイクロクリスタリンワックス等の好ましくは
炭素原子数１６〜７０個の炭化水素が挙げられ、特にパ
ラフィンが好ましい。

上記の疎水性固体物質は微粉末状で使用される。その粒
径は、芯となる薬剤含有固体粒子の粒径よりも十分に小
さくなければならない。その粒υ 径甲一般に１００ミクロン以下、好ましくは１０〜３０
ミクロンの範囲内であることが望ましい。該疎水性固体
物質の粒径及び付ｉｔを適当に選択することにより、被
覆された薬剤含有固体粒子からの薬剤の放出をコントロ
ールすることができる。

以上述べた結合剤及び疎水性固体物質微粉末の使用量は
厳密に制限きれるものではなく、薬剤の種類、該薬剤を
含む固体粒子の形状や大きさ、結合剤の種類、疎水性固
体物質微粉末の種類や粒径等に応じて変えることができ
るが、一般には、結合剤は該疎水性固体物質１００重量
部当り１〜３０重量部、好ましくは５〜１５重量部の範
囲内の量で使用する。また、疎水性固体物質は、前記薬
剤含有固体粒子１００重量部肖り５〜６０重量部、好ま
しくは１０〜４０重量部の範囲内の量で使用し、該薬剤
含有固体粒子の表面が疎水性固体物質の微粉末により均
一に被覆されるようにするのが望ましい。

前記の結合剤及び疎水性固体物質の微粒子が被覆された
薬剤含有固体粒子は、前記の条件下で乾燥することによ
り、目的とす、る持効性製剤を得ることができる。

さらに、本発明に従えば、このようにして製造された特
効性製剤を、該疎水性固体物質の溶融温度以上の温度で
且つ望ましくは、該溶融温度プラス３０°Ｃまでの範囲
内の温度で加熱処理することにより、結合剤及び疎水性
固体物質からなる持効性のコーティングをより緻密なも
のとすることができる。該加熱処理の条件は、上記の温
度範囲、好ましくは７０〜９０℃の範囲の温度及び約０
．５〜１０時間、好ましくは１〜３時間とすることがで
きる。

上記の加熱処理は例えば、流動層乾燥機等により行なう
ことができる。

しかして、疎水性固体物質の使用量及び粒径並びに加熱
処理条件を適宜選択することにより、薬剤含有固体粒子
上の持効性のコーティングの厚さと緻密度を調節し、そ
れによって該固体粒子からの薬剤の放出を自由にコント
ロールできる。

以上述べた本発明の方法によれば、何ら特別の装置を用
いることなく、経済的に簡便かつ容易に薬剤を持続的に
放出きせる製剤を製造することができる。

火」１倒 次にこの発明の実施例および試験例を示してこの発明を
更に具体的に説明する。

実施例１ 転動造粒法により、４０〜５０メツシユの砂ＩＭ結晶２
００ｇに対し、結合剤としてヒドロキシブ口ピルセルロ
ース５％水溶液２９０ｇを徐々に噴霧すると同時に、無
水カフェイン３００ｇとトウモロコシデンプン５００ｇ
を混合した粉末を徐々に散布し、散布終了後、造粒物を
６０°Ｃで１時間乾燥し、篩を用い、１６〜３２メツシ
ユの粒子径のカフェインを含む球形顆粒を調製した。

直径３６ｃｍの転動造粒機を用い、毎分１５０回転で回
転させ、この中に前記のカフェインを含む球形顆粒５０
０ｇを仕込み、転動させ、この顆粒表面に結合剤として
エチルセルロース８ｇをエチルアルコール１９２ｇに溶
かした溶液を毎分２０ｍ１ｌの速度で噴霧しながら、そ
れと同時に平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油１０
０ｇを徐々に散布し、その被覆を終了した。

この顆粒物を７０″Ｃで１時間乾燥して持効性製剤（製
剤１）を得た。

実施例２ エチルセルロース１５ｇ１エチルアルフール３６０ｇ１
球形顆粒（カフェイン含有量Ｈ３００ｎｇ／ｇ−実施例
１で用いたものと同じもの）　５００ｇ％および平均粒
子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油２００ｇを使用して前
記実施例１と同様にして持効性製剤（製剤２）を得た。

実施例３ エチルセルロース２２ｇ１エチルアルコール５２８ｇ、
球形顆粒（カフェイン含有量；　３００＋ｙｇ／ｇ−実
施例１で用いたものと同じもの）　５００ｇ、および平
均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油３００ｇを使用し
て前記実施例１と同様にして持効性製剤（製剤３）を得
た。

実施例４ 平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油１００ｇの代わ
りに平均粒子径１５ミクロンのカルナウバロウ１００ｇ
を使用する外は前記実施例１と同様にして特効性製剤（
製剤４）を得た。

実施例５ 平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油２００ｇの代わ
りに平均粒子径１５ミクロンのカルナウバロウ２００ｇ
を使用するほかは前記実施例２と同様にして特効性製剤
（製剤５）を得た。

実施例６ 平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油３００ｇの代わ
りに平均粒子径１５ミクロンのカルナウバロウ３００ｇ
を使用するほかは前記実施例３と同様にして持効性製剤
（製剤６）を得た。

実施例７ 平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油１００ｇの代わ
りに平均粒子径２０ミクロンのステアリン酸１００ｇを
使用するほかは前記実施例１と同様にして特効性製剤（
製剤７）を得た。

実施例８ 平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油２００ｇの代わ
りに平均粒子径２０ミクロンのステアリン酸２００ｇを
使用するほかは前記実施例２と同様にして持効性製剤（
製剤８）を得た。

実施例９ 平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油３００ｇの代わ
りに平均粒子径２０ミクロンのステアリン９３００ｇを
使用する外は前記実施例３と同様にして特効性製剤（製
剤９）を得た。

実施例１０ 平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油１００ｇの代わ
りに平均粒子径２５ミクロンのステアリルアルコール１
００ｇを使用する外は前記実施例１と同様にして持効性
製剤（製剤１０）を得た。

実施例１１ 平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油２００ｇの代わ
りに平均粒子径２５ミクロンのステアリルアルコール２
００ｇを使用する外は前記実施例２と同様にして特効性
製剤（製剤１１）を得た。

実施例１２ 平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油３００ｇの代わ
りに平均粒子径２５ミクロンのステアリルアルコール３
００ｇを使用するほかは前記実施例３と同様にして特効
性製剤（製剤１２）を得た。

実施例１３ 平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油１００ｇの代わ
りに平均粒子径３０ミクロンのパラフィン１ｏｏｇを使
用するほかは前記実施例１と同様にして特効性製剤（製
剤１３）を得た。

実施例１４ 平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油２００ｇの代わ
りに平均粒子径３０ミクロンのパラフィン２００ｇを使
用するほかは前記実施例２と同様にして特効性製剤（製
剤１４）を得た。

実施例１５ 平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油３００ｇの代わ
りに平均粒子径３０ミクロンのパラフィン３００ｇを使
用するほかは前記実施例３と同様にして持効性製剤（製
剤１５）を得た。

試験例１ 前記実施例１で使用の球形顆粒を対照剤１とし、前記実
施例１〜３でそれぞれ調製した製剤１〜３と対照剤１と
について、第十改正日本薬局方、溶出試験法第２法（試
験液として精製水を使用し、適時試料を採取してカフェ
インの溶出量を測定）により、カフェインの溶出性を調
べた。

その結果を第１図に示す。

試験例２ 前記実施例４〜６でそれぞれ調製した製剤４〜６と対照
剤１とについて、上記試験例１におけると同様にして、
カフェインの溶出性を調べた。

その結果を第２図に示す。

試験例３ 前記実施例７〜９でそれぞれ調製した製剤７〜９と対照
剤１とについて、上記試験例１におけると同様にして、
カフェインの溶出性を調べた。

その結果を第３図に示す。

試験例４ 前記実施例１０〜１２でそれぞれ調製した製剤１０〜１
１と対照剤１とについて、上記試験例１におけると同様
にして、カフェインの溶出性を調べた。

その結果を第４図に示す。

試験例５ 前記実施例１３〜１５でそれぞれ調製した製剤１３〜１
５と対照剤１とについて、上記試験例１におけると同様
にして、カフェインの溶出性を調べた。

その結果を第５図に示す。

実施例１６ （１）エチルセルロース８ｇ巳エチルアルコール１９２
ｇに溶解して結合剤溶液２００ｇを調製した。

被覆装置の中で転動している１６〜３２メツシユの球形
顆粒（カフェイン含有量；３００■／ｇ−実施例１で用
いたものと同じ）　５００ｇの表面に前記結合剤溶液を
噴霧しながら、平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油
１００ｇを徐々に散布し、これを６０℃で１時間乾燥し
て顆粒（Ａ）を得た。

（２）前記＜１）で得た顆粒（Ａ＞を転動させなから８
０°Ｃで１時間加熱処理して持効性製剤（製剤１６を得
た。

実施例１７ 実施例１６（１）で得た顆粒（Ａ）を実施例１６（２）
に準じて８０°Ｃで３時間加熱処理して持効性製剤（製
剤１７）を得た。

実施例１８ 実施例１６（１）で得た顆粒（Ａ）を実施例１６（２）
に準じて９０°Ｃで１時間加熱処理して特効性製剤（製
剤１８）を得た。

実施例１９ 実施例１６（１）で得た顆粒（Ａ）を実施例１６（２）
に準じて９０℃で３時間加熱処理して持効性製剤（製剤
１９）を得た。

実施例２０ （１）平均粒子径３０ミクロンの硬化ヒマシ油１００ｇ
の代わりに平均粒子径１５ミクロンのカルナバロウ１０
０ｇを使用するほかは実施例１６（１）と同様にして顆
粒（Ｂ）を得た。

＜２）前項（１）で得た顆粒（Ｂ）を実施例１６（２）
に準じて８０°Ｃで１時間加熱処理して持効性製剤（製
剤２０）を得た。

実施例２１ 実施例２０（１）で得た顆粒（Ｂ）を実施例２０（２）
に準じて８０°Ｃで３時間加熱処理して持効性製剤（製
剤２１）を得た。

実施例２２ 実施例２０（１）で得た顆粒（Ｂ）を実施例２０（２）
に準じて９０°Ｃで１時間加熱処理して持効性製剤（製
剤２２）を得た。

実施例２３ 実施例２０（１）で得た顆粒（Ｂ）を実施例２０（２）
に準じて９０°Ｃで３時間加熱処理して持効性製剤（製
剤２３）を得た。

試験例６ 実施例１６（１）で使用の球形顆粒を対照剤１、実施例
１６（１）で調製した顆粒（Ａ）を製剤２４とし、実施
例１６〜１９でそれぞれ調製した製剤１６〜１９と対照
剤１および製剤２４とについて、前記試験例１における
と同様にして、カフェインの溶出性を調べた。

その結果を第６図に示す。

試験例７ 実施例２０（１）で調製した顆粒（Ｂ）を製剤２５とし
、実施例２０〜２３でそれぞれ調製した製剤２０〜２３
と対照剤１および製剤２５とについて、前記試験例１に
おけると同様にして、カフェインの溶出性を調べた。

その結果を第７図に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第７図は、実施例で調製した製剤および対照剤
についての溶出試験結果を示す溶出率一時間特性図であ
る。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬剤を含有する固体粒子を転動させながら、該固
   体粒子の表面に、結合剤の水又はアルコール溶液を噴霧
   し、かつ胃及び腸で容易に溶解しない疎水性固体物質の
   微粒子を散布し、それによって該固体粒子を該結合剤及
   び該疎水性固体物質で被覆することを特徴とする持効性
   製剤の製造方法。
2. （２）結合剤が水又はアルコールに可溶性の薬学的に許
   容される高分子物質である特許請求の範囲第１項記載の
   方法。
3. （３）該高分子物質がメチルセルロースまたはエチルセ
   ルロースである特許請求の範囲第２項記載の方法。
4. （４）アルコールがエチルアルコールである特許請求の
   範囲第１項記載の方法。
5. （５）該疎水生固体物質が常温で固体である高級アルコ
   ール、高級脂肪酸、高級脂肪酸グリセリンエステル、油
   脂、ワックス類及び高級炭化水素から選ばれる特許請求
   の範囲第１項記載の方法。
6. （６）該疎水性固体物質がステアリルアルコール、ステ
   アリン酸、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ及びパラフィ
   ンから選ばれる特許請求の範囲第５項記載の方法。
7. （７）被覆された固体粒子をさらに加熱処理する特許請
   求の範囲第１項記載の方法。
8. （８）該加熱処理を疎水性固体物質の溶融温度から溶融
   温度プラス３０℃までの温度で行なう特許請求の範囲第
   ７項記載の方法。
9. （９）該固体粒子が顆粒状、ミニペレット状またはピル
   状である特許請求の範囲第１項記載の方法。